CN103298797B - 美他沙酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及美他沙酮的制备方法，所述方法包括异氰尿酸三缩水甘油酯(TGIC)与间二甲苯酚的反应，其特征在于，所述反应在溶剂混合物中进行，所述溶剂混合物包含，具有大于或等于30的介电常数的非质子的极性溶剂和至少一种选自下述的其它溶剂：非极性溶剂和具有低于30的介电常数的非质子的极性溶剂，所述溶剂混合物包含5-40重量%的所述第一溶剂和95-60重量%的所述第二溶剂，加入在30℃-50℃的温度的TGIC，并在加入TGIC之后，在120-180分钟的时间内使反应溶液的温度升高至80℃-180℃的值，升温速率不超过1.25℃/分钟。本发明也涉及具有降低的杂质含量的美他沙酮，所述杂质源自所述制备方法的不完全反应和/或副反应。

Description

美他沙酮的制备方法
技术领域
本发明涉及美他沙酮的制备方法。
具体地，本发明涉及改进的用于制备美他沙酮的方法，所述方法包括异氰尿酸三缩水甘油酯和3，5-二甲基苯酚之间的反应。
此外，本发明也涉及具有降低的杂质含量的美他沙酮，所述杂质源自所述制备方法的不完全反应和/或副反应。
背景技术
美他沙酮是用于松弛肌肉和减轻疼痛的肌肉松弛药，所述疼痛由劳损、扭伤和其它肌肉骨骼病理学状况造成。它的精确作用机理不明，但是它可能是由于中枢神经系统的总体抑制。它被视作中等强度的肌肉松弛药，具有相对较低的副作用发生率。
美他沙酮(MW：221)是具有下述结构式(I)的5-[(3，5-二甲基苯氧基)甲基]-1，3-噁唑烷-2-酮的通用名：
专利FR1,487,641描述了5-芳氧基甲基-2-噁唑烷酮和5-芳硫基甲基-2-噁唑烷酮的制备方法，所述方法包括：在60℃-230℃的温度，任选地在有质子受体(即无机或有机碱)和/或有机溶剂(例如苯、甲苯、氯苯、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、丙酮、苯乙酮、二苯甲酮、苄腈和乙腈)存在下，使异氰尿酸三缩水甘油酯(TGIC)分别与苯酚或苯硫酚反应。
在专利FR1,487,641的实施例7所述的方法中，如下制备美他沙酮：以约1∶3的TGIC与间二甲苯酚的摩尔比，使TGIC(MW：297)与间二甲苯酚(3，5-二甲基苯酚得到通用名-MW：122)在氯苯中在回流下反应。所述方法预见到每29.7gTGIC使用300ml溶剂(氯苯)，相当于每摩尔TGIC使用3升溶剂。该反应在13小时的时间段内结束，收率为约74重量％。
专利US6,562,980描述了具有下述通式的5-芳氧基甲基-2-噁唑烷酮的制备方法
其中R1和R2可以是氢原子或卤素原子、或者具有不超过3个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基。
在专利US6,562,980中描述的方法预见到，使异氰尿酸三缩水甘油酯(TGIC)与合适的苯酚反应。具体地，所述方法预见到，使式(III)的异氰尿酸三缩水甘油酯(TGIC)
与式(IV)的苯酚反应
其中R1和R2具有上面给出的含义。
具体地，专利US6,562,980的单个制备实施例描述了通过TGIC和3，5-二甲基苯酚(间二甲苯酚)之间的反应来制备美他沙酮。
使用摩尔比为约1∶3的TGIC与间二甲苯酚，在回流下在溶剂中进行所述反应。优选的溶剂是丙酮，其可以与水组合使用，但是描述了使用乙醇、乙酸乙酯和氯仿的可能性。
优选地，在有碱(诸如NaOH或NH4OH)存在下在氮气氛中进行所述反应。所述反应在10-60小时之间、优选12-24小时之间的时间段内完成。
根据专利US6,562,980，在所述反应中，苯酚的每个羟基与3个环氧丙基之一反应，所述环氧丙基依次与异氰尿酸酯的酰胺基反应，以形成1，3-噁唑烷-2-酮环。
