ES2605425T3 - Procedimiento de preparación de metaxalona - Google Patents

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ES2605425T3
ES2605425T3 ES12700288.9T ES12700288T ES2605425T3 ES 2605425 T3 ES2605425 T3 ES 2605425T3 ES 12700288 T ES12700288 T ES 12700288T ES 2605425 T3 ES2605425 T3 ES 2605425T3
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Tommaso Iacoangeli
Mario CHIAVARINI
Antonello FAZIO
Marcello Marchetti
Giovanni Battista Ciottoli
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Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco ACRAF SpA
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Abstract

Procedimiento de preparación de metaxalona que presenta la fórmula estructural (I) siguiente:**Fórmula** que comprende la reacción de isocianurato de triglicidilo (TGIC) de fórmula (III)**Fórmula** con m-xilenol de fórmula (V)**Fórmula** caracterizado por que dicha reacción se lleva a cabo en una mezcla de disolventes que comprende un primer disolvente seleccionado de entre el grupo que consiste en N-metilpirrolidona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, hexametilfosforamida, dimetilacetamida y acetonitrilo y un segundo disolvente seleccionado de entre el grupo que consiste en ciclohexano, heptano, benceno, tolueno, xileno, mesitileno, naftaleno, clorobenceno, cloroxileno, cloroformo, propiléter, isopropiléter, butiléter, pentiléter, benciletiléter, tetrahidrofurano (THF), 2-metil tetrahidrofurano, acetona, metiletilcetona, metilbutilcetona, metilisobutilcetona, 2-pentanona, ciclopentanona y 2- heptanona, comprendiendo dicha mezcla de disolventes desde 5 a 40% en peso de dicho primer disolvente y desde 95 a 60% en peso de dicho segundo disolvente, añadir el TGIC a una temperatura entre 30ºC y 50ºC y tras añadir el TGIC elevar la temperatura de la solución de reacción a un valor entre 80ºC y 180ºC en un periodo entre 120 y 180 minutos a una velocidad de aumento no superior a 1,25ºC por minuto.

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento de preparacion de metaxalona Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un procedimiento de preparacion de metaxalona.
En particular, la presente invencion se refiere a un procedimiento mejorado para preparar metaxalona que comprende la reaccion entre isocianurato de triglicidilo y 3,5-dimetilfenol.
Tecnica anterior
La metaxalona es un relajante muscular utilizado para relajar musculos y aliviar el dolor provocado por distensiones musculares, esguinces y otras afecciones patologicas musculoesqueleticas. Su mecanismo de accion preciso es desconocido, pero puede deberse a la depresion general del sistema nervioso central. Se considera un relajante muscular moderadamente fuerte, con una incidencia relativamente reducida de efectos secundarios.
Metaxalona (MW:221) es la denominacion comun de 5-[(3,5-dimetilfenoxi)metil]-1,3-oxazolidin-2-ona, que tiene la formula estructural (I) siguiente:
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La patente FR 1.487.641 describe un procedimiento de preparacion de 5-ariloximetil-2-oxazolidonas y 5-ariltiometil- 2-oxazolidonas que comprende la reaccion entre isocianurato de triglicidilo (TGIC) y, respectivamente, fenoles o tiofenoles a una temperatura de entre 60 °C y 230 °C, opcionalmente en presencia de un aceptor de protones, es decir, una base inorganica u organica, y/o disolventes organicos, por ejemplo benceno, tolueno, clorobenceno, dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), acetona, acetofenona, benzofenona, benzonitrilo y acetonitrilo.
En el procedimiento descrito en el ejemplo 7 de la patente FR 1.487.641, la metaxalona se prepara haciendo reaccionar TGIC (MW:297) con m-xilenol (la denominacion comun de 3,5-dimetilfenol - MW:122) en clorobenceno a reflujo con una relacion molar de TGIC con respecto a m-xilenol de aproximadamente 1:3. El procedimiento descrito preve la utilizacion de 300 ml de disolvente (clorobenceno) por cada 29,7 g de TGIC, igual a 3 litros de disolvente por mol de TGIC. La reaccion se completa en un periodo de tiempo de 13 horas con un rendimiento de aproximadamente el 74% en peso.
La patente US n° 6.562.980 describe un procedimiento de preparacion de 5-ariloximetil-2-oxazolidonas de formula general
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en la que Ri y R2 pueden ser un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno, o un grupo alquilo o alcoxi lineal o ramificado con no mas de 3 atomos de carbono.
El procedimiento descrito en la patente US n° 6.562.980 preve hacer reaccionar isocianurato de triglicidilo (TGIC) con un fenol adecuado. En particular, el procedimiento preve hacer reaccionar isocianurato de triglicidilo (TGIC) de formula (III)
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con un fenol de formula (IV)
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en la que Ri y R2 tienen los significados indicados anteriormente
En particular, el unico ejemplo de preparacion de la patente US 6.562.980 describe la preparacion de metaxalona mediante reaccion entre TGIC y 3,5-dimetilfenol (m-xilenol).
La reaccion se lleva a cabo en un disolvente a reflujo con una relacion molar de TGIC con respecto a m-xilenol de aproximadamente 1:3. El disolvente preferido es acetona, que puede utilizarse en combinacion con agua, pero se describe la posibilidad de utilizar etanol, acetato de etilo y cloroformo.
