EA024417B1

EA024417B1 - Способ получения метаксалона

Info

Publication number: EA024417B1
Application number: EA201390787A
Authority: EA
Inventors: Томмазо Иакоанджели; Марио Кьяварини; Антонелло Фацио; Марчелло Маркетти; Джованни Баттиста Чоттоли
Original assignee: Ацьенде Кимике Рьюните Анджелини Франческо А.К.Р.А.Ф. С.П.А.
Priority date: 2011-02-01
Filing date: 2012-01-17
Publication date: 2016-09-30
Also published as: UA114593C2; WO2012104139A1; LT2670737T; HUE029476T2; KR20140000705A; CN103298797A; US20130261160A1; MX339346B; EP2670737B1; PT2670737T; SMT201600415B; MX2013008426A; IL226329A0; SG10201600357WA; AU2012213666A1; DK2670737T3; PL2670737T3; HK1191006A1; CA2817462A1; KR101907599B1

Abstract

Изобретение относится к способу получения метаксалона, включающему взаимодействие триглицидилизоцианурата (TGIC) с м-ксиленолом, отличающемуся тем, что вышеуказанную реакцию проводят в смеси растворителей, содержащей апротонный полярный растворитель с диэлектрической проницаемостью большей или равной 30 и по меньшей мере один другой растворитель, выбранный из группы, состоящей из неполярных растворителей и апротонных полярных растворителей с диэлектрической проницаемостью ниже 30, при том что вышеуказанная смесь растворителей содержит 5-40 вес.% указанного первого растворителя и 95-60 вес.% указанного второго растворителя, добавляя TGIC при температуре от 30 до 50°С и после добавления TGIC повышая температуру реакционного раствора до значения от 80 до 180°С в течение промежутка времени от 120 до 180 мин при скорости увеличения не выше чем 1,25°С/мин. Изобретение также относится к метаксалону с пониженным содержанием примесей, получающихся в результате незавершенных реакций и/или побочных реакций, соответствующих способу получения.

Description

Данное изобретение относится к способу получения метаксалона.

В частности, данное изобретение относится к улучшенному способу получения метаксалона, который включает взаимодействие между триглицидилизоциануратом и 3,5-диметилфенолом.

Кроме того, данное изобретение также относится к метаксалону с пониженным содержанием примесей, получающихся в результате незавершенных реакций и/или побочных реакций, соответствующих способу получения.

Предшествующий уровень техники

Метаксалон является миорелаксантом, применяемым для расслабления мышц и облегчения боли, вызванной растяжениями, вывихами и другими патологическими состояниями скелетно-мышечной системы. Точный механизм его действия неизвестен, но оно может быть обусловлено общим угнетением центральной нервной системы. Он считается миорелаксантом умеренного действия с относительно низкой частотой возникновения побочных эффектов.

Метаксолон (мол. вес: 221) является тривиальным названием 5-[(3,5-диметилфенокси)метил]-1,3оксазолидин-2-она, имеющего следующую структурную формулу (I):

В патенте РК 1487641 описывается способ получения 5-арилоксиметил-2-оксазолидонов и 5-арилтиометил-2-оксазолидонов, включающий взаимодействие между триглицидилизоциануратом (ТС1С) и соответственно фенолами или тиофенолами при температуре в интервале от 60 до 230°С, в некоторых случаях в присутствии акцептора протонов, т.е. неорганического или органического основания и/или органических растворителей, например бензола, толуола, хлорбензола, диметилформамида (ЭМР), диметилсульфоксида (ΌΜ8Θ), ацетона, ацетофенона, бензофенона, бензонитрила и ацетонитрила.

В способе, описанном в примере 7 патента РК 1487641, метаксалон получают взаимодействием ТС1С (мол. вес: 297) с м-ксиленолом (тривиальное название 3,5-диметилфенола - мол. вес: 122) в хлорбензоле при кипячении с обратным холодильником при мольном отношении ТС1С к м-ксиленолу, составляющем приблизительно 1:3. Описанный способ предполагает использование 300 мл растворителя (хлорбензола) на 29,7 г ТС1С, что соответствует 3 л растворителя на 1 моль ТС1С. Реакция завершается в течение промежутка времени, составляющего 13 ч, с выходом приблизительно 74 вес.%.

В патенте И8 6562980 описывается способ получения 5-арилоксиметил-2-оксазолидонов, соответствующих общей формуле

где К| и К₂ могут быть атомом водорода или атомом галогена или линейной или разветвленной алкильной или алкоксильной группой не более чем с 3 атомами углерода.

Способ, описанный в патенте И8 6562980, предусматривает взаимодействие триглицидилизоцианурата (ТС1С) с соответствующим фенолом. В частности, способ предусматривает взаимодействие триглицидилизоцианурата, соответствующего формуле (III)

с фенолом, соответствующим формуле (IV)

где Κι и К₂ имеют указанные выше значения.

В частности, в единственном препаративном примере патента И8 6562980 описывается получение метаксалона путем реакции между ТСК' и 3,5-диметилфенолом (м-ксиленолом).

