KR101907599B1 - 메탁살론의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 트라이글리시딜 아이소시아누레이트(TGIC)를 m-자일레놀과 반응시키는 단계, 30℃ 내지 50℃의 온도에서 TGIC를 첨가하는 단계 및 TGIC를 첨가한 후, 반응 용액의 온도를 분당 1.25℃보다 크지 않은 증가 속도로 120 내지 180분 시간 동안 80℃ 내지 180℃ 값으로 증가시키는 단계를 포함하는 메탁살론의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 반응은 30 이상의 유전 상수를 가진 비양자성 극성 용매 및 30의 유전 상수를 가진 비극성 용매 및 비양자성 극성 용매를 포함하는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 다른 용매를 포함하는 용매 혼합물에서 실행되며, 상기 용매 혼합물은 5 내지 40중량%의 상기 제 1 용매 및 95 내지 60중량%의 상기 제 2 용매를 포함하는 것을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 생산 방법의 불완전 반응 및/또는 부반응으로부터 유래된 불순물들의 감소된 함량을 가진 메탁살론에 관한 것이다.

Description

메탁살론의 제조 방법{Method of Preparation of Metaxalone}
본 발명은 메탁살론의 제조 방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 트라이글리시딜 아이소시아누레이트(triglycidyl isocyanurate)와 3,5-다이메틸페놀 사이의 반응을 포함하는 메탁살론을 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 생산 방법의 불완전 반응 및/또는 부반응으로부터 유래된 불순물들의 감소된 함량을 가진 메탁살론에 관한 것이다.
메탁살론은 근육을 이완하고 염좌, 좌상 및 다른 근골격 병적 질환에 의해 유발된 통증을 완화하는데 사용된 근육 이완제이다. 이의 정확한 작용 메커니즘은 알려지지 않았으나, 중추신경계의 전반적인 저하 때문일 것이다. 메탁살론은 적당하게 강한 근육 이완제로 생각되며, 비교적 낮은 부작용의 발생율을 가진다.
메탁살론(MW:221)은 다음 구조식(I):
Figure 112013055654014-pct00001
을 갖는 5-[(3,5-다이메틸페녹시)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온의 일반적인 명칭이다.
특허 FR 1,487,641은 60℃ 내지 230℃의 온도에서 선택적으로 양성자 수용체, 즉, 무기 또는 유기 염기 및/또는 유기 용매, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸설폭사이드(DMSO), 아세톤, 아세토페논, 벤조페논, 벤조나이트릴 및 아세토나이트릴의 존재하에서 트라이글리시딜 아이소시아누레이트(TGIC)와 각각 페놀 또는 티오페놀 사이의 반응을 포함하는 5-아릴옥시메틸-2-옥사졸리돈 및 5-아릴티오메틸-2-옥사졸리돈의 제조 방법을 기술한다.
특허 FR 1,487,641의 실시예 7에 기술된 방법에서, 메탁살론은 약 1:3의 TGIC 대 m-자일레놀의 몰 비로 TGIC(MW:297)를 환류하에서 클로로벤젠 속 m-자일레놀(3,5-다이메틸페놀의 일반 명칭-MW: 122)과 반응시킴으로써 제조된다. 상기 방법은 TGIC의 몰당 3리터의 용매와 동일한 29.7g의 TGIC당 300ml의 용매(클로로벤젠)의 사용을 고려한다. 반응은 13시간의 기간 동안 약 74중량%의 수율로 완료된다.
특허 US 6,562,980은 구조식
Figure 112013055654014-pct00002
의 5-아릴옥시메틸-2-옥사졸리돈의 제조 방법을 기술하며 R1 및 R2는 수소 원자 또는 할로겐 원자 또는 3개 이하의 탄소 원자를 가진 선형 또는 가지형 알킬기 또는 알콕시기일 수 있다.
특허 US 6,562,980에 기술된 방법은 트라이글리시딜 아이소시아누레이트(TGIC)를 적절한 페놀과 반응시키는 것을 고려한다. 특히, 이 방법은 구조식(III)
Figure 112013055654014-pct00003
의 트라이글리시딜 아이소시아누레이트(TGIC)를 구조식(IV)
Figure 112013055654014-pct00004
의 페놀과 반응시키는 것을 고려하며 R1 및 R2는 상기한 의미를 가진다.
특히, 특허 US 6,562,980의 한 제조 실시예는 TGIC와 3,5-다이메틸페놀(m-자일레놀) 사이의 반응에 의한 메탁살론의 제조를 기술한다.
반응은 약 1:3의 TGIC 대 m-자일레놀의 몰 비로 환류하에서 용매에서 실행된다. 바람직한 용매는 아세톤이며, 물과 조합해서 사용될 수 있으나, 에탄올, 에틸 아세테이트 및 클로로폼의 사용가능성도 기술된다.
바람직하게는, 반응은 질소 분위기에서, NaOH 또는 NH4OH와 같은 염기의 존재하에서 실행된다. 반응은 10 내지 60시간, 바람직하게는 12 내지 24시간의 기간 후에 완료된다.
