BR112013013134B1 - método de preparação de metaxalona - Google Patents
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Abstract
MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE METAXALONA, METAXALONA, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. A presente invenção se refere a um método de preparação de metaxalona compreendendo reação de isocianurato de triglicidila (TGIC) com m-xilenol, em que a dita reação é realizada em uma mistura de solvente compreendendo um solvente polar aprótico com constante dielétrica maior ou igual a 30 e pelo menos um outro solvente selecionado do grupo compreendendo solvente apolares e solventes polares apróticos com constante dielétrica abaixo de 30 a dita mistura de solvente compreendendo de 5 a 40% em peso do dito primeiro solvente e de 95 a 60% em peso do dito segundo solvente, adicionando a TGIC a uma temperatura entre 30°C e 50°C, e depois adicionando a TGIC, aumentando a temperatura da solução da reação para um valor entre 80°C em um tempo entre 120 e 180 minutos a uma taxa de aumento não maior que 1,25°C por minuto. A invenção também se refere a um metaxalona com um baixo teor de impureza derivadas de reações incompletas e/ou reações laterais do método de produção.
Description
[001] A presente invenção se refere a um método de preparação de metaxalona.
[002] Em particular, a presente invenção se refere a um método melhorado para preparar metaxalona que compreende a reação entre isocianurato de triglicidila e 3,5-dimetilfenol.
[003] Além disso, a presente invenção também se refere a metaxalona com um baixo teor de impurezas derivada de reações incompletas e/ou reações laterais do método de produção.
[004] Metaxalona é um relaxante muscular usado para relaxar músculos e aliviar dor causada por tensões, distensões, e outras condições patológicas muscoesqueléticas. Seu mecanismo preciso de ação não é conhecido, mas pode ser devido à depressão geral do sistema nervoso central. É considerado um relaxante muscular moderadamente forte, com uma incidência relativamente baixa de efeitos colaterais.
[005] Metaxalona (MW:221) é o nome comum de 5-[(3,5- dimetilfenóxi)metil]-1,3-oxazolidin-2-ona com a seguinte fórmula estrutural (I):
[006] A patente FR 1.487.641 descreve um método de preparação de 5-ariloximetil-2-oxazolidonas e 5-ariltiometil-2-oxazolidonas compreendendo reação entre isocianurato de triglicidila (TGIC) e, respectivamente, fenóis ou tiofenóis a uma temperatura entre 60°C e 230°C opcionalmente na presença de um aceptor de próton, isto é, uma base inorgânica ou orgânica, e/ou solventes orgânicos, por exemplo, benzeno, tolueno, clorobenzeno, dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), acetona, acetofenona, benzofenona, benzonitrila e acetonitrila.
[007] No método descrito no exemplo 7 da patente FR 1.487.641, metaxalona é preparada reagindo TGIC (MW:297) com m-xilenol (o nome comum de 3,5-dimetilfenol - MW:122) em clorobenzeno sob refluxo com uma razão molar de TGIC para m-xilenol de cerca de 1:3. O método descrito considera o uso de 300 mL de solvente (clorobenzeno) por 29,7 g de TGIC, igual a 3 litros de solvente por mol de TGIC. A reação é completa em um período de tempo de 13 horas com um rendimento de cerca de 74 % em peso.
[008] A patente US 6.562.980 descreve um método de preparação de 5-ariloximetil-2-oxazolidonas da fórmula geral
onde R1 e R2 podem ser um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, ou um grupo alquila ou alcóxi linear ou ramificado com não mais que 3 átomos de carbono.
[009] O método descrito na patente US 6.562.980 considera reagir isocianurato de triglicidila (TGIC) com um fenol adequado. Em particular, o método considera reagir isocianurato de triglicidila (TGIC) da fórmula (III)
com um fenol da fórmula (IV) 
onde R1 e R2 têm os significados dados anteriormente.
[010] Em particular, o único exemplo preparativo da patente US 6.562.980 descreve a preparação de metaxalona por reação entre TGIC e 3,5- dimetilfenol (m-xilenol).
[011] A reação é realizada em um solvente sob refluxo com uma razão molar de TGIC para m-xilenol de cerca de 1:3. O solvente preferido é acetona, que pode ser usado em combinação com água, mas é descrita a possibilidade de usar etanol, acetato de etila e clorofórmio.