Реакцию проводят в растворителе при кипячении с обратным холодильником при мольном отношении ТСК.' к м-ксиленолу, составляющем приблизительно 1:3. Предпочтительным растворителем является ацетон, который можно использовать в сочетании с водой, но при этом описана возможность использования этанола, этилацетата и хлороформа.

- 1 024417

Реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания, такого как ΝαΟΗ или ΝΗ₄ΟΗ в атмосфере азота. Реакция завершается в течение промежутка времени, составляющего от 10 до 60 ч, предпочтительно от 12 до 24 ч.

Согласно патенту υδ 6562980 в ходе реакции каждая из гидроксильных групп фенола взаимодействует с одной из трех эпоксипропильных групп, которые, в свою очередь, взаимодействуют с амидной группой изоцианурата с образованием кольца 1,3-оксазолидин-2-она.

В примере в патенте υδ 6562980 описывается использование 50 мл растворителя (ацетона) на 10 ммоль ТС1С (что соответствует приблизительно 5 л растворителя на 1 моль ТС1С) и 1,2 г основания (ΝαΟΗ) на 10 ммоль ТС1С (что соответствует приблизительно 3 моль основания на 1 моль ТС1С).

Краткое описание изобретения

Заявитель заметил, что способы получения, описанные в предшествующем уровне техники, имеют различные недостатки.

Во-первых, заявитель заметил, что способы получения, описанные в предшествующем уровне техники, не удовлетворяют требованиям высокой производительности и низкой стоимости, которые на данный момент установлены для промышленного производства данного вида продукции.

Действительно, длительности протекания реакции в промежутке от 12 до 24 ч требуют использования завода на протяжении двух или трех смен или даже дольше. Более того, использование больших количеств растворителя и основания подразумевает высокие затраты на исходные вещества, высокие затраты на выделение и высокие затраты на утилизацию отходов.

Кроме того, заявитель обнаружил, что выход, соответствующий методике проведения реакции, описанной в вышеупомянутом патенте υδ 6562980, составляет менее 30%. Получается, что выход, равный 81%, который указан в патенте υδ 6562980, является мольным выходом (1,8 г метаксалона соответствует приблизительно 8,1 ммоль), при этом неправильно подсчитанным, поскольку он относится к мольному количеству используемого ТС1С (10 ммоль) без учета того, что из 1 моль ТС1С теоретически возможно получить 3 моль метаксалона. Реальный мольный выход, соответствующий весовому выходу, полученный с помощью методики проведения реакции, описанной в вышеупомянутом патенте И8 6562980, таким образом, составляет приблизительно 27%.

И, наконец, заявитель обнаружил, что способы получения, описанные в предшествующем уровне техники, приводят к образованию (ί) генотоксичных примесей, содержащих эпоксидные группы, в виде соединений, полученных в результате незавершенной реакции между ТС1С и м-ксиленолом и/или из ТС1С самого по себе, а также (и) примесей, полученных в результате побочной реакции между уже образовавшимся метаксалоном и остаточным ТС1С, присутствующим в реакционном растворе.

Заявитель, таким образом, имеет дело с проблемой разработки нового способа получения метаксалона, допускающего преодоление вышеупомянутых недостатков.

Заявитель нашел новый способ получения метаксалона, который в значительной степени улучшает, с одной стороны, промышленную производительность при понижении длительностей протекания и затрат для реакции, относящейся к новому способу, по отношению к способам, известным до настоящего времени, и, с другой стороны, выход и качество продукта реакции.

Заявитель неожиданно обнаружил, что метаксалон можно легко получить при длительностях протекания реакции менее 10 ч, предпочтительно менее 8 ч, в частности составляющих приблизительно 5 ч, путем взаимодействия триглицидилизоцианурата (ТС1С) с м-ксиленолом в смеси растворителей, содержащей апротонный полярный растворитель с диэлектрической проницаемостью большей или равной 30 и по меньшей мере один другой растворитель, выбираемый из группы, включающей в себя неполярные растворители и апротонные полярные растворители с диэлектрической проницаемостью ниже 30, предпочтительно ниже 25, и путем повышения температуры реакционного раствора до значения в интервале от 80 до 180°С, предпочтительно в интервале от 100 до 160°С в течение промежутка времени от 120 до 180 мин при скорости увеличения предпочтительно не выше чем 1,25°С/мин.

Заявитель неожиданно обнаружил, что осуществляя реакцию в вышеуказанных условиях, можно значительно снизить используемые объемы растворителя и количества основания. В частности, количество используемого растворителя может составлять менее 1 л/моль ТС1С, а количество основания может составлять менее 0,1 моль на 1 моль ТС1С.