특허 US 6,562,980에 따라, 반응에서 페놀의 하이드록시기들의 각각은 3개의 에폭시프로필기 중 하나와 반응하며, 이후 아이소시아누레이트의 아마이드기와 반응하여 1,3-옥사졸리딘-2-온 고리를 형성한다.
특허 US 6,562,980의 실시예는 10mmol의 TGIC당 50ml의 용매(아세톤)(TGIC의 몰당 약 5리터의 용매와 동일) 및 10mml의 TGIC당 1.2그램의 염기(NaOH)(TGIC의 몰당 약 3 몰의 염기와 동일)의 사용을 기술한다.
본 출원인은 종래기술에서 기술된 제조 방법들이 여러 단점을 가진다는 것을 알았다.
먼저, 본 출원인은 종래기술에 기술된 제조 방법들이 이런 형태의 생성물의 산업적 생산에서 현재 지정된 높은 생산성 및 낮은 비용의 필요조건에 적합하지 않다는 것을 알았다.
사실, 12 내지 24시간의 반응 시간은 둘 이상의 시프트 또는 그 이상 동안 공장의 사용을 필요로 한다. 또한, 다량의 용매와 염기의 사용은 높은 비용의 원료, 분리와 폐기에 대한 높은 비용을 의미한다.
또한, 본 출원인은 상기 특허 US 6,562,980에 기술된 반응 방법의 수율은 30% 이하라는 것을 발견하였다. 사실, 특허 US 6,562,980에서 밝힌 81%의 수율은 부정확하게 계산된 몰 수율(1.8g의 메탁살론은 약 8.1mmol과 동일하다)인데 이는 이 몰 수율이 1 몰의 TGIC로부터 3 몰의 메탁살론을 얻는 것이 이론적으로 가능하다는 것을 고려하지 않고 사용된 TGIC의 몰 양(10mmol)을 의미하기 때문이다. 따라서 상기 특허 US 6,562,980에 기술된 반응 방법에 의해 얻은 중량 수율과 동일한 실제 몰 수율은 약 27%이다.
마지막으로, 본 출원인은 종래기술에서 기술된 제조 방법들은 TGIC 및 m-자일레놀 사이의 불완전 반응 및/또는 TGIC 자체로부터 유래된 화합물들로 나타내어진 에폭사이드기를 포함하는 (i) 유전독성 불순물 및 (ii) 이미 형성된 메탁살론 및 반응 용액에 존재하는 잔여 TGIC 사이의 부반응으로부터 유래된 불순물의 형성을 일으킨다는 것을 발견하였다.
따라서 본 출원인은 상기한 단점들을 극복할 수 있는 메탁살론의 신규한 제조 방법을 개발하는 문제를 다루었다.
본 출원인은 한편으론 공지된 방법들에 비해 새로운 방법의 시간과 반응 비용의 감소와 함께 산업적 생산성을 크게 개선하고, 다른 한편으론 반응 생성물의 수율과 품질을 크게 개선하는 메탁살론의 새로운 제조 방법을 발견하였다.
본 출원인은 메탁살론은 30 이상의 유전 상수를 가진 비양자성 극성 용매 및 30 미만, 바람직하게는 25 미만의 유전 상수를 가진 비극성 용매 및 비양자성 극성 용매를 포함하는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 다른 용매를 포함하는 용매 혼합물에서 트라이글리시딜 아이소시아누레이트(TGIC)와 m-자일레놀을 반응시키고,반응 용액의 온도를 80℃ 내지 180℃, 바람직하게는 100℃ 내지 160℃의 값까지, 120 내지 180분 시간 동안, 바람직하게는 1.25℃/min보다 크지 않은 온도 증가 속도로 증가시킴으로써 10시간 미만, 바람직하게는 8시간 미만, 특히 약 5시간의 반응으로 쉽게 얻을 수 있다는 것을 놀랍게 발견하였다.
본 출원인은 상기 조건에서 작업함으로써, 사용된 용매의 부피와 염기의 양은 현저하게 감소될 수 있다는 것을 놀랍게 발견하였다. 특히, 사용된 용매의 양은 TGIC의 몰당 1리터 미만일 수 있고 염기의 양은 TGIC의 몰당 1/10 몰 미만일 수 있다.
따라서, 본 발명은 구조식(III)
Figure 112013055654014-pct00005
의 트라이글리시딜 아이소시아누레이트(TGIC)를 구조식(V)
Figure 112013055654014-pct00006
의 m-자일레놀과 반응시키는 단계, 30℃ 내지 50℃의 온도에서 TGIC를 첨가하는 단계 및 TGIC를 첨가한 후, 반응 용액의 온도를 분당 1.25℃보다 크지 않은 증가 속도로 120 내지 180분 시간 동안 80℃ 내지 180℃ 값으로 증가시키는 단계를 포함하는 다음 구조식(I):
Figure 112013055654014-pct00007
을 갖는 메탁살론의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 반응은 30 이상의 유전 상수를 가진 비양자성 극성 용매를 포함하는 그룹으로부터 선택된 제 1 용매와 30 미만, 바람직하게는 25 미만의 유전 상수를 가진 비극성 용매 및 비양자성 극성 용매를 포함하는 그룹으로부터 선택된 제 2 용매를 포함하는 용매 혼합물에서 실행되며, 상기 용매 혼합물은 5 내지 40중량%의 상기 제 1 용매 및 95 내지 60중량%의 상기 제 2 용매를 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 출원인은 본 발명의 방법에 의해 얻은 메탁살론은 불순물, 특히 TGIC 및 m-자일레놀 사이의 불완전 반응 및/또는 TGIC 자체로부터 유래된 화합물들로 나타내어진 에폭사이드기를 포함하는 (i) 유전독성 불순물 및 (ii) 이미 형성된 메탁살론 및 반응 용액에 존재하는 잔여 TGIC 사이의 부반응으로부터 유래된 불순물의 감소된 함량을 갖는 것을 놀랍게 발견하였다.