在专利US6,562,980中的实施例描述了使用50ml溶剂(丙酮)/10mmol的TGIC(相当于约5升溶剂/摩尔TGIC)和1.2克碱(NaOH)/10mmol的TGIC(相当于约3摩尔碱/摩尔TGIC)。
发明内容
申请人注意到，在现有技术中描述的制备方法具有不同的缺点。
首先，申请人注意到，在现有技术中描述的制备方法与现在为这类产品的工业生产规定的高生产力和低成本要求不相容。
实际上，在12-24小时之间的反应时间需要工厂使用两班或三班或甚至更多。此外，大量溶剂和碱的使用意味着高原料成本、高分离成本和高处理成本。
此外，申请人发现，在前述专利US6,562,980中描述的反应方法的收率低于30％。实际上，在专利US6,562,980中宣称的81％收率是错误计算的摩尔收率(1.8g美他沙酮相当于约8.1mmol)，因为它是指使用的TGIC的摩尔量(10mmol)，没有考虑到从1摩尔的TGIC在理论上可能得到3摩尔的美他沙酮。因此，通过前述专利US6,562,980描述的反应方法得到的真实摩尔收率(相当于按重量计的收率)是约27％。
最后，申请人发现，在现有技术中描述的制备方法会造成下述物质的形成：(i)包含环氧基团(epoxidegroup)的遗传毒性杂质，其代表为源自TGIC和间二甲苯酚之间的不完全反应和/或源自TGIC本身的化合物，和(ii)杂质，其源自已经形成的美他沙酮与在反应溶液中存在的残余TGIC之间的副反应。
因此，申请人解决了开发能够克服前述缺点的新颖的美他沙酮制备方法的问题。
申请人发现了新颖的美他沙酮制备方法，其一方面极大地提高了工业生产力，所述新方法的反应时间和成本与迄今已知的方法相比下降，并且在另一方面极大地提高了反应产物的收率和质量。
申请人令人惊讶地发现，如下可以以小于10小时、优选地小于8小时、且尤其是约5小时的反应时间容易地得到美他沙酮：在溶剂混合物中使异氰尿酸三缩水甘油酯(TGIC)与间二甲苯酚反应，并在120-180分钟的时间内使反应溶液的温度升高至80℃-180℃、优选100℃-160℃之间的值，升温速率优选地不大于1.25℃/min，所述溶剂混合物包含具有大于或等于30的介电常数的非质子的极性溶剂和至少一种选自下述的其它溶剂：非极性溶剂和具有低于30、优选低于25的介电常数的非质子的极性溶剂。
申请人令人惊讶地发现，通过在前述条件下工作，可以显著地减小使用的溶剂的体积和碱的量。具体地，使用的溶剂的量可以小于1升/摩尔TGIC，且碱的量可以小于0.1摩尔/摩尔TGIC。
因此，本发明涉及具有下述结构式(I)的美他沙酮的制备方法：
所述方法包括，使式(III)的异氰尿酸三缩水甘油酯(TGIC)
与式(V)的间二甲苯酚反应
其特征在于，所述反应在溶剂混合物中进行，所述溶剂混合物包含第一溶剂和第二溶剂，所述第一溶剂选自具有大于或等于30的介电常数的非质子的极性溶剂，所述第二溶剂选自非极性溶剂和具有低于30、优选低于25的介电常数的非质子的极性溶剂，所述溶剂混合物包含5-40重量％的所述第一溶剂和95-60％重量％的所述第二溶剂，加入在30℃-50℃的温度的TGIC，并且在加入TGIC以后，在120-180分钟的时间内使反应溶液的温度升高至80℃-180℃的值，升温速率不超过1.25℃/分钟。
此外，申请人令人惊讶地发现，通过本发明的方法得到的美他沙酮具有降低的杂质含量、尤其是降低的下述物质的含量：(i)包含环氧基团的遗传毒性杂质，其代表为源自TGIC和间二甲苯酚之间的不完全反应和/或源自TGIC本身的化合物，和(ii)杂质，其源自已经形成的美他沙酮与在反应溶液中存在的残余TGIC之间的副反应。