Таким образом, данное изобретение относится к способу получения метаксалона, имеющего следующую структурную формулу (I):

включающему в себя взаимодействие триглицидилизоцианурата (ТС1С), имеющего формулу (III)

- 2 024417 с м-ксиленолом, имеющим формулу (V)

отличающемуся тем, что вышеуказанную реакцию проводят в смеси растворителей, содержащей первый растворитель, выбираемый из группы, состоящей из апротонных полярных растворителей с диэлектрической проницаемостью большей или равной 30, и второй растворитель, выбираемый из группы, состоящей из неполярных растворителей и апротонных полярных растворителей с диэлектрической проницаемостью ниже 30, предпочтительно ниже 25, при том, что вышеуказанная смесь растворителей содержит от 5 до 40 вес.% вышеуказанного первого растворителя и от 95 до 60 вес.% вышеуказанного второго растворителя, добавляя ТО1С при температуре в интервале от 30 до 50°С и после добавления ТО1С повышая температуру реакционного раствора до значения в интервале от 80 до 180°С в течение промежутка времени от 120 до 180 мин при скорости увеличения не выше чем 1,25°С/мин.

Более того, заявитель неожиданно обнаружил, что метаксалон, полученный согласно способу, относящемуся к данному изобретению, имеет пониженное содержание примесей, в частности (ί) генотоксичных примесей, содержащих эпоксидные группы, в виде соединений, полученных в результате незавершенной реакции между ТО1С и м-ксиленолом и/или из ТО1С самого по себе, а также (ίί) примесей, полученных в результате побочной реакции между уже образовавшимся метаксалоном и остаточным ТО1С, присутствующим в реакционном растворе.

Таким образом, данное изобретение также относится к метаксалону, содержащему менее 1 м.д. (ί) генотоксичных примесей, содержащих эпоксидные группы, и/или менее 500 м.д. (ίί) примесей, полученных в результате побочной реакции между уже образовавшимся метаксалоном и остаточным ТО1С, присутствующим в реакционном растворе.

Подробное описание изобретения

В способе получения, относящемся к данному изобретению, реакцию осуществляют в смеси растворителей, состоящей из апротонного полярного растворителя с диэлектрической проницаемостью большей или равной 30 и по меньшей мере одного другого растворителя, выбираемого из группы, включающей в себя неполярные растворители и апротонные полярные растворители с диэлектрической проницаемостью ниже 30, предпочтительно ниже 25.

Диэлектрическая проницаемость, также известная как относительная диэлектрическая проницаемость, является свойством электроизоляционного вещества (диэлектрика). Диэлектрическая проницаемость в контексте данного документа равняется отношению емкости конденсатора, наполненного данным веществом, к емкости аналогичного конденсатора в вакууме без диэлектрического вещества. Если С является значением емкости конденсатора, наполненного данным диэлектриком, а С₀ является емкостью аналогичного конденсатора в вакууме, то диэлектрическая проницаемость, обозначаемая к, просто выражается как к=С/С₀. Диэлектрическая проницаемость является безразмерной величиной. В контексте данного описания и формулы изобретения значения диэлектрической проницаемости, используемые в данном изобретении растворителей, были получены при 20°С и могут быть найдены в химических справочниках, таких как, например, НапбЪоок οί СНстМгу апб Рйукюк, Όανίά К. ибс, СКС, 83-е изд., 20022003.

Апротонный полярный растворитель с диэлектрической проницаемостью (д.п.) большей или равной 30, предпочтительно используемый в способе получения, относящемся к данному изобретению, выбирают из Ν-метилпирролидона (ΝΜΡ - д.п. = 32,55), диметилформамида (ΌΜΡ - д.п. = 38,25), диметилсульфоксида (ΌΜ8Θ - д.п. = 47,24), гексаметилфосфорамида (НМРА - д.п. = 31,3), диметилацетамида (д.п. = 38,85) и ацетонитрила (д.п. = 36,64).

Апротонный полярный растворитель выбирают преимущественно из Ν-метилпирролидона (ΝΜΡ) и диметилформамида (ΌΜΡ).

Используемый в сочетании с апротонным полярным растворителем, описанным выше, неполярный растворитель в способе получения, относящемся к данному изобретению, предпочтительно выбирают из циклогексана, гептана, бензола, толуола, ксилола, мезитилена, нафталина, хлорбензола, хлорксилола, хлороформа, дипропилового эфира, диизопропилового эфира, дибутилового эфира, дипентилового эфира, бензилэтилового эфира, тетрагидрофурана (ТНР) и 2-метилтетрагидрофурана.

- 3 024417

Используемый в сочетании с апротонным полярным растворителем, описанным выше, апротонный полярный растворитель с диэлектрической проницаемостью меньше 30 в способе получения, относящемся к данному изобретению, предпочтительно выбирают из ацетона (д.п. = 21,01), метилэтилкетона (д.п. = 18,56), метилбутилкетона (д.п. = 14,56), метилизобутилкетона (д.п. = 13,11), 2-пентанона (д.п. = 15,45), циклопентанона (д.п. = 13,58) и 2-гептанона (д.п. = 11,95).

Преимущественно неполярный растворитель выбирают из группы, включающей в себя ароматические углеводороды, в частности толуол и ксилол, а апротонные полярные растворители с диэлектрической проницаемостью меньше 30 выбирают из группы, состоящей из кетонов, в частности метилизобутилкетона (ΜΙΚ).

Смесь растворителей предпочтительно содержит от 10 до 30 вес.% апротонного полярного растворителя с диэлектрической проницаемостью большей или равной 30.