[012] Preferivelmente, a reação é realizada na presença de uma base, tal como NaOH ou NH4OH, em uma atmosfera de nitrogênio. A reação é completa em um período de tempo entre 10 e 60 horas, preferivelmente de 12 a 24 horas.
[013] De acordo com a patente US 6.562.980, na reação, cada qual dos grupos hidroxila do fenol reage com um dos três grupos epoxipropila, que, por sua vez, reagem com o grupo amida do isocianurato para formar o anel 1,3-oxazolidin-2-ona.
[014] O exemplo na patente US 6.562.980 descreve o uso de 50 mL de solvente (acetona) por 10 mmol de TGIC (igual a cerca de 5 litros de solvente por mol de TGIC) e 1,2 grama de base (NaOH) por 10 mmol de TGIC (igual a cerca de três mols de base por mol de TGIC).
[015] Observou-se que os métodos de preparação descritos na tecnologia anterior têm várias desvantagens.
[016] Primeiramente, observou-se que os métodos de preparação descritos na tecnologia anterior não são compatíveis com as exigências de alta produtividade e baixo custo que são agora especificadas para a produção industrial deste tipo de produto.
[017] De fato, os tempos de reação entre 12 e 24 horas exigem o uso de instalação para dois ou três turnos, ou ainda mais. Além disso, o uso de grandes quantidades de solvente e de base significa custos altos de matéria prima, custos altos para separação e custos altos para disposição.
[018] Além disso, observou-se que o rendimento do método de reação descrito na patente US 6.562.980 supramencionada é abaixo de 30 %. De fato, o rendimento de 81 % declarado na patente US 6.562.980 é um rendimento molar (1,8 g de metaxalona é equivalente a cerca de 8,1 mmol), incorretamente calculado uma vez que ele refere-se à quantidade molar de TGIC usada (10 mmol) sem levar em conta que de 1 mol de TGIC é teoricamente possível obter 3 mols de metaxalona. O verdadeiro rendimento molar, equivalente ao rendimento em peso, obtido pelo método de reação descrito na patente US 6.562.980 supramencionada é, portanto, cerca de 27 %.
[019] Finalmente, observou-se que os métodos de preparação descritos na tecnologia anterior causam a formação de (i) grupos epóxido compreendendo impurezas genotóxicas representados por compostos derivados de reação incompleta entre TGIC e m-xilenol e/ou da própria TGIC e (ii) impurezas derivadas da reação lateral entre a metaxalona já formada e a TGIC residual presente na solução da reação.
[020] Portanto, o problema de desenvolver um método inédito de preparação de metaxalona capaz de superar as desvantagens supramencionadas foi tratado.
[021] Foi encontrado um método inédito de preparação de metaxalona que aumenta bastante, por um lado, a produtividade industrial, com uma redução nos tempos e custos de reação do processo inédito relativo aos processos conhecidos até agora, e, por outro lado, o rendimento e qualidades do produto da reação.
[022] Surpreendentemente observou-se que metaxalona pode facilmente ser obtida com tempos de reação de menos que dez horas, preferivelmente menos que oito horas, e em particular de cerca de cinco horas, reagindo isocianurato de triglicidila (TGIC) com m-xilenol em uma mistura de solvente compreendendo um solvente polar aprótico com constante dielétrica maior ou igual a 30 e pelo menos um outro solvente selecionado do grupo compreendendo solventes apolares e solventes polares apróticos com constante dielétrica abaixo de 30, preferivelmente abaixo de 25, e aumentando a temperatura da solução da reação para um valor entre 80°C e 180°C, preferivelmente entre 100°C e 160°C, em um tempo entre 120 e 180 minutos, com uma taxa de aumento de temperatura preferivelmente não maior que 1,25°C/minuto.
[023] Surpreendentemente observou-se que, trabalhando nas condições supramencionadas, os volumes de solvente e as quantidades de base usados podem ser reduzidos consideravelmente. Em particular, a quantidade de solvente usada pode ser menos que 1 litro por mol de TGIC e a quantidade de base pode ser menos que um décimo de um mol por mol de TGIC.