因此，本发明也涉及美他沙酮，其包含：小于1ppm的(i)包含环氧基团的遗传毒性杂质，和/或小于500ppm的(ii)杂质，其源自已经形成的美他沙酮与在反应溶液中存在的残余TGIC之间的副反应。
发明详述
在本发明的制备方法中，所述反应在溶剂混合物中进行，所述溶剂混合物包含具有大于或等于30的介电常数的非质子的极性溶剂和至少一种选自下述的其它溶剂：非极性溶剂和具有低于30、优选低于25的介电常数的非质子的极性溶剂。
介电常数也被称作相对电容率(permittivity)，是电气绝缘材料(电介质)的一种性质。本文使用的介电常数等于填充了给定材料的电容器的电容与不含电介质材料的同一电容器在真空中的电容之比。如果C是填充了给定电介质的电容器的电容值，且C0是同一电容器在真空中的电容值，用希腊字母kappa(κ)表示的介电常数简单地表示为κ＝C/C0。介电常数是没有量纲的数字。为了本说明书和权利要求的目的，在本发明中使用的溶剂的介电常数值已经在20℃得到，且可以一般地参见化学手册，例如，“HandbookofChemistryandPhysics”，DavidR.Lide，CRC，第83版，2002-2003。
在本发明的制备方法中优选使用的具有大于或等于30的介电常数(d.c.)的非质子的极性溶剂选自：N-甲基吡咯烷酮(NMP-d.c.＝32.55)、二甲基甲酰胺(DMF-d.c.＝38.25)、二甲基亚砜(DMSO-d.c.＝47.24)、六甲基磷酰胺(HMPA-d.c.＝31.3)、二甲基乙酰胺(d.c.＝38.85)和乙腈(d.c.＝36.64)。
有利地，所述非质子的极性溶剂选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)和二甲基甲酰胺(DMF)。
在本发明的制备方法中优选地与上述非质子的极性溶剂组合使用的非极性溶剂选自：环己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、萘、氯苯、氯二甲苯(chloroxylene)、氯仿、丙醚、异丙醚、丁醚、戊醚、苄基乙基醚、四氢呋喃(THF)和2-甲基四氢呋喃。
在本发明的制备方法中优选地与上述非质子的极性溶剂组合使用的具有低于30的介电常数的非质子的极性溶剂选自：丙酮(d.c.＝21.01)、甲基乙基酮(d.c.＝18.56)、甲基丁基酮(d.c.＝14.56)、甲基异丁基酮(d.c.＝13.11)、2-戊酮(d.c.＝15.45)、环戊酮(d.c.＝13.58)和2-庚酮(d.c.＝11.95)。
有利地，所述非极性溶剂选自芳烃，尤其是甲苯和二甲苯，且所述具有低于30的介电常数的非质子的极性溶剂选自酮，尤其是甲基异丁基酮(MIK)。
优选地，所述溶剂混合物包含10-30重量％的具有大于或等于30的介电常数的非质子的极性溶剂。
有利地，所述溶剂混合物包含90-70重量％的非极性溶剂和/或具有低于30的介电常数的非质子的极性溶剂。
在本发明的方法中使用的溶剂混合物具有在80℃-180℃的沸点。
在本发明的制备方法中，所述反应溶液包含溶解在前述溶剂混合物中的具有前述式(III)的异氰尿酸三缩水甘油酯(TGIC)和具有前述式(V)的间二甲苯酚。
优选地，使用的溶剂混合物的量小于1升/摩尔TGIC。
在间二甲苯酚和TGIC之间的反应的化学计量学需要3摩尔的间二甲苯酚/摩尔TGIC。在本发明的制备方法中，所述反应溶液包含化学计量的量的间二甲苯酚和TGIC。
有利地，所述反应溶液另外包含碱和相转移催化剂。
所述碱可以是有机或无机碱。优选地，所述无机碱的代表可以是：碱金属的氧化物或氢氧化物，诸如NaOH、KOH、LiOH，或碱金属或碱土金属的碳酸盐，诸如Ca2CO3、K2CO3。所述有机碱可以是三乙胺(TEA)、重氮基二环十一碳烯(diazobicycloundecene)(DBU)、二丁基胺(DBA)、诸如此类。有利地，所述碱是以碱金属的氧化物或氢氧化物(尤其是NaOH和KOH)为代表的无机碱。