Смесь растворителей преимущественно содержит от 90 до 70 вес.% неполярного растворителя или апротонного полярного растворителя с диэлектрической проницаемостью меньше 30.

Смесь растворителей, используемых в способе, относящемся к данному изобретению, имеет температуру кипения в интервале от 80 до 180°С.

В способе получения, относящемся к данному изобретению, реакционный раствор содержит триглицидилизоцианурат (ТС1С), имеющий вышеуказанную формулу (III), и м-ксиленол, имеющий вышеуказанную формулу (V), растворенные в вышеуказанной смеси растворителей.

Количество используемой смеси растворителей предпочтительно составляет менее 1 л на 1 моль

ТС1С.

Стехиометрия реакции между м-ксиленолом и ТС1С подразумевает наличие 3 моль м-ксиленола на 1 моль ТС1С. В способе получения, относящемся к данному изобретению, реакционный раствор содержит стехиометрическое количество м-ксиленола и ТС1С.

Преимущественно реакционный раствор также содержит основание и катализатор фазового переноса. Основание может являться органическим или неорганическим. Предпочтительно неорганическое основание может представлять собой оксиды или гидроксиды щелочных металлов, такие как ΝαΟΗ, ΚΟΗ, ПОН, или карбонаты щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, такие как СаСО₃, К₂СО₃. Органическое основание может быть триэтиламином (ТЕА), диазобициклоундеценом (ΌΒυ), дибутиламином (ΌΒΑ) и т.д. Преимущественно основание является неорганическим основанием, представляющим собой оксиды, или гидроксиды щелочных металлов, в частности ΝαΟΗ и КОН.

Количество добавляемого в реакционный раствор основания перед добавлением ТО1С находится в промежутке от 3 до 10 мол.%, предпочтительно в промежутке от 3 до 6 мол.%, по отношению к мольному количеству ТО1С, присутствующему в том же реакционном растворе.

Катализатор фазового переноса является соединением, которое способствует реакции между соединениями, находящимися в различных фазах. Как правило, эти соединения представляют собой соли, в частности галогениды четвертичного аммония или фосфония. Примеры катализаторов фазового переноса, подходящих для использования в способе, относящемся к данному изобретению, представляют собой хлорид метилтриэтиламмония, хлорид тетрабутиламмония, хлорид тетраэтиламмония, бромид тетраэтиламмония, бромид тетраметиламмония, хлорид тетраметиламмония, бромид тетрапропиламмония, хлорид триэтилметиламмония, хлорид триметилфениламмония, бромид триметилфениламмония, бромид триметилбензиламмония, хлорид триметилбензиламмония, хлорид триэтилбензиламмония, бромид триэтилбензиламмония, хлорид трибутилбензиламмония, бромид трибутилбензиламмония, бромид (1-бутил)триэтиламмония, бромид додецилтриметиламмония, хлорид додецилтриметиламмония, бромид тетра-н-бутилфосфония, бромид тетрафенилфосфония. Катализатор фазового переноса, используемый в способе получения, относящемся к данному изобретению, преимущественно является хлоридом триэтилбензиламмония (ТЕВАС).

Количество катализатора фазового переноса, добавляемого в реакционный раствор, находится в промежутке от 0,5 до 5 мол.%, предпочтительно в промежутке от 1 до 3 мол.% по отношению к количеству ТО1С, присутствующему в вышеуказанном реакционном растворе.

В способе получения, относящемся к данному изобретению, раствор, содержащий м-ксиленол, основание и катализатор фазового переноса, растворенные в смеси растворителей, предпочтительно нагревают до температуры, находящейся в интервале от 30 до 50°С, предпочтительно в интервале от 35 до 45°С, прежде чем добавить ТО1С.

После добавления ТО1С реакционный раствор постепенно нагревают до тех пор, пока его температура не достигнет значения температуры реакции, находящегося в интервале от 80 до 180°С, в течение промежутка времени от 120 до 180 мин.

Предпочтительно реакционный раствор постепенно нагревают, пока его температура не достигнет значения температуры реакции, находящегося в интервале от 100 до 160°С и, в частности, в интервале от 115 до 145°С.

Преимущественно реакционный раствор постепенно нагревают со скоростью повышения температуры, предпочтительно не выше чем 1,00°С/мин, а более предпочтительно не выше чем 0,75°С/мин.

- 4 024417

Способ повышения температуры может предусматривать одну или несколько остановок при промежуточных фиксированных значениях температуры. Например, если температура, которая должна быть достигнута, составляет 140°С, то остановка может быть предусмотрена при температуре в интервале от 90 до 110°, или две остановки при температуре в интервале от 80 до 100°С и в интервале от 100 до 120°С соответственно, или три остановки при температуре в интервале от 60 до 80°С, в интервале от 80 до 100°С и в интервале от 100 до 120°С соответственно. Длительность остановки может меняться в интервале от 10 до 60 мин.

В конце стадии повышения температуры в реакционный раствор снова добавляют основание в количестве от 3 до 10 мол.%, предпочтительно от 5 до 8 мол.% по отношению к мольному количеству ТС1С, присутствующему в исходном реакционном растворе.