[024] Portanto, a presente invenção se refere a um método de preparação de metaxalona com a seguinte fórmula estrutural (I):
compreendendo reação de isocianurato de triglicidila (TGIC) da fórmula (III) 
com m-xilenol da fórmula (V)
em que a dita reação é realizada em uma mistura de solvente compreendendo um primeiro solvente selecionado do grupo compreendendo solventes polares apróticos com constante dielétrica maior ou igual a 30 e um segundo solvente selecionado do grupo compreendendo solventes apolares e solventes polares apróticos com constante dielétrica abaixo de 30, preferivelmente abaixo de 25, a dita mistura de solvente compreendendo de 5 a 40 % em peso do dito primeiro solvente e de 95 a 60 % em peso do dito segundo solvente, adicionando a TGIC a uma temperatura entre 30°C e 50°C e, depois da adição da TGIC, aumentando a temperatura da solução da reação para um valor entre 80°C e 180°C em um tempo entre 120 e 180 minutos a uma taxa de aumento não maior que 1,25°C por minuto.
[025] Além disso, surpreendentemente observou-se que a metaxalona obtida pelo processo da presente invenção tem um baixo teor de impurezas, e em particular de (i) grupos epóxido contendo impurezas genotóxicas representados por compostos derivados de reação incompleta entre TGIC e m-xilenol e/ou pela própria TGIC e (ii) impurezas derivadas da reação lateral entre a metaxalona já formada e a TGIC residual presente na solução da reação.
[026] Portanto, a presente invenção também se refere a metaxalona compreendendo menos que 1 ppm de (i) grupos epóxido contendo impurezas genotóxicas e/ou menos que 500 ppm de (ii) impurezas derivadas da reação lateral entre a metaxalona já formada e a TGIC residual presente na solução da reação.
[027] No processo de preparação da presente invenção, a reação é realizada em uma mistura de solvente compreendendo um solvente polar aprótico com constante dielétrica maior ou igual a 30 e pelo menos um outro solvente selecionado do grupo compreendendo solventes apolares e solventes polares apróticos com constante dielétrica abaixo de 30, preferivelmente abaixo de 25.
[028] A constante dielétrica, também conhecida como permissividade relativa, é uma propriedade de um material isolante elétrico (um dielétrico). A constante dielétrica, conforme empregada aqui, é igual à razão da capacitância de um capacitor carregado com o dado material para capacitância de um capacitor idêntico em um vácuo sem o material dielétrico. Se C for o valor de capacitância de um capacitor carregado com um dado dielétrico e C0 for a capacitância de um capacitor idêntico em um vácuo, a constante dielétrica, simbolizada pela letra grega capa, K, é simplesmente expressa como K = C/CO. Constante dielétrica é um número sem dimensões. Com o propósito da presente descrição e reivindicações, os valores da constante dielétrica dos solventes usados na presente invenção foram obtidos a 2o°C e podem ser no geral encontrados em manuais químicos, tal como, por exemplo, em “Handbook of Chemistry and Physics”, David R. Lide, CRC, 83aEdição, 2oo2-2oo3.
[029] O solvente polar aprótico com constante dielétrica (d.c.) maior ou igual a 3o preferivelmente usado no processo de preparação da presente invenção é selecionado de N-metilpirrolidona (NMP - d.c. = 32,55), dimetilformamida (DMF - d.c. = 38,25), dimetilsulfóxido (DMSO - d.c. = 47,24), hexametilfosforamida (HMPA - d.c. = 31,3), dimetilacetamida (d.c. = 38,85) e acetonitrila (d.c. = 36,64).
[030] Vantajosamente, o solvente polar aprótico é selecionado de N- metilpirrolidona (NMP) e dimetilformamida (DMF).
[031] O solvente apolar preferivelmente usado, em combinação com o solvente polar aprótico supradescrito, no método de preparação da presente invenção é selecionado de cicloexano, heptano, benzeno, tolueno, xileno, mesitileno, naftaleno, clorobenzeno, cloroxileno, clorofórmio, propil éter, isopropil éter, butil éter, pentil éter, benziletil éter, tetraidrofurano (THF) e 2- metil tetraidrofurano.