相对于在同一反应溶液中存在的TGIC的摩尔量，在加入TGIC之前向反应溶液中加入的碱的量是在3-10摩尔％，优选3-6摩尔％。
所述相转移催化剂是促进不同相中的化合物之间的反应的化合物。通常，这些化合物以季铵或磷(phosphonium)的盐(尤其是卤化物)为代表。用于本发明的方法中的相转移催化剂的实例的代表是：氯化甲基三乙基铵、氯化四丁基铵、氯化四乙基铵、溴化四乙基铵、溴化四甲基铵、氯化四甲基铵、溴化四丙基铵、氯化三乙基甲基铵、氯化三甲基苯基铵、溴化三甲基苯基铵、溴化三甲基苄基铵、氯化三甲基苄基铵、氯化三乙基苄基铵、溴化三乙基苄基铵、氯化三丁基苄基铵、溴化三丁基苄基铵、溴化(1-丁基)三乙基铵、溴化十二烷基三甲基铵、氯化十二烷基三甲基铵、溴化四正丁基磷、溴化四苯基磷。有利地，在本发明的制备方法中使用的相转移催化剂是氯化三乙基苄基铵(TEBAC)。
相对于在所述反应溶液中存在的TGIC的量，加入反应溶液中的相转移催化剂的量是在0.5-5摩尔％，优选1-3摩尔％。
在本发明的制备方法中，在加入TGIC之前，优选地将包含溶解在溶剂混合物中的间二甲苯酚、碱和相转移催化剂的溶液加热至30℃-50℃、优选35℃-45℃的温度。
在加入TGIC之后，逐渐加热反应溶液，直到它在120-180分钟的时间内达到80℃-180℃的反应温度。
优选地，逐渐加热反应溶液，直到它达到100℃-160℃、尤其是115℃-145℃的反应温度。
有利地，以优选不大于1.00℃/分钟、且更优选不大于0.75℃/分钟的升温速率，逐渐加热反应溶液。
升高温度的方法可以预见到在中间恒定温度处的一次或多次暂停。例如，如果要达到的温度是140℃，可以预见到在90℃-110℃的温度处的暂停，或者分别在80℃-100℃和100℃-120℃的温度处的2次暂停，或者分别在60℃-80℃、80℃-100℃和100℃-120℃的温度处的3次暂停。暂停的持续时间可以在10-60分钟的范围内变化。
在升温阶段结束时，相对于在起始反应溶液中存在的TGIC的摩尔量，再次将3-10摩尔％、优选5-8摩尔％的量的碱加入反应溶液中。
优选地将所述反应温度维持60-120分钟的反应时间。
在间二甲苯酚和TGIC之间的反应预见到在间二甲苯酚的羟基和TGIC的环氧化物环之间的反应。具体地，3个间二甲苯酚分子与TGIC的3个环氧丙基反应，以形成式(VI)的化合物。
最后，认为化合物(VI)的3个羟基与异氰尿酸酯环的酰胺基反应，然后其发生重排，导致噁唑烷-2-酮环的形成，并从而导致具有前述式(I)的3个美他沙酮分子的形成。
申请人注意到，在现有技术中描述的制备方法会导致下述物质的形成：(i)遗传毒性杂质，其代表为源自TGIC和间二甲苯酚之间的不完全反应和/或源自TGIC本身的化合物，和(ii)杂质，其源自已经形成的美他沙酮与在反应溶液中存在的残余TGIC之间的副反应。
关于杂质(i)，申请人观察到，式(VI)的化合物的形成反应包括，TGIC与一个或两个间二甲苯酚分子反应的中间阶段，该中间阶段导致下述式(VII)和(VIII)的化合物的形成。
申请人发现，在现有技术描述的反应条件中，式(VII)和(VIII)的化合物以及TGIC本身仍然作为杂质存在于美他沙酮终产物中。由于环氧丙基的存在，式(VII)和(VIII)的化合物和TGIC本身被视作遗传毒性杂质。
关于杂质(ii)，在已经形成的美他沙酮和环氧基团之间的反应仍然存在于反应混合物中，例如，TGIC的环氧基团或者式(VII)和(VIII)的化合物的环氧基团会导致式(IX)的化合物的形成。
申请人发现，在本发明的制备方法中，溶剂混合物的存在和反应溶液的逐渐加热会促进间二甲苯酚和TGIC之间的反应的结束，以形成式(VI)的化合物。