Preferentemente, la reaccion se lleva a cabo en presencia de una base, tal como NaOH o NH4OH, en una atmosfera de nitrogeno. La reaccion se completa en un periodo de tiempo de entre 10 y 60 horas, preferentemente de 12 a 24 horas.
Segun la patente US n° 6.562.980, en la reaccion cada uno de los grupos hidroxilo del fenol reacciona con uno de los tres grupos epoxipropilo, que a su vez reaccionan con el grupo amida del isocianurato formando el anillo de 1,3- oxazolidin-2-ona.
El ejemplo de la patente US n° 6.562.980 describe la utilizacion de 50 ml de disolvente (acetona) por cada 10 mmol de TgiC (igual a aproximadamente 5 litros de disolvente por mol de TGIC) y 1,2 gramos de base (NaOH) por cada 10 mmol de TGIC (igual a aproximadamente tres moles de base por mol de TGIC).
El ejemplo 1 de la publicacion de patente US n° 2007/0185177 describe un procedimiento de preparacion similar utilizando m-xilenol (190 kg), isocianurato de triglicidilo (150 kg), MIBK (500,0 l) e hidroxido de potasio (7,5 kg), que se cargaron en un reactor a temperatura ambiente, se calentaron a 115-120 °C y despues se agitaron a esta temperatura durante 3-4 horas hasta completar la reaccion. Despues de enfriar, el precipitado solido se centrifugo y se seco proporcionando 270 kg de metaxalona bruta que tenia una pureza del 95-96%. La metaxalona bruta se disolvio en cloroformo (600 l) a 35-40 °C, al que se anadio carbon activado (7,5 kg), y la mezcla se sometio a reflujo durante 30 min. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro proporcionando metaxalona que tenia una pureza entre 97-99%.
Breve descripcion de la invencion
El solicitante ha observado que los procedimientos de preparacion descritos en la tecnica anterior presentan diversas desventajas.
En primer lugar, el solicitante ha observado que los procedimientos de preparacion descritos en la tecnica anterior no son compatibles con los requerimientos de alta productividad y bajo coste que se especifican actualmente para la produccion industrial de este tipo de producto.
De hecho, los tiempos de reaccion de entre 12 y 24 horas requieren la utilizacion de plantas durante dos o tres turnos, o incluso mas. Ademas, la utilizacion de grandes cantidades de disolvente y de base se traduce en costes elevados de materias primas, costes elevados para la separacion y costes elevados para la eliminacion de desechos.
Ademas, el solicitante ha observado que el rendimiento del procedimiento de reaccion descrito en la patente US n° 6.562.980 mencionada anteriormente es inferior al 30%. De hecho, el rendimiento del 81% declarado en la patente US n° 6.562.980 es un rendimiento molar (1,8 g de metaxalona son equivalentes a aproximadamente 8,1 mmol)
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calculado incorrectamente dado que se refiere a la cantidad molar de TGIC utilizado (10 mmol) sin tener en cuenta que a partir de 1 mol de TGIC es teoricamente posible obtener 3 moles de metaxalona. El rendimiento molar verdadero, equivalente al rendimiento en peso, obtenido mediante el procedimiento de reaccion descrito en la patente US n° 6.562.980 mencionada anteriormente es por lo tanto de aproximadamente el 27%.
Finalmente, el solicitante ha observado que los procedimientos de preparacion descritos en la tecnica anterior provocan la formacion de (i) impurezas genotoxicas que comprenden grupos epoxido representadas por compuestos derivados de la reaccion incompleta entre TGIC y m-xilenol y/o del TGIC mismo y (ii) impurezas derivadas de la reaccion secundaria entre la metaxalona ya formada y el TGIC residual presente en la solucion de reaccion.
El solicitante, por lo tanto, afronta el problema de desarrollar un procedimiento novedoso de preparacion de metaxalona capaz de superar las desventajas mencionadas anteriormente.
El solicitante ha encontrado un procedimiento novedoso de preparacion de metaxalona que mejora enormemente, por una parte, la productividad industrial, con una reduccion de los tiempos y los costes de reaccion del procedimiento nuevo con respecto a los procedimientos conocidos hasta la fecha, y, por otra parte, el rendimiento y la calidad del producto de reaccion.
El solicitante ha descubierto, sorprendentemente, que la metaxalona puede obtenerse facilmente con tiempos de reaccion de menos de diez horas, preferentemente menos de ocho horas y en particular de aproximadamente cinco horas, haciendo reaccionar isocianurato de triglicidilo (TGIC) con m-xilenol en una mezcla de disolventes que comprende un disolvente aprotico polar con una constante dielectrica superior o igual a 30 y por lo menos otro disolvente seleccionado de entre el grupo que comprende disolventes apolares y disolventes aproticos polares con una constante dielectrica inferior a 30, preferentemente inferior a 25, y elevando la temperatura de la solucion de reaccion a un valor de entre 80 °C y 180 °C, preferentemente de entre 100 °C y 160 °C, en un periodo de entre 120 y 180 minutos, con una velocidad de aumento de la temperatura preferentemente no superior a 1,25 °C/min.
El solicitante ha descubierto, sorprendentemente, que, operando en las condiciones mencionadas anteriormente, los volumenes de disolvente y las cantidades de base que se utilizan podrfan reducirse considerablemente. En particular, la cantidad de disolvente que se utiliza puede ser inferior a 1 litro por mol de TGIC y la cantidad de base puede ser inferior a un decimo de un mol por mol de TGIC.