따라서, 본 발명은 또한 1ppm 미만의 (i) 에폭사이드기를 포함하는 유전독성 불순물 및/또는 500ppm 미만의 (ii) 이미 형성된 메탁살론 및 반응 용액에 존재하는 잔여 TGIC 사이의 부반응으로부터 유래된 불순물을 포함하는 메탁살론에 관한 것이다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있다.
본 발명의 제조 방법에서, 반응은 30 이상의 유전 상수를 가진 비양자성 극성 용매와 30 미만, 바람직하게는 25 미만의 유전 상수를 가진 비극성 용매 및 비양자성 극성 용매를 포함하는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 다른 용매를 포함하는 용매 혼합물에서 실행된다.
비 유전율로 알려진 유전 상수는 전기 절연 재료(유전체)의 특성이다. 본 발명에 사용된 대로, 유전 상수는 소정의 재료로 채워진 커패시터의 커패시턴스 대 유전 재료가 없이 진공인 동일한 커패시터의 커패시턴스의 비율과 동일하다. C가 소정의 유전체로 채워진 커패시터의 커패시턴스의 값이고 C0가 진공인 동일한 커패시터의 커패시턴스인 경우, 그리스 문자 카파, κ로 표시된 유전 상수는 간단히 κ=C/C0로 표현된다. 유전 상수는 차원이 없는 수이다. 본 상세한 설명과 청구항을 위해서, 본 발명에 사용된 용매들의 유전 상수 값은 20℃에서 얻었고, 예를 들어, "Handbook of Chemistry and Physics", David R. Lide, CRC, 83rd Edition, 2002-2003과 같은 화학 편람에서 일반적으로 발견될 수 있다.
본 발명의 제조 방법에서 바람직하게 사용된 30 이상의 유전 상수(d.c.)를 가진 비양성자성 극성 용매는 N-메틸피롤리돈(NMP - d.c. = 32.55), 다이메틸포름아마이드(DMF - d.c. = 38.25), 다이메틸설폭사이드(DMSO - d.c. = 47.24), 헥사메틸포스포르아마이드(HMPA - d.c. = 31.3), 다이메틸아세트아마이드(d.c. = 38.85) 및 아세토나이트릴(d.c. = 36.64)로부터 선택된다.
유리하게는, 비양성자성 극성 용매는 N-메틸피롤리돈(NMP) 및 다이메틸포름아마이드(DMF)로부터 선택된다.
본 발명의 제조 방법에서, 상기한 비양성자성 극성 용매와 조합하여 바람직하게 사용된 비극성 용매는 사이클로헥세인, 헵테인, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌, 나프탈렌, 클로로벤젠, 클로로자일렌, 클로로폼, 프로필 에터, 아이소프로필 에터, 부틸 에터, 펜틸 에터, 벤질에틸 에터, 테트라하이드로퓨란(THF) 및 2-메틸 테트라하이드로퓨란으로부터 선택된다.
본 발명의 제조 방법에서, 상기한 비양성자성 극성 용매와 조합하여, 바람직하게 사용된 30 미만의 유전 상수를 가진 비양성자성 극성 용매는 아세톤(d.c. = 21.01), 메틸 에틸 케톤(d.c. = 18.56), 메틸 부틸 케톤(d.c. = 14.56), 메틸 아이소부틸 케톤(d.c. = 13.11), 2-펜타논 (d.c. = 15.45), 사이클로펜타논(d.c. = 13.58) 및 2-헵타논(d.c. = 11.95)으로부터 선택된다.
유리하게는, 비극성 용매는 방향족 탄화수소, 특히 톨루엔과 자일렌을 포함하는 그룹으로부터 선택되며 30 미만의 유전 상수를 가진 비양성자성 극성 용매는 케톤, 특히 메틸 아이소부틸 케톤(MIK)을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, 용매 혼합물은 30 이상의 유전 상수를 가진 10 내지 30중량%의 비양성자성 극성 용매를 포함한다.
유리하게는, 용매 혼합물은 30 미만의 유전 상수를 가진 90 내지 70중량%의 비극성 용매 및/또는 비양성자성 극성 용매를 포함한다.
본 발명의 방법에 사용된 용매 혼합물은 80℃ 내지 180℃의 비등점을 가진다.
본 발명의 제조 방법에서 반응 용액은 상기 용매 혼합물에 용해된 상기 구조식(III)을 가진 트라이글리시딜 아이소시아누레이트(TGIC)와 상기 구조식(V)을 가진 m-자일레놀을 포함한다.