Температура реакции предпочтительно поддерживается в промежутке времени реакции, составляющем от 60 до 120 мин.

Взаимодействие между м-ксиленолом и ТС1С предполагает взаимодействие между гидроксилом мксиленола и эпоксидным кольцом ТС1С. В частности, три молекулы м-ксиленола взаимодействуют с тремя эпоксипропильными группами ТС!С с образованием соединения, имеющего формулу (VI)

В конечном итоге считается, что три гидроксильные группы соединения (VI) взаимодействуют с амидными группами изоциануратного кольца, которое затем подвергается перегруппировке, которая приводит к образованию кольца оксазолидин-2-она и, следовательно, к образованию трех молекул метаксалона, имеющих вышеуказанную формулу (I).

Заявитель заметил, что способы получения, описанные в предшествующем уровне техники, приводят к образованию (ί) генотоксичных примесей в виде соединений, полученных в результате незавершенной реакции между ТС1С и м-ксиленолом и/или из ТС1С самого по себе, а также (ίί) примесей, полученных в результате побочной реакции между уже образовавшимся метаксалоном и остаточным ТС1С, присутствующим в реакционном растворе.

Что касается примесей (ί), заявитель заметил, что реакция образования соединения, имеющего формулу (VI), включает в себя промежуточные стадии, заключающиеся во взаимодействии ТС1С с одной или двумя молекулами м-ксиленола, что приводит к образованию следующих соединений, имеющих формулы (VII) и (VIII):

Заявитель обнаружил, что при условиях реакции, описанных в предшествующем уровне техники, не только соединения, имеющие формулы (VII) и (VIII), но и ТОЮ сам по себе остаются в качестве примесей в метаксалоне, полученном в виде конечного продукта. По причине присутствия эпоксипропильных групп, соединения, имеющие формулы (VII) и (VIII), а также ТОК.' сами по себе рассматриваются в качестве генотоксичных примесей.

Что касается примесей (ίί), реакция между уже образовавшимся метаксалоном и эпоксидными группами, все еще присутствующими в реакционной смеси, например эпоксидными группами ТОК' или соединений, имеющих формулы (VII) и (VIII), приводит к образованию соединения, имеющего формулу (IX)

- 5 024417

Заявитель обнаружил, что в способе получения, относящемся к данному изобретению, присутствие смеси растворителей, а также постепенное нагревание реакционного раствора способствуют завершению реакции между м-ксиленолом и ТС1С с образованием соединения, имеющего формулу (VI).

Последующее добавление основания и поддержание температуры реакции способствует затем окончательной перегруппировке соединения, имеющего формулу (VI), с образованием метаксалона, как описано выше.

По окончании времени реакции реакционный раствор затем предпочтительно охлаждают до температуры от 0 до 20°С, чтобы вызвать кристаллизацию продукта, который затем отделяют и промывают по стандартным методикам, в некоторых случаях с использованием подходящих растворителей, например растворителей, аналогичных описанным ранее, в частности толуола, ксилола и ΜΙΚ.

Таким образом, способ получения, относящийся к данному изобретению, а также использование меньшего количества растворителей и основания, обеспечивают более высокий выход и лучшее качество метаксалона в виде конечного продукта.

В частности, способ получения, относящийся к данному изобретению, дает возможность получать метаксалон с выходом большим или равным 60 вес.% по отношению к тому, что возможно получить теоретически, с качеством большим или равным 99,8%.

В частности, метаксалон в виде конечного продукта, полученный в соответствии со способом получения, относящимся к данному изобретению, содержит генотоксичные примеси, содержащие эпоксидные группы, в виде непрореагировавшего ТС1С, а также соединений, имеющих формулы (VII) и (VIII), в количестве ниже 1 м.д., предпочтительно ниже 0,5 м.д. и еще более предпочтительно ниже 0,1 м.д.

Таким образом, еще один аспект данного изобретения относится к метаксалону, содержащему менее 1 м.д. генотоксичных примесей, содержащих эпоксидные группы, в виде ТОЮ, а также соединений, имеющих формулы (VII) и (VIII), описанных выше.

Предпочтительно метаксалон, относящийся к данному изобретению, содержит менее 0,5 м.д. и еще более предпочтительно менее 0,1 м.д. генотоксичных примесей, содержащих эпоксидные группы, в виде ТОЮ, а также соединений, имеющих формулы (VII) и (VIII), описанных выше.

Более того, метаксалон, относящийся к данному изобретению, содержит менее 500 м.д., предпочтительно менее 300 м.д. и еще более предпочтительно менее 100 м.д. примесей, полученных в результате побочной реакции между уже образовавшимся метаксалоном и остаточным ТОЮ, присутствующим в реакционном растворе, например соединения, имеющего формулу (IX), описанного выше.

Следующие примеры имеют своей целью проиллюстрировать данное изобретение, никаким образом при этом его не ограничивая.

Экспериментальная часть

Пример 1.

Получение метаксалона в среде метилизобутилкетона (ΜΓΚ) и Ν-метилпирролидона (ΝΜΡ).