Por lo tanto, la presente invencion se refiere a un procedimiento de preparacion de metaxalona que tiene la formula estructural (I) siguiente:
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que comprende la reaccion de isocianurato de triglicidilo (TGIC) de formula (III)
con m-xilenol de formula (V)
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caracterizado por que dicha reaccion se lleva a cabo en una mezcla de disolventes que comprende un primer disolvente seleccionado de entre el grupo que comprende disolventes aproticos polares con una constante dielectrica superior o igual a 30 y un segundo disolvente seleccionado de entre el grupo que comprende disolventes apolares y disolventes aproticos polares con una constante dielectrica inferior a 30, preferentemente inferior a 25, comprendiendo dicha mezcla de disolventes del 5 al 40% en peso de dicho primer disolvente y del 95 al 60% en peso de dicho segundo disolvente, la adicion del TGIC a una temperatura entre 30 °C y 50 °C y, despues de la adicion del TGIC, la elevacion de la temperatura de la solucion de reaccion a un valor de entre 80 °C y 180 °C en un periodo de entre 120 y 180 minutos a una velocidad de aumento de la temperatura no superior a 1,25 °C/min.
Ademas, el solicitante ha descubierto, sorprendentemente, que la metaxalona obtenida mediante el procedimiento de la presente invencion tiene un contenido reducido de impurezas y en particular de (i) impurezas genotoxicas que comprenden grupos epoxido representadas por compuestos derivados de la reaccion incompleta entre TGIC y m- xilenol y/o del TGlC mismo y (ii) impurezas derivadas de la reaccion secundaria entre la metaxalona ya formada y el TGIC residual presente en la solucion de reaccion.
Por lo tanto, la presente invencion tambien se refiere a metaxalona que comprende menos de 1 ppm de (i) impurezas genotoxicas que contienen grupos epoxido y/o menos de 500 ppm de (ii) impurezas derivadas de la reaccion secundaria entre la metaxalona ya formada y el TGIC residual presente en la solucion de reaccion.
Descripcion detallada de la invencion
En el procedimiento de preparacion de la presente invencion, la reaccion se lleva a cabo en una mezcla de disolventes que comprende un disolvente aprotico polar con una constante dielectrica superior o igual a 30 y por lo menos otro disolvente seleccionado de entre el grupo que comprende disolvente apolares y disolventes aproticos polares con una constante dielectrica inferior a 30, preferentemente inferior a 25.
La constante dielectrica, tambien conocida como permitividad relativa, es una propiedad de un material aislante electrico (un dielectrico). La constante dielectrica, tal como se utiliza en el presente documento, es igual a la relacion de la capacitancia de un capacitor relleno con el material dado con respecto a la capacitancia de un capacitor identico en el vacfo sin el material dielectrico. Si C es el valor de la capacitancia de un capacitor relleno con un dielectrico dado y C0 es la capacitancia de un capacitor identico al vacfo, la constante dielectrica, simbolizada con la letra griega kappa, k, se expresa sencillamente como k = C/C0. La constante dielectrica es un numero sin dimensiones. En el contexto de la presente descripcion y las presentes reivindicaciones los valores de la constante dielectrica de los disolventes utilizados en la presente invencion se han obtenido a 20 °C y pueden encontrarse, en general, en manuales qufmicos tales como, por ejemplo, en "Handbook of Chemistry and Physics", David R. Lide, CRC, 83a edicion, 2002-2003.
El disolvente aprotico polar con constante dielectrica (d.c.) superior o igual a 30 que se utiliza preferentemente en el procedimiento de preparacion de la presente invencion se selecciona de N-metilpirrolidona (NMP - d.c. = 32,55), dimetilformamida (DMF - d.c. = 38,25), dimetilsulfoxido (DMSO - d.c. = 47,24), hexametilfosforamida (HMPA - d.c. = 31,3), dimetilacetamida (d.c. = 38,85) y acetonitrilo (d.c. = 36,64).
Ventajosamente, el disolvente aprotico polar se selecciona de N-metilpirrolidona (NMP) y dimetilformamida (DMF).
El disolvente apolar que se utiliza preferentemente, en combinacion con el disolvente aprotico polar descrito anteriormente, en el procedimiento de preparacion de la presente invencion se selecciona de ciclohexano, heptano, benceno, tolueno, xileno, mesitileno, naftaleno, clorobenceno, cloroxileno, cloroformo, propileter, isopropileter, butileter, pentileter, benciletileter, tetrahidrofurano (THF) y 2-metil-tetrahidrofurano.
El disolvente aprotico polar con constante dielectrica inferior a 30 que se utiliza preferentemente, en combinacion con el disolvente aprotico polar descrito anteriormente, en el procedimiento de preparacion de la presente invencion se selecciona de acetona (d.c. = 21,01), metiletilcetona (d.c. = 18,56), metilbutilcetona (d.c. = 14,56), metilisobutilcetona (d.c. = 13,11), 2-pentanona (d.c. = 15,45), ciclopentanona (d.c. = 13,58) y 2-heptanona (d.c. = 11,95).
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Ventajosamente, el disolvente apolar se selecciona de entre el grupo que comprende hidrocarburos aromaticos, en particular tolueno y xileno, y el disolvente aprotico polar con constante dielectrica inferior a 30 se selecciona de entre el grupo que comprende cetonas, en particular metilisobutilcetona (MIK).