바람직하게는, 사용된 용매 혼합물의 양은 TGIC의 몰당 1리터 미만이다.
m-자일레놀과 TGIC 사이의 반응의 화학양론은 TGIC의 몰당 3몰의 m-자일레놀을 필요로 한다. 본 발명의 제조 방법에서 반응 용액은 화학양론적 양의 m-자일레놀과 TGIC를 포함한다.
유리하게는, 반응 용액은 염기와 상전이 촉매를 더 포함한다.
염기는 유기 또는 무기 염기일 수 있다. 바람직하게는 무기 염기는 NaOH, KOH, LiOH와 같은 알칼리 금속의 산화물 또는 수산화물 또는 Ca2CO3, K2CO3와 같은 알칼리 금속 또는 알칼리토금속의 탄산염으로 나타내어질 수 있다. 유기 염기는 트라이에틸아민(TEA), 다이아조바이사이클로운데센(DBU), 다이부틸아민(DBA) 등일 수 있다. 유리하게는, 염기는 알칼리 금속의 산화물 또는 수산화물, 특히 NaOH 및 KOH로 나타내어진 무기 염기이다.
TGIC를 첨가하기 전, 반응 용액에 첨가된 염기의 양은 동일한 반응 용액에 존재하는 TGIC의 몰 양에 대해 3 내지 10 몰%, 바람직하게는 3 내지 6 몰%이다.
상전이 촉매는 다른 상들의 화합물들 사이의 반응을 촉진하는 화합물이다. 통상적으로, 이런 화합물들은 염, 특히 4차 암모늄 또는 포스포늄의 할로겐화물로 나타내어진다. 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 상전이 촉매의 예들은 메틸트라이에틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라에틸암모늄 클로라이드, 테트라에틸암모늄 브로마이드, 테트라메틸암모늄 브로마이드, 테트라메틸암모늄 클로라이드, 테트라프로필암모늄 브로마이드, 트라이에틸메틸암모늄 클로라이드, 트라이메틸페닐암모늄 클로라이드, 트라이메틸페닐암모늄 브로마이드, 트라이메틸벤질암모늄 브로마이드, 트라이메틸벤질암모늄 클로라이드, 트라이에틸벤질암모늄 클로라이드, 트라이에틸벤질암모늄 브로마이드, 트라이부틸벤질암모늄 클로라이드, 트라이부틸벤질암모늄 브로마이드, (1-부틸)트라이에틸암모늄 브로마이드, 도데실트라이메틸암모늄 브로마이드, 도데실트라이메틸암모늄 클로라이드, 테트라-n-부틸포스포늄 브로마이드, 테트라페닐포스포늄 브로마이드로 나타내어진다. 유리하게는, 본 발명의 방법에 사용된 상전이 촉매는 트라이에틸벤질암모늄 클로라이드(TEBAC)이다.
반응 용액에 첨가된 상전이 촉매의 양은 상기 반응 용액에 존재하는 TGIC의 몰 양에 대해 0.5 내지 5 몰%, 바람직하게는 1 내지 3 몰%이다.
본 발명의 제조 방법에서 용매 혼합물에 용해된 m-자일레놀, 염기 및 상전이 촉매를 포함하는 용액은 TGIC를 첨가하기 전에 30℃ 내지 50℃, 바람직하게는 35℃ 내지 45℃의 온도로 가열하는 것이 바람직하다.
TGIC를 첨가한 후, 반응 용액은 120 내지 180분 시간 동안 80℃ 내지 180℃의 반응 온도에 도달할 때까지 점진적으로 가열된다.
바람직하게는, 반응 용액은 100℃ 내지 160℃, 특히 115℃ 내지 145℃의 반응 온도에 도달할 때까지 점진적으로 가열된다.
유리하게는, 반응 용액은 바람직하게는 분당 1.00℃보다 크지 않은, 더욱 바람직하게는 분당 0.75℃보다 크지 않은 증가 속도로 점진적으로 가열된다.
온도를 상승시키는 방법은 중간의 일정한 온도에서 하나 이상의 중간 휴식을 고려할 수 있다. 예를 들어, 도달할 온도가 140℃인 경우, 90℃ 내지 110℃ 사이의 온도에 하나의 중간 휴식이 고려될 수 있고 또는 각각 80℃ 내지 100℃ 및 100℃ 내지 120℃ 사이의 온도에 두 중간 휴식이 고려될 수 있고 또는 각각 60℃ 내지 80℃, 80℃ 내지 100℃ 및 100℃ 내지 120℃ 사이의 온도에 세 중간 휴식이 고려될 수 있다. 중간 휴식의 길이는 10 내지 60분의 범위에서 변할 수 있다.
온도 증가 단계의 종료시에, 출발 반응 용액에 존재하는 TGIC의 몰 양에 대해 3 내지 10 몰%, 바람직하게는 5 내지 8 몰%의 양의 염기가 반응 용액에 다시 첨가된다.