В круглодонную колбу объемом 1 л загрузили приблизительно 180 мл ΜΓΚ, 101 г м-ксиленола, 20 мл ΝΜΡ, 1,0 г хлорида триэтилбензиламмония (ТЕВАС) и 0,40 г ΝαΟΗ. Реакционный раствор нагрели приблизительно до 40°С и выдерживали при данной температуре приблизительно 30 мин.

Затем прибавили 82 г триглицидилизоцианурата (ТОЮ) и реакционный раствор нагрели до 100°С в течение 3 ч при постоянной скорости увеличения температуры, составляющей приблизительно 0,33°С/мин.

По истечении данного периода времени в реакционный раствор добавили дополнительные 0,8 г ΝαΟΗ, раствор нагрели до 120°С при постоянной скорости увеличения температуры, составляющей приблизительно 1,00°С/мин и выдерживали при данной температуре в течение приблизительно 90 мин.

Затем реакционный раствор разбавили приблизительно 70 мл ΜΓΚ и охладили до температуры в интервале от 0 до 5°С. Продукт реакции в виде метаксалона отделили путем фильтрации и очистили путем обработки 360 мл Μ!Κ при 40°С.

Полученный таким образом метаксалон отфильтровали, дважды промыли ΜΓΚ и в конце водой и высушили под вакуумом приблизительно при 70°С. Выход составлял 120 г, соответствующий 65 вес.% от теоретического. Чистота, измеренная с помощью метода НРЬС (ВЭЖХ), составляла 99,9%.

- 6 024417

Ή ямр.

Химический сдвиг (м.д.)	Мультиплетность
2,23	Синглет
3,31	ДуОлет дублетов
3, 60	Триплет
4, 00-4, 15	Мультиплет
4, 81-4,92	Мультиплет
6, 56	Синглет
6, 59	Синглет
7,53	Синглет

¹³с ямр.

Пример 2.

Получение метаксалона в среде толуола и Ν-метилпирролидона (ΝΜΡ).

В круглодонную колбу объемом 1 л загрузили приблизительно 180 мл толуола, 100,3 г м-ксиленола, 20 мл ΝΜΡ, 1,0 г хлорида триэтилбензиламмония (ТЕВАС) и 0,40 г ΝαΟΗ.

Реакционный раствор нагрели приблизительно до 40°С и выдерживали при данной температуре приблизительно 30 мин.

Затем прибавили 81,4 г триглицидилизоцианурата (ТС1С) и реакционный раствор нагрели до 100°С в течение 3 ч при постоянной скорости увеличения температуры, составляющей приблизительно 0,33°С/мин.

По истечении данного периода времени в реакционный раствор добавили дополнительные 0,8 г ΝαΟΗ раствор нагрели до 118°С при постоянной скорости увеличения температуры, составляющей приблизительно 1,00°С/мин и выдерживали при данной температуре в течение приблизительно 90 мин.

Затем реакционный раствор разбавили приблизительно 70 мл толуола и охладили до температуры от 0 до 5°С. Продукт реакции в виде метаксалона отделили фильтрацией и очистили путем обработки 360 мл толуола при 40°С.

Полученный таким образом метаксалон отфильтровали, дважды промыли толуолом и в конце водой, высушили под вакуумом приблизительно при 70°С. Выход составлял 115 г, соответствующий 63 вес.% от теоретического. Чистота, измеренная с помощью метода НРЬС (ВЭЖХ) составляла 99,9%.

¹Н ямр.

Химический сдвиг (м.д.)	Мультиплетность
2,23	Синглет
3, 31	ДуОлет дублетов
3, 60	Триплет
4, 00-4,15	Мультиплет
4, 81-4, 92	Мультиплет
6, 56	Синглет

6, 59	Синглет
7,53	Синглет

- 7 024417 ¹³С ЯМР.

Пример 3.

Получение метаксалона в среде ксилола и диметилформамида (ΌΜΡ).

В круглодонную колбу объемом 1 л загрузили приблизительно 100 мл ксилола, 52,7 г м-ксиленола, 11 мл ΌΜΡ, 0,524 г хлорида триэтилбензиламмония (ТЕВАС) и 0,212 г ΝαΟΗ.

Затем прибавили 42,7 г триглицидилизоцианурата (ТС1С) и реакционный раствор нагрели до 100°С в течение 3 ч при постоянной скорости увеличения температуры, составляющей приблизительно 0,33°С/мин.

По истечении данного периода времени в реакционный раствор добавили дополнительные 0,432 г ΝαΟΗ, раствор нагрели до 140°С при постоянной скорости увеличения температуры, составляющей приблизительно 1,00°С/мин, и выдерживали при данной температуре в течение приблизительно 90 мин.

Затем реакционный раствор разбавили приблизительно 40 мл ксилола и охладили до температуры, приблизительно составляющей 5°С. Продукт реакции в виде метаксалона отделили фильтрацией и очистили путем обработки 300 мл ксилола при 50°С.

Полученный таким образом метаксалон отфильтровали, дважды промыли толуолом, а в конце водой и высушили под вакуумом приблизительно при 70°С. Выход составлял 57 г, соответствующий 60 вес.% от теоретического. Чистота, измеренная с помощью метода НРЬС (ВЭЖХ), составляла 99,8%.