Preferentemente, la mezcla de disolventes comprende del 10 al 30% en peso de disolvente aprotico polar con constante dielectrica superior o igual a 30.
Ventajosamente, la mezcla de disolventes comprende del 90 al 70% en peso de disolvente apolar y/o de disolvente aprotico polar con constante dielectrica inferior a 30.
La mezcla de disolventes que se utiliza en el procedimiento de la presente invencion tiene un punto de ebullicion de entre 80 °C y 180 °C.
En el procedimiento de preparacion de la presente invencion la solucion de reaccion comprende isocianurato de triglicidilo (TGIC) que tiene la formula (III) mencionada anteriormente y m-xilenol que tiene la formula (V) mencionada anteriormente disueltos en la mezcla de disolventes mencionada anteriormente.
Preferentemente, la cantidad de mezcla de disolventes utilizada es inferior a 1 litro por mol de TGIC.
La estequiometrfa de reaccion entre m-xilenol y TGIC requiere tres moles de m-xilenol por mol de TGIC. En el procedimiento de preparacion de la presente invencion, la solucion de reaccion comprende la cantidad estequiometrica de m-xilenol y TGIC.
Ventajosamente, la solucion de reaccion comprende adicionalmente una base y un catalizador de transferencia de fase.
La base puede ser una base organica o inorganica. Preferentemente, la base inorganica puede estar representada por oxidos o hidroxidos de metales alcalinos, tales como NaOH, KOH, LiOH, o por carbonatos de metales alcalinos o metales alcalinoterreos, tales como Ca2CO3, K2CO3. La base organica puede ser trietilamina (TEA), diazobicicloundeceno (DBU), dibutilamina (DBA), etcetera. Ventajosamente, la base es una base inorganica representada por oxidos o hidroxidos de metales alcalinos, en particular NaOH y KOH.
La cantidad de base anadida a la solucion de reaccion, antes de anadir TGIC, se encuentra entre el 3 y el 10% molar, preferentemente entre el 3 y 6% molar, con respecto a la cantidad molar de TGIC presente en la misma solucion de reaccion.
El catalizador de transferencia de fase es un compuesto que promueve la reaccion entre compuestos presentes en fases diferentes. Normalmente, estos compuestos estan representados por sales, en particular haluros, de amonio o fosfonio cuaternario. Los ejemplos de catalizadores de transferencia de fase para su utilizacion en el procedimiento de la presente invencion estan representados por cloruro de metiltrietilamonio, cloruro de tetrabutilamonio, cloruro de tetraetilamonio, bromuro de tetraetilamonio, bromuro de tetrametilamonio, cloruro de tetrametilamonio, bromuro de tetrapropilamonio, cloruro de trietilmetilamonio, cloruro de trimetilfenilamonio, bromuro de trimetilfenilamonio, bromuro de trimetilbencilamonio, cloruro de trimetilbencilamonio, cloruro de trietilbencilamonio, bromuro de trietilbencilamonio, cloruro de tributilbencilamonio, bromuro de tributilbencilamonio, bromuro de (1-butil)trietilamonio, bromuro de dodeciltrimetilamonio, cloruro de dodeciltrimetilamonio, bromuro de tetra-n-butilfosfonio, bromuro de tetrafenilfosfonio. Ventajosamente, el catalizador de transferencia de fase que se utiliza en el procedimiento de preparacion de la presente invencion es cloruro de trietilbencilamonio (TEBAC).
La cantidad de catalizador de transferencia de fase anadida a la solucion de reaccion se encuentra entre el 0,5 y 5% molar, preferentemente entre el 1 y 3% molar con respecto a la cantidad de TGIC presente en dicha solucion de reaccion.
En el procedimiento de preparacion de la presente invencion la solucion que comprende m-xilenol, la base y el catalizador de transferencia de fase disueltos en la mezcla de disolvente se calienta preferentemente a una temperatura de entre 30 °C y 50 °C, preferentemente de entre 35 °C y 45 °C, antes de anadir el TGIC.
Despues de anadir el TGIC, la solucion de reaccion se calienta gradualmente hasta que alcanza una temperatura de reaccion de entre 80 °C y 180 °C en un periodo de entre 120 y 180 minutos.
Preferentemente, la solucion de reaccion se calienta gradualmente hasta que alcanza una temperatura de reaccion de entre 100 °C y 160 °C, y en particular de entre 115 °C y 145 °C.
Ventajosamente, la solucion de reaccion se calienta gradualmente a una velocidad de aumento preferentemente no superior a 1,00 °C por minuto, y de forma mas preferida no superior a 0,75 °C por minuto.
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El procedimiento de aumento de la temperatura puede prever una o mas pausas a temperaturas constantes intermedias. Por ejemplo, si la temperatura que se va a alcanzar es 140 °C, puede preverse una pausa a una temperatura de entre 90 °C y 110 °C, o dos pausas a una temperatura de entre 80 °C y 100 °C y de entre 100 °C y 120 °C respectivamente, o tres pausas a una temperatura de entre 60 °C y 80 °C, de entre 80 °C y 100 °C y de entre 100 °C y 120 °C respectivamente. La longitud de la pausa puede variar en el intervalo de entre 10 y 60 segundos.