반응 온도는 바람직하게는 60 내지 120분의 반응 시간 동안 유지된다.
m-자일레놀과 TGIC 사이의 반응은 m-자일레놀의 하이드록실과 TGIC의 에폭사이드 고리 사이의 반응을 고려한다. 특히, m-자일레놀의 세 분자와 TGIC의 세 에폭시프로필기가 구조식(VI)의 화합물을 형성한다.
Figure 112013055654014-pct00008
마지막으로, 화합물(VI)의 세 하이드록실기가 아이소시아누레이트 고리의 아마이드기와 반응한 후, 재배열이 일어나서 옥사졸리딘-2-온 고리를 형성하며 결과적으로 상기 구조식(I)을 가진 메탁살론의 세 분자의 형성을 유도한다는 것이 고려된다.
본 출원인은 종래기술에 기술된 제조 방법들이 TGIC 및 m-자일레놀 사이의 불완전 반응 및/또는 TGIC 자체로부터 유래된 화합물들로 나타내어진 에폭사이드기를 포함하는 (i) 유전독성 불순물 및 (ii) 이미 형성된 메탁살론 및 반응 용액에 존재하는 잔여 TGIC 사이의 부반응으로부터 유래된 불순물의 형성을 유도한다는 것을 알았다.
불순물(i)에 관해, 본 출원인은 구조식(VI)의 화합물의 형성 반응은 TGIC와 m-자일레놀의 하나 또는 두 분자와의 중간 반응을 포함하며 구조식(VII) 및 (VIII)의 다음 화합물의 형성을 유도한다는 것을 관찰하였다.
Figure 112013055654014-pct00009
본 출원인은, 종래기술에 기술된 반응 조건들에서, 구조식(VII) 및 (VIII)의 화합물뿐만 아니라 TGIC 자체는 메탁살론 최종 생성물에 불순물로서 존재한다는 것을 발견하였다. 에폭시프로필기의 존재 때문에, 구조식(VII) 및 (VIII)의 화합물 및 TGIC 자체는 유전독성 불순물로 생각된다.
불순물(II)에 관해서, 이미 형성된 메탁살론과 반응 혼합물에 여전히 존재하는 에폭사이드기, 예를 들어, TGIC 또는 구조식(VII) 및 (VIII)의 에폭사이드기 사이의 반응은 구조식(IX)의 화합물의 형성을 유도한다.
Figure 112013055654014-pct00010
본 출원인은 본 발명의 제조 방법에서, 용매 혼합물의 존재와 반응 용액의 점진적 가열이 m-자일레놀과 TGIC 사이의 반응의 완결을 촉진하여 구조식(VI)의 화합물을 형성한다는 것을 발견하였다.
염기의 후속 첨가와 반응 온도의 유지가 구조식(VI)의 화합물의 최종 재배열을 촉진하여 상기한 대로 메탁살론을 형성한다.
반응 시간의 종료시에 반응 용액은 바람직하게는 0℃ 내지 20℃의 온도로 냉각되어 생성물의 결정화를 촉진하며, 그런 후에 통상적인 기술에 의해, 선택적으로 적절한 용매, 예를 들어, 상기한 것과 동일한 용매들, 특히 톨루엔, 자일렌 및 MIK의 도움으로 분리되고 세척된다.
이런 방식으로, 본 발명의 제조 방법뿐만 아니라 더 적은 양의 용매와 염기의 사용이 메탁살론 최종 생성물의 더 높은 수율과 더 나은 품질을 보장한다.
특히, 본 발명의 제조 방법은 이론적으로 얻을 수 있는 것에 대해 60중량% 이상의 메탁살론의 수율을, 99.8% 이상의 품질로 얻는 것이 가능하다.
특히, 본 발명의 제조 방법에 따라 제조된 최종 생성물 메탁살론은 1ppm 미만, 바람직하게는 0.5ppm 미만 및 더욱더 바람직하게는 0.1ppm 미만의 반응하지 않은 TGIC 및 구조식(VII) 및 (VIII)의 화합물로 나타내어진 에폭사이드를 함유하는 유전독성 불순물의 양을 함유한다.
따라서, 본 발명의 추가 양태는 상기한 TGIC 및 구조식(VII) 및 (VIII)의 화합물에 의해 나타낸 에폭사이드를 함유하는 1ppm 미만의 유전독성 불순물을 포함하는 메탁살론에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명의 메탁살론은 0.5ppm 미만 및 더욱더 바람직하게는 0.1ppm 미만의 TGIC 및 구조식(VII) 및 (VIII)의 화합물로 나타내어진 에폭사이드를 함유하는 유전독성 불순물을 포함한다.
또한, 본 발명의 메탁살론은 500ppm 미만, 바람직하게는 300ppmm 미만 및 더욱더 바람직하게는 100ppm 미만의 이미 형성된 메탁살론과 반응 용액에 존재하는 잔여 TGIC, 예를 들어 상기한 구조식(IX)의 화합물 사이의 부반응으로부터 유래된불순물을 포함한다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하는 것을 목표로 하며 어떤 방식으로도 본 발명을 제한하지 않는다.