Ή ЯМР.

Химический сдвиг (м.д.)	Мультиплетность
2,23	Синглет
3, 31	Дублет дублетов
3, 60	Триплет
4,00-4,15	Мультиплет
4,81-4,92	Мультиплет
6, 56	Синглет
6, 59	Синглет
7, 53	Синглет

¹³С ЯМР.

- 8 024417

Пример 4.

Анализ примесей.

Три образца метаксалона, полученного согласно способу, описанному в примерах 1, 2 и 3 соответственно, были проанализированы для определения генотоксичных примесей, содержащих эпоксиды, в виде соединений, имеющих формулы (VII) и (VIII), описанных выше, применяя описанный ниже способ.

мг образца метаксалона растворили в 1 мл смеси вода:ацетонитрил:муравьиная кислота с объемным соотношением 50:50:2. Раствор образца являлся устойчивым при комнатной температуре (25°С) на протяжении по меньшей мере 24 ч. Полученный раствор ввели в прибор для НРЬС (ВЭЖХ), соединенный с тандемным масс-спектрометром. Хроматографическое разделение было произведено на аналитической колонке С18 для обращенно-фазной хроматографии. Элюат проанализировали с помощью массспектрометрии в так называемом режиме положительных ионов с применением методики, называемой МКМ (мониторинг множественных реакций).

Используемое оборудование включало в себя микронасос Регкш-Е1тег 5СПС5 200, автоматический пробоотборник Регк1и-Е1тег 5епе5 200, ЬС/М8/М8 (ЖХ/МС/МС) масс-спектрометр Аррйей ВюьоЧепъ АРИ000, оборудованный ионным источником ТигЬо1оп8ргау®, при этом все управлялось с помощью вспомогательной управляющей программы Аррйей Вю^уЧепъ АпакЫ

Табл. 1 отображает рабочие условия для оборудования НРЬС (ВЭЖХ).

Таблица 1

Аналитическая колонка	Оьзсоуегу НЗ С18, 3 мкм 7,5x4,6 мм Серийный номер 94633-04 Номер по каталогу 569251-ϋ, 5ире1со
Подвижная фаза	Растворитель А, вода с 0,1% раствором муравьиной кислоты Растворитель В, ацетонитрил с 0,1% раствором муравьиной кислоты
Скорость потока	1,5 мл/мин
Элюирование	Градиентное элюирование (*)
Объем вводимой пробы	100 мкл
Время анализа	14 минут
Фаза для промывания	Вода:ацетонитрил 900:10 (об./об.) с
дозатора проб	0,5% раствором муравьиной кислоты
Поток на МС	400 мкл/мин

Времена удерживания
ТС1С	1,5 мин
Метаксалон	4,5 мин
Соединение VII	6,5 мин
Соединение VIII	8,8 мин
Программа потока
Фаза 0; 0-2 мин	В масс-спектрометр
Фаза 1; 2-5 мин	На выброс
Фаза 2; 5-14 мин	В масс-спектрометр

(*) Градиентная программа элюирования предусматривает следующие фазы:

	Растворитель А (%)	Растворитель В (%)
Фаза 0; 0-2 мин	70	30
Фаза 1; 2-10 мин	70	30
Фаза 2; 10-10,1 мин	20	80
Фаза 3; 10,1-14 мин	70	30

- 9 024417

Табл. 2 отображает рабочие условия для оборудования для тандемной масс-спектрометрии.

Таблица 2

Ионизация	Ε3Ι (ионизация распылением в
электрическом поле) регистрации положит ионов	режим ельных
Температура газа-распылителя	550°С
Напряжение ионизации (Источник ионов) 15	5500 V
Потенциал фокусировки ГР	200 V
Потенциал на входе ЕР	10 V
Распылитель ΝΕΒ	10
Газовая завеса СиР	15
Газ для соударений САР	2
Ускоряющее напряжение СХР	15
Потенциал декластеризации	30 V
Энергия соударений	23 V
Режим обнаружения	МКМ(*)

(*) Подробные данные режима обнаружения МКМ указаны в следующей таблице.

	01 МЗ (МС) (а.е.м.)*	03 МЗ (МС) (а.е.м.)★	Время удерживания (мсек)
ТС1С	298, 1	129, 9	200
Соединение VII	420, 0	298, 0	200
Соединение VIII	542, 0	420, 0	200

*Атомные единиц^! массы.

Для всех исследуемых веществ было проверено, что отклонение от линейности для данного метода составляет от 0,05 до 2 м.д. при коэффициенте корреляции, рассчитанном по методу наименьших квадратов с линейной регрессией, равном 0,9998.

Точность метода для соединения VII в основном составляла 90% при 0,05 м.д., 98% при 0,5 м.д. и 97% при 2 м.д.

Точность метода для соединения VIII в основном составляла 110% при 0,05 м.д., 98% при 0,5 м.д. и 95% при 2 м.д.