Al finalizar la fase de aumento de temperatura, se anade de nuevo a la solucion de reaccion una cantidad de base de entre el 3 y el 10% molar, preferentemente de entre el 5 y el 8% molar, con respecto a la cantidad molar de TGIC presente en la solucion de reaccion inicial.
La temperatura de reaccion se mantiene preferentemente durante un tiempo de reaccion de entre 60 y 120 minutos.
La reaccion entre m-xilenol y TGIC preve la reaccion entre el hidroxilo del m-xilenol y el anillo de epoxido del TGIC. En particular, tres moleculas de m-xilenol reaccionan con tres grupos epoxipropilo de TGIC para formar el compuesto de formula (VI).
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Finalmente, se considera que los tres grupos hidroxilo del compuesto (VI) reaccionan con el grupo amida del anillo de isocianurato, que despues experimenta un reordenamiento que conduce a la formacion del anillo de oxazolidin-2- ona y, en consecuencia, a la formacion de tres moleculas de metaxalona que tiene la formula (I) mencionada anteriormente.
El solicitante ha observado que los procedimientos de preparacion descritos en la tecnica anterior conducen a la formacion de (i) impurezas genotoxicas representadas por compuestos derivados de la reaccion incompleta entre TGIC y m-xilenol y/o del TGIC mismo y (ii) impurezas derivadas de la reaccion secundaria entre la metaxalona ya formada y el TGIC residual presente en la solucion de reaccion.
Con respecto a las impurezas (i), el solicitante ha observado que la reaccion de formacion del compuesto de formula (VI) comprende fases de reaccion intermedias de TGIC con una o dos moleculas de m-xilenol que conducen a la formacion de los compuestos de formulas (VII) y (VIII) siguientes.
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El solicitante ha observado que, en las condiciones de reaccion descritas en la tecnica anterior, los compuestos de formulas (VII) y (VIII), asi como el TGIC mismo, permanecen presentes como impurezas en el producto final metaxalona.
Debido a la presencia de los grupos epoxipropilo, los compuestos de formula (VII) y (VIII) y el TGIC mismo se consideran impurezas genotoxicas.
Con respecto a las impurezas (ii), la reaccion entre la metaxalona ya formada y los grupos epoxido aun presentes en la mezcla de reaccion, por ejemplo, grupos epoxido del TGIC o de los compuestos de formulas (VII) y (VIII), conduce a la formacion del compuesto de formula (IX).
imagen10
El solicitante ha descubierto que en el procedimiento de preparacion de la presente invencion la presencia de la mezcla de disolventes y el calentamiento gradual de la solucion de reaccion promueve que se complete la reaccion entre m-xilenol y TGIC para formar el compuesto de formula (VI).
La adicion posterior de base y el mantenimiento de la temperatura de reaccion promueven despues el reordenamiento final del compuesto de formula (VI) para formar metaxalona, tal como se ha descrito anteriormente.
Al finalizar el tiempo de reaccion la solucion de reaccion se enfna preferentemente, a continuacion, a una temperatura de entre 0 °C y 20 °C para promover la cristalizacion del producto, que despues se separa y se lava mediante tecnicas convencionales, opcionalmente utilizando disolventes adecuados, por ejemplo los mismos disolventes que se han descrito anteriormente, en particular tolueno, xileno y MIK.
De este modo, el procedimiento de preparation de la presente invention, asi como la utilization de una cantidad pequena de disolventes y base, garantiza un rendimiento superior y mejor calidad del producto final metaxalona.
En particular, el procedimiento de preparacion de la presente invencion posibilita obtener un rendimiento de metaxalona superior o igual al 60% en peso con respecto al teoricamente obtenible, con una calidad superior o igual al 99,8%.
En particular, el producto terminado metaxalona preparado segun el procedimiento de preparacion de la presente invencion contiene una cantidad de impurezas genotoxicas que contienen epoxidos representadas por TGIC sin reaccionar y compuestos de formulas (VII) y (VIII) inferior a 1 ppm, preferentemente inferior a 0,5 ppm, y de forma incluso mas preferida inferior a 0,1 ppm.
Por lo tanto, un aspecto adicional de la presente invencion se refiere a metaxalona que comprende menos de 1 ppm de impurezas genotoxicas que contienen epoxidos representadas por TGIC y los compuestos de formulas (VII) y (VIII) descritos anteriormente.
Preferentemente, la metaxalona de la presente description comprende menos de 0,5 ppm, y de forma incluso mas preferida menos de 0,1 ppm, de impurezas genotoxicas que contienen epoxidos representadas por TGIC y los compuestos de formulas (VII) y (VIII) descritos anteriormente.
Ademas, la metaxalona de la presente descripcion comprende menos de 500 ppm, preferentemente menos de 300 ppm y de forma incluso mas preferida menos de 100 ppm, de impurezas derivadas de la reaccion secundaria entre la metaxalona ya formada y el TGIC residual presente en la solucion de reaccion, por ejemplo el compuesto de formula (IX) descrito anteriormente.
Los ejemplos siguientes son proporcionados a trtulo ilustrativo y no limitativo de la presente invencion.
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PARTE EXPERIMENTAL Ejemplo 1
Preparation de metaxalona en metilisobutilcetona (MIK) y N-metilpirrolidona (NMP)
Un matraz de fondo redondo de 1 litro se cargo con aproximadamente 180 ml de MIK, 101 g de m-xilenol, 20 ml de NMP, 1,0 g de cloruro de trietilbencilamonio (TEBAC) y 0,40 g de NaOH. La solucion de reaccion se calento a aproximadamente 40 °C y se mantuvo a esta temperatura durante aproximadamente 30 minutos.