실험 부분
실시예 1
메틸 아이소부틸 케톤( MIK ) 및 N- 메틸피롤리돈(NMP)에서 메탁살론의 제조
1-리터 둥근 바닥 플라스크에 약 180ml의 MIK, 101g의 m-자일레놀, 20ml의 NMP, 1.0g의 트라에틸벤질암모늄 클로라이드(TEBAC) 및 0.40g의 NaOH를 채웠다. 반응 용액을 약 40℃으로 가열하고 약 30분 동안 이 온도를 유지하였다.
그런 후에, 82g의 트라이글리시딜 아이소시아누레이트(TGIC)를 첨가하고 반응 용액을 약 0.33℃/min의 온도 증가의 일정한 속도로 약 3시간 동안 100℃로 가열하였다.
그 시간 이후, 추가 0.8g의 NaOH를 반응 용액에 첨가하고, 약 1.00℃/min의 온도 증가의 일정한 속도로 120℃로 가열하고, 약 90분 동안 이 온도로 유지하였다.
그런 후에, 반응 용액을 약 70ml의 MIK로 희석하고 0℃ 내지 5℃ 온도로 냉각하였다. 생성물 메탁살론을 여과에 의해 회수하고 40℃에서 약 360ml의 MIK로 처리하여 정제하였다.
이렇게 얻은 메탁살론을 여과하고, MIK로 2회 세척하고 마지막으로 물로 세척하고, 약 70℃에서 진공하에서 건조하였다. 수율은 이론값의 65중량%와 동일한 120g이었다. 측정된 HPLC 순도는 99.9%와 동일하였다.
1H NMR
Figure 112013055654014-pct00011
13C NMR
Figure 112013055654014-pct00012
실시예 2
톨루엔 및 N-메틸피롤리돈(NMP) 에서 메탁살론의 제조
1-리터 둥근 바닥 플라스크에 약 180ml의 톨루엔, 100.3g의 m-자일레놀, 20ml의 NMP, 1.0g의 트라에틸벤질암모늄 클로라이드(TEBAC) 및 0.40g의 NaOH를 채웠다. 반응 용액을 약 40℃으로 가열하고 약 30분 동안 이 온도를 유지하였다.
그런 후에, 81.4g의 트라이글리시딜 아이소시아누레이트(TGIC)를 첨가하고 반응 용액을 약 0.33℃/min의 온도 증가의 일정한 속도로 약 3시간 동안 100℃로 가열하였다.
그 시간 이후, 추가 0.8g의 NaOH를 반응 용액에 첨가하고, 약 1.00℃/min의 온도 증가의 일정한 속도로 118℃로 가열하고, 약 90분 동안 이 온도로 유지하였다.
그런 후에, 반응 용액을 약 70ml의 톨루엔으로 희석하고 0℃ 내지 5℃ 온도로 냉각하였다. 메탁살론 생성물을 여과에 의해 회수하고 40℃에서 약 360ml의 톨루엔으로 처리하여 정제하였다.
이렇게 얻은 메탁살론을 여과하고, 톨루엔으로 2회 세척하고 마지막으로 물로 세척하고, 약 70℃에서 진공하에서 건조하였다. 수율은 이론값의 65중량%와 동일한 115g이었다. 측정된 HPLC 순도는 99.9%와 동일하였다.
1H NMR
Figure 112013055654014-pct00013
13C NMR
Figure 112013055654014-pct00014
실시예 3
자일렌 및 다이메틸포름아마이드(DMF)에서 메탁살론의 제조
1-리터 둥근 바닥 플라스크에 약 100ml의 자일렌, 52.7g의 m-자일레놀, 11ml의 DMP, 0.524g의 트라에틸벤질암모늄 클로라이드(TEBAC) 및 0.212g의 NaOH를 채웠다. 반응 용액을 약 40℃으로 가열하고 약 30분 동안 이 온도를 유지하였다.
그런 후에, 42.7g의 트라이글리시딜 아이소시아누레이트(TGIC)를 첨가하고 반응 용액을 약 0.33℃/min의 온도 증가의 일정한 속도로 약 3시간 동안 100℃로 가열하였다.
그 시간 이후, 추가 0.432g의 NaOH를 반응 용액에 첨가하고, 약 1.00℃/min의 온도 증가의 일정한 속도로 140℃로 가열하고, 약 90분 동안 이 온도로 유지하였다.
그런 후에, 반응 용액을 약 40ml의 자일렌으로 희석하고 약 5℃ 온도로 냉각하였다. 메탁살론 생성물을 여과에 의해 회수하고 50℃에서 약 300ml의 자일렌으로 처리하여 정제하였다.
이렇게 얻은 메탁살론을 여과하고, 자일렌으로 2회 세척하고 마지막으로 물로 세척하고, 약 70℃에서 진공하에서 건조하였다. 수율은 이론값의 60중량%와 동일한 57g이었다. 측정된 HPLC 순도는 99.8%와 동일하였다.
1H NMR
Figure 112013055654014-pct00015
13C NMR
Figure 112013055654014-pct00016
실시예 4
불순물의 분석
이하에 기술된 방법을 사용하여, 상기한 구조식(VII) 및 (VIII)의 화합물로 나타내어진 에폭사이드를 포함하는 유전독성 불순물을 측정하기 위해서, 각각 실시예 1, 2 및 3에 기술된 방법에 의해 얻은 메탁살론의 3개 샘플을 분석하였다.