随后加入碱和维持所述反应温度则会促进式(VI)的化合物的最终重排以形成美他沙酮，如上所述。
在反应时间结束时，然后优选地将反应溶液冷却至0℃-20℃的温度，以促进产物的结晶，然后通过常规技术分离和洗涤所述产物，任选地借助于适当的溶剂，例如与前述相同的溶剂，尤其是甲苯、二甲苯和MIK。
以此方式，本发明的制备方法，以及使用更小量的溶剂和碱，会确保美他沙酮终产物的更高收率和更好质量。
具体地，本发明的制备方法使得相对于在理论上可得到的收率得到大于或等于60重量％的美他沙酮收率成为可能，且具有大于或等于99.8％的品质。
具体地，根据本发明的制备方法制备的美他沙酮成品包含低于1ppm、优选低于0.5ppm、和甚至更优选低于0.1ppm的量的含有环氧化物的遗传毒性杂质，所述遗传毒性杂质以未反应的TGIC和式(VII)和(VIII)的化合物为代表。
因此，本发明的另一个方面涉及包含小于1ppm的含有环氧化物的遗传毒性杂质的美他沙酮，所述遗传毒性杂质以TGIC和上述的式(VII)和(VIII)的化合物为代表。
优选地，本发明的美他沙酮包含小于0.5ppm、和甚至更优选小于0.1ppm的含有环氧化物的遗传毒性杂质，所述遗传毒性杂质以TGIC和上述的式(VII)和(VIII)的化合物为代表。
此外，本发明的美他沙酮包含小于500ppm、优选地小于300ppm、和甚至更优选小于100ppm的杂质，所述杂质源自已经形成的美他沙酮与在反应溶液中存在的残余TGIC之间的副反应，例如上述的式(IX)的化合物。
下述实施例的目的在于例证本发明，但是不以任何方式限制本发明。
实验部分
实施例1
在甲基异丁基酮(MIK)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)中制备美他沙酮
给1升圆底烧瓶装入约180mlMIK、101g间二甲苯酚、20mlNMP、1.0g氯化三乙基苄基铵(TEBAC)和0.40gNaOH。将反应溶液加热至约40℃，并在该温度保持约30分钟。
然后，加入82g异氰尿酸三缩水甘油酯(TGIC)，并以约0.33℃/min的恒定升温速率，在约3小时内将反应溶液加热至100℃。
该时间以后，将另外0.8gNaOH加入反应溶液中，以约1.00℃/min的恒定升温速率将其加热至120℃，并在该温度保持约90分钟。
然后，用约70mlMIK稀释反应溶液，并冷却至0℃-5℃的温度。通过过滤回收产物美他沙酮，并通过用约360mlMIK在40℃处理进行纯化。
过滤如此得到的美他沙酮，用MIK洗涤2次，最后用水洗涤，并在约70℃在真空下干燥。产量是120g，等于理论值的65重量％。测量的HPLC纯度等于99.9％。
1HNMR
13CNMR
实施例2
在甲苯和N-甲基吡咯烷酮(NMP)中制备美他沙酮
给1升圆底烧瓶装入约180ml甲苯、100.3g间二甲苯酚、20mlNMP、1.0g氯化三乙基苄基铵(TEBAC)和0.40gNaOH。将反应溶液加热至约40℃，并在该温度保持约30分钟。
然后，加入81.4g异氰尿酸三缩水甘油酯(TGIC)，并以约0.33℃/min的恒定升温速率，在约3小时内将反应溶液加热至100℃。
该时间以后，将另外0.8gNaOH加入反应溶液中，以约1.00℃/min的恒定升温速率将其加热至118℃，并在该温度保持约90分钟。
然后，用约70ml甲苯稀释反应溶液，并冷却至0℃-5℃的温度。通过过滤回收美他沙酮产物，并通过用约360ml甲苯在40℃处理进行纯化。
过滤如此得到的美他沙酮，用甲苯洗涤2次，最后用水洗涤，并在约70℃在真空下干燥。产量是115g，等于理论值的63重量％。测量的HPLC纯度等于99.9％。
1HNMR
13CNMR
实施例3