Despues se anadieron 82 g de isocianurato de triglicidilo (TGIC) y la mezcla de reaccion se calento a 100 °C en un periodo de aproximadamente 3 horas, con una velocidad constante de aumento de temperatura de aproximadamente 0,33 °C/min.
Despues de este periodo, se anadieron 0,8 g adicionales de NaOH a la mezcla de reaccion, se calento a 120 °C con una velocidad constante de aumento de temperatura de aproximadamente 1,00 °C/min y se mantuvo a esta temperatura durante aproximadamente 90 minutos.
A continuacion, la solucion de reaccion se diluyo con aproximadamente 70 ml de MIK y se enfrio a una temperatura de entre 0 °C y 5 °C. El producto metaxalona se recupero mediante filtracion y se purifico mediante tratamiento con aproximadamente 360 ml de MIK a 40 °C.
La metaxalona asf obtenida se filtro, se lavo dos veces con MIK y finalmente con agua, y se seco al vacfo a aproximadamente 70 °C. El rendimiento fue 120 g, igual al 65% en peso del valor teorico. La pureza medida por HPLC fue igual al 99,9%.
RMN de 1H
Desplazamiento qufmico (ppm)
Multiplicidad
2,23
Singlete
3,31
Doblete de dobletes
3,60
Triplete
4,00-4,15
Multiplete
4,81-4,92
Multiplete
6,56
Singlete
6,59
Singlete
7,53
Singlete
RMN de 13C
Desplazamiento qufmico (ppm)
20,9
41,4
68,4
73,5
112,3
122,5
138,6
158,1
158,5
Ejemplo 2
Preparation de metaxalona en tolueno y N-metilpirrolidona (NMP)
Un matraz de fondo redondo de 1 litro se cargo con aproximadamente 180 ml de tolueno, 100,3 g de m-xilenol, 20 ml de NMP, 1,0 g de cloruro de trietilbencilamonio (TEBAC) y 0,40 g de NaOH. La solucion de reaccion se calento a aproximadamente 40 °C y se mantuvo a esta temperatura durante aproximadamente 30 minutos.
Despues se anadieron 81,4 g de isocianurato de triglicidilo (TGIC) y la solucion de reaccion se calento a 100 °C en un periodo de aproximadamente 3 horas, con una velocidad constante de aumento de temperatura de aproximadamente 0,33 °C/min.
Despues de este periodo, se anadieron 0,8 g adicionales de NaOH a la solucion de reaccion, se calento a 118 °C con una velocidad constante de aumento de temperatura de aproximadamente 1,00 °C/min y se mantuvo a esta temperatura durante aproximadamente 90 minutos.
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A continuacion, la solucion de reaccion se diluyo con aproximadamente 70 ml de tolueno y se enfrio a una temperatura de entre 0 °C y 5 °C. El producto metaxalona se recupero mediante filtracion y se purifico mediante tratamiento con aproximadamente 360 ml de tolueno a 40 °C.
La metaxalona asf obtenida se filtro, se lavo dos veces con tolueno y finalmente con agua, y se seco al vacfo a aproximadamente 70 °C. El rendimiento fue 115 g, igual al 63% en peso del valor teorico. La pureza medida por HPLC fue igual al 99,9%.
RMN de 1H
Desplazamiento qufmico (ppm)
Multiplicidad
2,23
Singlete
3,31
Doblete de dobletes
3,60
Triplete
4,00-4,15
Multiplete
4,81-4,92
Multiplete
6,56
Singlete
6,59
Singlete
7,53
Singlete
RMN de 13C
Desplazamiento qufmico (ppm)
20,9
41,4
68,4
73,5
112,3
122,5
138,6
158,1
158,5
Ejemplo 3
Preparation de metaxalona en xileno y dimetilformamida (DMF)
Un matraz de fondo redondo de 1 litro se cargo con aproximadamente 100 ml de xileno, 52,7 g de m-xilenol, 11 ml de DMF, 0,524 g de cloruro de trietilbencilamonio (TEBAC) y 0,212 g de NaOH. La solucion de reaccion se calento a aproximadamente 40 °C y se mantuvo a esta temperatura durante aproximadamente 30 minutos.
Despues se anadieron 42,7 g de isocianurato de triglicidilo (TGIC) y la solucion de reaccion se calento a 100 °C en un periodo de aproximadamente 3 horas, con una velocidad constante de aumento de temperatura de aproximadamente 0,33 °C/min.
Despues de este periodo, se anadieron 0,432 g adicionales de NaOH a la solucion de reaccion, se calento a 140 °C con una velocidad constante de aumento de temperatura de aproximadamente 1,00 °C/min y se mantuvo a esta temperatura durante aproximadamente 90 minutos.
A continuacion, la solucion de reaccion se diluyo con aproximadamente 40 ml de xileno y se enfrio a una temperatura de aproximadamente 5 °C. El producto metaxalona se recupero mediante filtracion y se purifico mediante tratamiento con aproximadamente 300 ml de xileno a 50 °C.