1mg의 메탁살론 샘플을 50:50:2 부피로 물:아세토나이트릴:포름산의 1ml 혼합물에 용해하였다. 샘플 용액은 적어도 24시간 동안 실온(25℃)에서 안정하였다. 최종 용액을 탠덤 매스 스펙트로미터(tandem mass spectrometer)와 연결된 HPLC용 장치 속에 주입하였다. C18 역상 분석 컬럼으로 크로마토그래피 분리를 얻었다. 용출액을 MRM(Multiple Reaction Monitoring)으로 표시한 기술을 사용하여 소위 "양성 이온" 모드로 질량 분석기에 의해 분석하였다.
사용된 장비는 퍼킨-엘머 시리즈 200 마이크로펌프, 퍼킨-엘머 시리즈 200 자동 샘플러, 터보론스프레이®소스가 장착된 어플라이드 바이오시스템 API3000 LC/MS/MS 질량 분석기를 포함하였고, 전체는 어플라이드 바이오시스템 분석가 소프트웨어 관리 프로그램에 의해 제어되었다.
다음 표 1은 HPLC 장비의 작동 조건을 나타낸다.
분석 컬럼 디스커버리 HS C18, 3㎛ 7.5x4.6mm
배치 넘버 94633-04
Cat 넘버 569251-U, 수펠코(Supelco)
이동상 용매 A, 물과 0.1% 포름산
용매 B, 아세토나이트릴과 0.1% 포름산
유속 1.5ml/min
용출 농도구배 용출(*)
주사된 부피 100㎕
분석 시간 14분
주사기 세척 상 물:아세토나이트릴 900:10(v/v)과 0.5% 포름산
MS로의 유속 400㎕/min
잔류 시간
TGIC
메탁살론
화합물VII
화합물VIII
1.5min
4.5min
6.5min
8.8min
유속 프로그램
단계 0; 0-2분
단계 1; 2-5분
단계 2; 5-14분
질량 분석기로
버림
질량 분석기로
(*) 농도구배 용출 프로그램은 다음 단계를 고려하였다:
Figure 112013055654014-pct00017
다음 표 2는 탠덤 질량 분석기에 대한 장비의 작동 조건을 나타낸다.
이온화 ESI, 양성 이온 모드
터보-가스 온도 550℃
이온화 전압 IS 5500V
집중 전위 FP 200V
시작 전위 EP 10V
가스 분무기 NEB 10
차단 가스 CUR 15
충돌 가스 CAD 2
충돌 셀 방출 전위 CXP 15
디클러스터링 전위 30V
충돌 에너지 23V
획득 모드 MRM(*)
(*) MRM 획득 모드의 세부 내용은 아래에 표에 제공된다.
Figure 112013055654014-pct00018
* 원자 질량 단위
방법의 선형성은 0.9998과 동일한, 선형회귀분석으로 최소 자승법에 의해 계산된 상관계수에 의해 모든 분석물에 대해 0.05 내지 2ppm으로 확인되었다.
화합물 VII에 대한 방법의 정확성은 통상적으로 0.05ppm에서 90%, 0.5ppm에서 98% 및 2ppm에서 97%이었다.
화합물 VIII에 대한 방법의 정확성은 통상적으로 0.05ppm에서 110%, 0.5ppm에서 98% 및 2ppm에서 95%이었다.
화합물 VII에 대해, 상대 표준 편차(RSD)로서 측정한 정확도는 통상적으로 0.05ppm에서 6.1%, 0.5ppm에서 1% 및 2ppm에서 1.7%이었다.
화합물 VIII에 대해, 상대 표준 편차(RSD)로서 측정한 정확도는 통상적으로 0.05ppm에서 10.1%, 0.5ppm에서 7.3% 및 2ppm에서 3.7%이었다.
탐지 한계(LOD)는 식: LOD = 3xS/N으로부터 신호/잡음 비율(S/N)에 관해서 TGIC에 대해 0.0013ppm, 화합물(VII)에 대해 0.01ppm 및 화합물(VIII)에 대해 0.02ppm으로 측정되었다.
결과는 다음 표 3에 제공된다.