在二甲苯和二甲基甲酰胺(DMF)中制备美他沙酮
给1升圆底烧瓶装入约100ml二甲苯、52.7g间二甲苯酚、11mlDMF、0.524g氯化三乙基苄基铵(TEBAC)和0.212gNaOH。将反应溶液加热至约40℃，并在该温度保持约30分钟。
然后，加入42.7g异氰尿酸三缩水甘油酯(TGIC)，并以约0.33℃/min的恒定升温速率，在约3小时内将反应溶液加热至100℃。
该时间以后，将另外0.432gNaOH加入反应溶液中，以约1.00℃/min的恒定升温速率将其加热至140℃，并在该温度保持约90分钟。
然后，用约40ml二甲苯稀释反应溶液，并冷却至约5℃的温度。通过过滤回收美他沙酮产物，并通过用约300ml二甲苯在50℃处理进行纯化。
过滤如此得到的美他沙酮，用二甲苯洗涤2次，最后用水洗涤，并在约70℃在真空下干燥。产量是57g，等于理论值的60重量％。测量的HPLC纯度等于99.8％。
1HNMR
13CNMR
实施例4
杂质分析
分析了分别通过实施例1、2和3所述的方法得到的3个美他沙酮样品，用于使用下文所述的方法测定以上述的式(VII)和(VIII)的化合物为代表的含有环氧化物的遗传毒性杂质。
将1mg美他沙酮样品溶解在1ml体积比为50∶50∶2的水∶乙腈∶甲酸的混合物中。将样品溶液在室温(25℃)稳定至少24小时。将得到的溶液注射进与串联质谱仪联接的HPLC仪器中。用C18反相分析柱进行色谱分离。使用命名为MRM(多种反应监测)的技术，通过质谱法以所谓的“阳离子”模式分析洗脱液。
使用的设备包括Perkin-Elmer系列200微泵、Perkin-Elmer系列200自动采样器、配有源的AppliedBiosystemsAPI3000LC/MS/MS质谱仪，全部由AppliedBiosystemsAnalyst软件管理程序控制。
下表1显示了HPLC设备的操作条件。
表1
(＊)梯度洗脱程序预见到下述阶段：
下表2显示了用于串联质谱法的设备的操作条件。
表2
(＊)在下表中给出了MRM获取模式的细节
＊原子质量单位
从0.05-2ppm验证所述方法对于所有分析物的线性，相关系数(通过线性回归最小二乘法计算)等于0.9998。
所述方法对于化合物VII的准确度通常为90％(在0.05ppm)、98％(在0.5ppm)和97％(在2ppm)。
所述方法对于化合物VIII的准确度通常为110％(在0.05ppm)、98％(在0.5ppm)和95％(在2ppm)。
对于化合物VII的精确度(测量为相对标准差(RSD))通常为6.1％(在0.05ppm)、1％(在0.5ppm)和1.7％(在2ppm)。
对于化合物VIII的精确度(测量为相对标准差(RSD))通常为通常为10.1％(在0.05ppm)、7.3％(在0.5ppm)和3.7％(在2ppm)。
从下式关于信噪比(S/N)确定检测限度(LOD)为：0.0013ppm(对于TGIC)、0.01ppm(对于化合物(VII))和0.02ppm(对于化合物(VIII))：
LOD＝3xS/N
结果显示在下表3中。
表3

Claims (16)

1.具有下述结构式(I)的美他沙酮的制备方法：
所述方法包括，使式(III)的异氰尿酸三缩水甘油酯
与式(V)的间二甲苯酚反应