La metaxalona asf obtenida se filtro, se lavo dos veces con xileno y finalmente con agua, y se seco al vacfo a aproximadamente 70 °C. El rendimiento fue 57 g, igual al 60% en peso del valor teorico. La pureza medida por HPLC fue igual al 99,8%.
RMN de 1H
Desplazamiento qufmico (ppm)
Multiplicidad
2,23
Singlete
3,31
Doblete de dobletes
3,60
Triplete
4,00-4,15
Multiplete
4,81-4,92
Multiplete
6,56
Singlete
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6,59
Singlete
7,53
Singlete
RMN de 13C_______________
Desplazamiento qufmico (ppm)
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____________41,4___________
____________68,4___________
____________73,5___________
____________112,3__________
____________122,5__________
____________138,6__________
____________158,1__________
____________158,5__________
Ejemplo 4
Analisis de impurezas
Tres muestras de metaxalona obtenidas mediante el procedimiento descrito en los ejemplos 1, 2 y 3, respectivamente, se analizaron para determinar las impurezas genotoxicas que contienen epoxidos representadas por los compuestos de formulas (VII) y (VIII) descritos anteriormente utilizando el procedimiento que se describe a continuacion.
Se disolvio 1 mg de la muestra de metaxalona en 1 ml de una mezcla de agua:acetonitrilo:acido formico en proporciones en volumen de 50:50:2. La solucion de muestra fue estable a temperatura ambiente (25 °C) durante por lo menos 24 horas. La solucion resultante se inyecto en un instrumento para HPLC acoplado a un espectrometro de masas en tandem. La separacion cromatografica se obtuvo con una columna analftica de fase inversa C18. El eluato se analizo mediante espectrometrfa de masas en el modo denominado “iones positivos” utilizando la tecnica denominada MRM (Multiple Reaction Monitoring).
El equipo utilizado comprendfa una microbomba Perkin-Elmer serie 200, un muestreador automatico Perkin-Elmer serie 200, un espectrometro de masas CL/EM/EM Applied Biosystems API3000 equipado con una fuente TurbolonSpray®, controlado en su totalidad por un programa de gestion informatica Applied Biosystems Analyst.
La tabla 1 siguiente muestra las condiciones de operacion del equipo de HPLC.
TABLA 1
Columna analftica
Discovery HS C18, 3 pm 7,5 x 4,6 mm Numero de lote 94633-04 Numero de catalogo 569251-U, Supelco
Fase movil
Disolvente A, agua con el 0,1% de acido formico
Disolvente B, acetonitrilo con el 0,1% de acido formico
Flujo
1,5 ml/min
Elucion
Elucion en gradiente (*)
Volumen inyectado
100 pl
Tiempo de analisis
14 minutos
Fase de lavado del inyector
Agua:acetonitrilo 900:10 (v/v) con el 0,5% de acido formico
Flujo a EM
400 pl/min
Tiempos de retencion
TGIC
1,5 min.
Metaxalona
4,5 min.
Compuesto VII
6,5 min.
Compuesto VIII
8,8 min.
Programa de flujo
Fase 0; 0-2 min
Al espectrometro de masas
Fase 1; 2-5 min
Gastada
Fase 2; 5-14 min
Al espectrometro de masas
(*) El programa de elucion en gradiente preve las fases siguientes:
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Disolvente A (%) Disolvente B (%)
Fase 0; 0-2 min
70 30
Fase 1; 2-10 min
70 30
Fase 2; 10-10,1 min
20 80
Fase 3; 10,1-14 min
70 30
La tabla 2 siguiente muestra las condiciones de operacion del equipo para espectrometrfa de masas en tandem.
TABLA 2
Ionizacion
ESI, modo iones positivos
Temperatura de turbo-gas
550 °C
Voltaje de ionizacion IS
5500 V
Potencial de enfoque FP
200 V
Potencial de entrada EP
10V
Nebulizador de gas NEB
10
Gas de cortina CUR
15
Gas de colision CAD
2
Potencial de salida de celda de colision CXP
15
Potencial de desagrupamiento:
30 V
Energfa de colision
23 V
Modo de adquisicion
MRM(*)
(*) Los detalles del modo de adquisicion MRM se proporcionan en la tabla siguiente
Q1 EM (uma)* Q3 EM (uma)* Tiempo de retencion (ms)
TGIC
298,1 129,9 200
Compuesto VII
420,0 298,0 200
Compuesto VIII
542,0 420,0 200
* Unidad de masa atomica
La linealidad del procedimiento se verifico de 0,05 a 2 ppm para todos los analitos con un coeficiente de correlacion, calculado mediante el procedimiento de mfnimos cuadrados con regresion lineal, igual a 0,9998.
La exactitud del procedimiento para el compuesto VII fue tfpicamente del 90% a 0,05 ppm, del 98% a 0,5 ppm y del 97% a 2 ppm.
La exactitud del procedimiento para el compuesto VIII fue tfpicamente del 110% a 0,05 ppm, del 98% a 0,5 ppm y del 95% a 2 ppm.
La precision, medida como desviacion tfpica relativa (RSD), para el compuesto VII fue tfpicamente del 6,1% a 0,05 ppm, del 1% a 0,5 ppm y del 1,7% a 2 ppm.
La precision, medida como desviacion tfpica relativa (RSD), para el compuesto VIII fue tfpicamente del 10,1% a 0,05 ppm, del 7,3% a 0,5 ppm y del 3,7% a 2 ppm.