TGIC 화합물 VII 화합물 VIII
샘플 1 <0.0013 <0.01ppm <0.1ppm
샘플 2 <0.0013 <0.01ppm <0.1ppm
샘플 3 <0.0013 <0.01ppm <0.1ppm

Claims (17)

  1. 하기 구조식(I)을 갖는 메탁살론 제조 방법으로서,
    Figure 112018052789510-pct00021

    구조식(III)의 트라이글리시딜 아이소시아누레이트(TGIC)와
    Figure 112018052789510-pct00025

    구조식(V)의 m-자일레놀의 반응
    Figure 112018052789510-pct00026

    을 포함하고,
    상기 반응은 30 이상의 유전 상수를 가진 비양자성 극성 용매를 포함하는 그룹으로부터 선택된 제 1 용매와 30 미만의 유전 상수를 가진 비극성 용매 및 비양자성 극성 용매를 포함하는 그룹으로부터 선택된 제 2 용매를 포함하는 용매 혼합물에서 실행되며, 상기 용매 혼합물은 5 내지 40중량%의 상기 제 1 용매 및 95 내지 60중량%의 상기 제 2 용매를 포함하는 것을 특징으로 하고,
    상기 반응은
    30℃ 내지 50℃의 온도에서 TGIC를 첨가하는 단계 및
    TGIC를 첨가한 후, 반응 용액의 온도를 분당 1.25℃보다 크지 않은 증가 속도로 120분 내지 180분 시간 동안 80℃ 내지 180℃ 값으로 증가시키는 단계
    를 포함하는 것인 메탁살론 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 1 용매는 N-메틸피롤리돈, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드, 헥사메틸포스포르아마이드, 다이메틸아세트아마이드 및 아세토나이트릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 비양성자성 극성 용매인 것을 특징으로 하는 메탁살론 제조 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 2 용매는 사이클로헥세인, 헵테인, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌, 나프탈렌, 클로로벤젠, 클로로자일렌, 클로로폼, 프로필 에터, 아이소프로필 에터, 부틸 에터, 펜틸 에터, 벤질에틸 에터, 테트라하이드로퓨란(THF) 및 2-메틸 테트라하이드로퓨란으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 비극성 용매인 것을 특징으로 하는 메탁살론 제조 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 2 용매는 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 부틸 케톤, 메틸 아이소부틸 케톤, 2-펜타논, 사이클로펜타논 및 2-헵타논으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 30 미만의 유전 상수를 가진 비양성자성 극성 용매인 것을 특징으로 하는 메탁살론 제조 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 용매 혼합물은 10 내지 30중량%의 상기 제 1 용매 및 90 내지 70중량%의 상기 제 2 용매를 포함하는 것을 특징으로 하는 메탁살론 제조 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    반응 용액은 유기 염기 또는 무기 염기 및 상전이 촉매를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 메탁살론 제조 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 무기 염기는 알칼리 금속의 산화물 또는 수산화물 및 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 탄산염을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 메탁살론 제조 방법.
  8. 제 6 항에 있어서,
    상기 상전이 촉매는 4차 암모늄 또는 포스포늄의 할로겐화물인 것을 특징으로 하는 메탁살론 제조 방법.
  9. 제 6 항에 있어서,
    반응 용액은 상기 반응 용액에 존재하는 TGIC의 몰 양에 대해 3 내지 10 몰%의 상기 유기 또는 무기 염기의 양을 포함하는 것을 특징으로 하는 메탁살론 제조 방법.
  10. 제 6 항에 있어서,
    반응 용액은 상기 반응 용액에 존재하는 TGIC의 몰 양에 대해 0.5 내지 5 몰%의 상기 상전이 촉매의 양을 포함하는 것을 특징으로 하는 메탁살론 제조 방법.
  11. 제 6 항에 있어서,
    용매 혼합물에 용해된 m-자일레놀, 염기 및 상전이 촉매를 포함하는 용액은 TGIC를 첨가하기 전에 35℃ 내지 45℃의 온도로 가열되는 것을 특징으로 하는 메탁살론 제조 방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    TGIC를 첨가한 후, 반응 용액은 120 내지 180분 동안 80℃ 내지 180℃의 온도로 점진적으로 가열되는 것을 특징으로 하는 메탁살론 제조 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    반응 용액은 분당 1.00℃보다 크지 않은 증가 속도로 점진적으로 가열되는 것을 특징으로 하는 메탁살론 제조 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    점진적 온도 상승 단계의 종료시에, 출발 반응 용액에 존재하는 TGIC의 몰 양에 대해 3 내지 10 몰%의 양의 염기가 출발 반응 용액에 다시 첨가되는 것을 특징으로 하는 메탁살론 제조 방법.
  15. 삭제
  16. 삭제
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003061552A2 (en) * 2002-01-14 2003-07-31 Sun Pharmaceutical Industries Limited Novel process for the preparation of substantially pure 5-(3,5-dimethylphenoxy)methyl-2-oxazolidinone
US20070185177A1 (en) 2005-12-29 2007-08-09 Dabur Pharma Ltd. Metaxalone polymorphs
WO2008006096A1 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc. Metaxalone synthesis

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1545951A1 (de) * 1965-07-24 1970-05-14 Henkel & Cie Gmbh Verfahren zur Herstellung von substituierten Oxazolidonen
FR1487641A (fr) 1965-07-24 1967-07-07 Henkel & Cie Gmbh Procédé de préparation d'oxazolidones substituées
US6562980B1 (en) * 2002-08-19 2003-05-13 Yung Shin Pharma Ind. Co., Ltd. Method for producing 5-aryloxymethyl-2-oxazolidinones
CN101921241A (zh) * 2009-06-12 2010-12-22 北京京卫燕康药物研究所有限公司 具有光学活性的美他沙酮的合成

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003061552A2 (en) * 2002-01-14 2003-07-31 Sun Pharmaceutical Industries Limited Novel process for the preparation of substantially pure 5-(3,5-dimethylphenoxy)methyl-2-oxazolidinone
US20070185177A1 (en) 2005-12-29 2007-08-09 Dabur Pharma Ltd. Metaxalone polymorphs
WO2008006096A1 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc. Metaxalone synthesis

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