其特征在于，所述反应在溶剂混合物中进行，所述溶剂混合物包含：(i)第一溶剂，所述第一溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺、二甲基乙酰胺和乙腈，(ii)第二溶剂，所述第二溶剂选自环己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、氯二甲苯、氯仿、丙醚、异丙醚、丁醚、戊醚、苄基乙基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、甲基乙基酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮、2-戊酮、环戊酮和2-庚酮，所述溶剂混合物包含5-40重量％的所述第一溶剂和95-60％重量％的所述第二溶剂，(iii)有机碱或无机碱，和(iv)相转移催化剂，其中所述溶剂混合物的量小于1升/摩尔异氰尿酸三缩水甘油酯，且所述碱的量小于0.1摩尔/摩尔异氰尿酸三缩水甘油酯，
在30℃-50℃的温度下加入异氰尿酸三缩水甘油酯，并且
在加入异氰尿酸三缩水甘油酯以后，在120-180分钟的时间内使反应溶液的温度升高至80℃-180℃的值，升温速率不超过1.25℃/分钟。
2.根据权利要求1所述的美他沙酮制备方法，其特征在于，所述第一溶剂选自N-甲基吡咯烷酮和二甲基甲酰胺。
3.根据权利要求1所述的美他沙酮制备方法，其特征在于，所述第二溶剂选自甲基异丁基酮、甲苯和二甲苯。
4.根据权利要求1所述的美他沙酮制备方法，其特征在于，所述溶剂混合物包含10-30重量％的所述第一溶剂和90-70重量％的所述第二溶剂。
5.根据权利要求1所述的美他沙酮制备方法，其特征在于，所述无机碱选自碱金属的氧化物或氢氧化物、碱金属或碱土金属的碳酸盐。
6.根据权利要求1所述的美他沙酮制备方法，其特征在于，所述相转移催化剂是季铵或磷的卤化物。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的美他沙酮制备方法，其特征在于，相对于所述反应溶液中存在的异氰尿酸三缩水甘油酯的摩尔量，所述反应溶液包含3-10摩尔％的量的所述有机或无机碱。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的美他沙酮制备方法，其特征在于，相对于所述反应溶液中存在的异氰尿酸三缩水甘油酯的摩尔量，所述反应溶液包含3-6摩尔％的量的所述有机或无机碱。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的美他沙酮制备方法，其特征在于，相对于在所述反应溶液中存在的异氰尿酸三缩水甘油酯的量，所述反应溶液包含0.5-5摩尔％的量的所述相转移催化剂。
10.根据权利要求1-6中任一项所述的美他沙酮制备方法，其特征在于，相对于在所述反应溶液中存在的异氰尿酸三缩水甘油酯的量，所述反应溶液包含1-3摩尔％的量的所述相转移催化剂。
11.根据权利要求1-6中任一项所述的美他沙酮制备方法，其特征在于，在加入异氰尿酸三缩水甘油酯之前，将包含溶解在溶剂混合物中的间二甲苯酚、碱和相转移催化剂的溶液加热至35℃-45℃的温度。
12.根据权利要求1-6中任一项所述的美他沙酮制备方法，其特征在于，在加入异氰尿酸三缩水甘油酯之后，在120-180分钟的时间内逐渐加热反应溶液至80℃-180℃的温度。
13.根据权利要求1-6中任一项所述的美他沙酮制备方法，其特征在于，以不大于1.00℃/分钟的升温速率，逐渐加热反应溶液。
14.根据前述权利要求13所述的美他沙酮制备方法，其特征在于，以不大于0.75℃/分钟的升温速率，逐渐加热反应溶液。
15.根据权利要求13所述的美他沙酮制备方法，其中在逐渐升温阶段结束时，相对于在起始反应溶液中存在的异氰尿酸三缩水甘油酯的摩尔量，再次将3-10摩尔％的量的碱加入起始反应溶液中。
16.根据权利要求13所述的美他沙酮制备方法，其中在逐渐升温阶段结束时，相对于在起始反应溶液中存在的异氰尿酸三缩水甘油酯的摩尔量，再次将5-8摩尔％的量的碱加入起始反应溶液中。
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