El lfmite de deteccion (LOD) se determino que era 0,0013 ppm para TGIC, 0,01 ppm para el compuesto (VII) y 0,02 ppm para el compuesto (VIII) con respecto a la relacion senal/ruido (S/N) a partir de la formula:
LOD = 3 x S/N
Los resultados se presentan en la tabla 3 siguiente.
TABLA 3
TGIC Compuesto VII Compuesto VIII
Muestra 1
< 0,0013 < 0,01 ppm < 0,1 ppm
Muestra 2
< 0,0013 < 0,01 ppm < 0,1 ppm
Muestra 3
< 0,0013 < 0,01 ppm < 0,1 ppm

Claims (12)

  1. 5
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    20
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    40
    REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento de preparacion de metaxalona que presenta la formula estructural (I) siguiente:
    imagen1
    que comprende la reaccion de isocianurato de triglicidilo (TGIC) de formula (III)
    con m-xilenol de formula (V)
    imagen2
    imagen3
    caracterizado por que dicha reaccion se lleva a cabo en una mezcla de disolventes que comprende un primer disolvente seleccionado de entre el grupo que consiste en N-metilpirrolidona, dimetilformamida, dimetilsulfoxido, hexametilfosforamida, dimetilacetamida y acetonitrilo y un segundo disolvente seleccionado de entre el grupo que consiste en ciclohexano, heptano, benceno, tolueno, xileno, mesitileno, naftaleno, clorobenceno, cloroxileno, cloroformo, propileter, isopropileter, butileter, pentileter, benciletileter, tetrahidrofurano (THF), 2-metil- tetrahidrofurano, acetona, metiletilcetona, metilbutilcetona, metilisobutilcetona, 2-pentanona, ciclopentanona y 2- heptanona, comprendiendo dicha mezcla de disolventes desde 5 a 40% en peso de dicho primer disolvente y desde 95 a 60% en peso de dicho segundo disolvente,
    anadir el TGIC a una temperatura entre 30°C y 50°C y
    tras anadir el TGIC elevar la temperatura de la solucion de reaccion a un valor entre 80°C y 180°C en un periodo entre 120 y 180 minutos a una velocidad de aumento no superior a 1,25°C por minuto.
  2. 2. Procedimiento de preparacion de metaxalona segun la reivindicacion 1, caracterizado por que dicho primer disolvente se selecciona de entre el grupo que consiste en N-metilpirrolidona y dimetilformamida.
  3. 3. Procedimiento de preparacion de metaxalona segun la reivindicacion 1, caracterizado por que dicho segundo disolvente se selecciona de entre el grupo que consiste en tolueno y xileno.
  4. 4. Procedimiento de preparacion de metaxalona segun la reivindicacion 1, caracterizado por que dicho segundo disolvente es la metilisobutilcetona.
  5. 5. Procedimiento de preparacion de metaxalona segun la reivindicacion 1, caracterizado por que dicha mezcla de disolventes comprende desde 10 a 30% en peso de dicho primer disolvente y desde 90 a 70% en peso de dicho segundo disolvente.
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  6. 6. Procedimiento de preparacion de metaxalona segun la reivindicacion 1, caracterizado por que la solucion de reaccion comprende ademas una base organica o inorganica, preferentemente una base inorganica seleccionada de entre el grupo que comprende oxidos e hidroxidos de metales alcalinos y carbonatos de metales alcalinos o metales alcalinoterreos, y un catalizador de transferencia de fase, preferentemente un haluro de amonio o fosfonio cuaternario.
  7. 7. Procedimiento de preparacion de metaxalona segun la reivindicacion 6, caracterizado por que la solucion de reaccion comprende una cantidad de dicha base organica o inorganica entre 3 y 10% molar, preferentemente entre 3 y 6% molar, con respecto a la cantidad molar de TGIC presente en dicha solucion de reaccion.
  8. 8. Procedimiento de preparacion de metaxalona segun la reivindicacion 6, caracterizado por que la solucion de reaccion comprende una cantidad de dicho catalizador de transferencia de fase entre 0,5 y 5% molar, preferentemente entre 1 y 3% molar, con respecto a la cantidad de TGIC presente en dicha solucion de reaccion.
  9. 9. Procedimiento de preparacion de metaxalona segun la reivindicacion 6, caracterizado por que la solucion que comprende m-xilenol, la base y el catalizador de transferencia de fase disueltos en la mezcla de disolventes se calienta a una temperatura entre 35°C y 45°C antes de anadir el TGIC.
  10. 10. Procedimiento de preparacion de metaxalona segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que, despues de anadir TGIC, la solucion de reaccion se calienta gradualmente hasta una temperatura entre 80°C y 180°C en un periodo entre 120 y 180 minutos.
  11. 11. Procedimiento de preparacion de metaxalona segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que la solucion de reaccion se calienta gradualmente a una velocidad de aumento no superior a 1,00°C por minuto, preferentemente no superior a 0,75°C por minuto.
  12. 12. Procedimiento de preparacion de metaxalona segun la reivindicacion 11, en el que al final de la fase de ascenso gradual de la temperatura se anade de nuevo a la solucion de reaccion de partida una cantidad de base entre 3 y 10% molar, preferentemente entre 5 y 8% molar, con respecto a la cantidad molar de TGIC presente en la solucion de reaccion de partida.
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