Погрешность, измеренная как относительное стандартное отклонение (Κ8Ό), для соединения VII составляла в основном 6,1% при 0,05 м.д., 1% при 0,5 м.д. и 1,7% при 2 м.д.

Погрешность, измеренная как относительное стандартное отклонение (Κ8Ό), для соединения VIII составляла в основном 10,1% при 0,05 м.д., 7,3% при 0,5 м.д. и 3,7% при 2 м.д.

Предел обнаружения (ЬОЭ) был определен на уровне 0,0013 м.д. для ТОЮ, 0,01 м.д. для соединения (VII) и 0,02 м.д. для соединения (VIII), при учете соотношения сигнал/шум (8/Ν) по формуле ЬОЭ = 3χ8/Ν.

Результаты представлены в табл. 3.

Таблица 3

	ТО1С	Соединение VII	Соединение VIII
Образец 1	< 0,0013	< 0,01 м.д.	< 0,1 м.д.
Образец 2	< 0,0013	< 0,01 м.д.	< 0,1 м.д.
Образец 3	< 0,0013	< 0,01 м.д.	< 0,1 м.д.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения метаксалона, имеющего следующую структурную формулу (I):

включающий взаимодействие триглицидилизоцианурата (ТО1С), имеющего формулу (III) с м-ксиленолом, имеющим формулу (V) отличающийся тем, что вышеуказанную реакцию осуществляют в смеси растворителей, содержащей первый растворитель, выбранный из группы, состоящей из Ν-метилпирролидона, диметилформамида, диметилсульфоксида, гексаметилфосфорамида, диметилацетамида и ацетонитрила, и второй растворитель, выбранный из группы, состоящей из циклогексана, гептана, бензола, толуола, ксилола, мезитилена, нафталина, хлорбензола, хлорксилола, хлороформа, пропилового эфира, изопропилового эфира, бутилового эфира, пентилового эфира, бензилэтилового эфира, тетрагидрофурана (ТГФ), 2-метилтетрагидрофурана, ацетона, метилэтилкетона, метилбутилкетона, метилизобутилкетона, 2-пентанона, циклопентанона и 2-гептанона, при том, что вышеуказанная смесь растворителей содержит от 5 до 40 вес.% указанного первого растворителя и от 95 до 60 вес.% указанного второго растворителя, добавляют ТОЮ при температуре в интервале от 30 до 50°С и после добавления ТОЮ повышают температуру реакционного раствора до значения в интервале от 80 до 180°С в течение промежутка времени от 120 до 180 мин при скорости увеличения не выше чем 1,25°С/мин.
2. Способ получения метаксалона по п.1, отличающийся тем, что указанный первый растворитель выбирают из группы, состоящей из Ν-метилпирролидона и диметилформамида.
3. Способ получения метаксалона по п.1, отличающийся тем, что указанный второй растворитель выбирают из группы, состоящей из толуола и ксилола.
4. Способ получения метаксалона по п.1, отличающийся тем, что указанный второй растворитель представляет собой метилизобутилкетон.
5. Способ получения метаксалона по п.1, отличающийся тем, что указанная смесь растворителей содержит от 10 до 30 вес.% указанного первого растворителя и от 90 до 70 вес.% указанного второго растворителя.
6. Способ получения метаксалона по п.1, отличающийся тем, что реакционный раствор дополнительно содержит органическое или неорганическое основание, предпочтительно неорганическое основание, выбранное из группы, состоящей из оксидов или гидроксидов щелочных металлов и карбонатов щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, а также катализатор фазового переноса, предпочтительно галогенид четвертичного аммония или фосфония.
7. Способ получения метаксалона по п.6, отличающийся тем, что реакционный раствор содержит вышеуказанное органическое или неорганическое основание в количестве от 3 до 10 мол.%, предпочтительно от 3 до 6 мол.% по отношению к молярному количеству ТОЮ присутствующему в вышеуказанном реакционном растворе.
8. Способ получения метаксалона по п.6, отличающийся тем, что реакционный раствор содержит вышеуказанный катализатор фазового переноса в количестве от 0,5 до 5 мол.%, предпочтительно от 1 до 3 мол.% по отношению к количеству ТОЮ, присутствующему в указанном реакционном растворе.
9. Способ получения метаксалона по п.6, отличающийся тем, что раствор, содержащий м-ксиленол, основание и катализатор фазового переноса, растворенные в смеси растворителей, нагревают до температуры от 35 до 45°С перед добавлением ТОЮ
10. Способ получения метаксалона по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что после добавления ТОЮ реакционный раствор постепенно нагревают до температуры от 80 до 180°С в течение промежутка времени от 120 до 180 мин.

- 11 024417
11. Способ получения метаксалона по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что реакционный раствор постепенно нагревают при скорости увеличения температуры не выше чем 1,00°С/мин, предпочтительно не выше чем 0,75°С/мин.
12. Способ получения метаксалона по п.11, в котором в конце стадии постепенного повышения температуры в исходный реакционный раствор снова добавляют основание в количестве от 3 до 10 мол.%, предпочтительно от 5 до 8 мол.% по отношению к мольному количеству ТС1С, присутствующему в исходном реакционном растворе.