[032] O solvente polar aprótico com constante dielétrica abaixo de 30 preferivelmente usado, em combinação com o solvente polar aprótico supradescrito, no método de preparação da presente invenção é selecionado de acetona (d.c. = 21,01), metil etil cetona (d.c. = 18,56), metil butil cetona (d.c. = 14,56), metil isobutil cetona (d.c. = 13,11), 2-pentanona (d.c. = 15,45), ciclopentanona (d.c. = 13,58) e 2-heptanona (d.c. = 11,95).
[033] Vantajosamente, o solvente polar é selecionado do grupo compreendendo hidrocarbonetos aromáticos, em particular tolueno e xileno, e o solvente polar aprótico com constante dielétrica abaixo de 30 é selecionado do grupo compreendendo cetonas, em particular metil isobutil cetona (MIK).
[034] Preferivelmente, a mistura de solvente compreende de 10 a 30 % em peso, de solvente polar aprótico com constante dielétrica maior ou igual a 30.
[035] Vantajosamente, a mistura de solvente compreende de 90 a 70 % em peso, de solvente apolar e/ou de solvente polar aprótico com constante dielétrica abaixo de 30.
[036] A mistura de solvente usada no processo da presente invenção tem um ponto de ebulição entre 80°C e 180°C.
[037] No processo de preparação da presente invenção a solução da reação compreende isocianurato de triglicidila (TGIC) com a fórmula supramencionada (III) e m-xilenol com a fórmula supramencionada (V) dissolvidos na mistura de solvente supramencionada.
[038] Preferivelmente, a quantidade de mistura de solvente usada é menos que 1 litro por mol de TGIC.
[039] A estequiometria de reação entre m-xilenol e TGIC exige três mols de m-xilenol por mol de TGIC. No processo de preparação da presente invenção a solução da reação compreende a quantidade estequiométrica de m- xilenol e TGIC.
[040] Vantajosamente, a solução da reação compreende adicionalmente uma base e um catalisador de transferência de fase.
[041] A base pode ser uma base orgânica ou inorgânica. Preferivelmente, a base inorgânica pode ser representada por óxidos ou hidróxidos de metais alcalinos, tais como NaOH, KOH, LiOH, ou por carbonatos de metais alcalinos ou metais alcalinos terrosos, tais como Ca2CO3, K2CO3. A base orgânica pode ser trietilamina (TEA), diazobicicloundeceno (DBU), dibutilamina (DBA), e assim por diante. Vantajosamente, a base é uma base inorgânica representada por óxidos ou hidróxidos de metais alcalinos, em particular NaOH e KOH.
[042] A quantidade de base adicionada na solução da reação, antes de adicionar TGIC, é entre 3 e 10 % molar, preferivelmente entre 3 e 6 % molar, relativa à quantidade molar de TGIC presente na mesma solução da reação.
[043] O catalisador de transferência de fase é um composto que promove reação entre compostos em diferentes fases. Tipicamente, esses compostos são representados por sais, em particular haletos, de amônio ou fosfônio quaternário. Exemplos de catalisadores de transferência de fase para uso no processo da presente invenção são representados por cloreto de metiltrietilamônio, cloreto de tetrabutilamônio, cloreto de tetraetilamônio, brometo de tetraetilamônio, brometo de tetrametilamônio, cloreto de tetrametilamônio, brometo de tetrapropilamônio, cloreto de trietilmetilamônio, cloreto de trimetilfenilamônio, brometo de trimetilfenilamônio, brometo de trimetilbenzilamônio, cloreto de trimetilbenzilamônio, cloreto de trietilbenzilamônio, brometo de trietilbenzilamônio, cloreto de tributilbenzilamônio, brometo de tributilbenzilamônio, brometo de (1-butil)trietilamônio, brometo de dodeciltrimetilamônio, cloreto de dodeciltrimetilamônio, brometo de tetra-n- butilfosfônio, brometo de tetrafenilfosfônio. Vantajosamente, o catalisador de transferência de fase usado no processo de preparação da presente invenção é cloreto de trietilbenzilamônio (TEBAC).
[044] A quantidade de catalisador de transferência de fase adicionada na solução da reação é entre 0,5 e 5 % molar, preferivelmente entre 1 e 3 % molar relativa à quantidade de TGIC presente na dita solução da reação.
[045] No processo de preparação da presente invenção a solução compreendendo m-xilenol, a base e o catalisador de transferência de fase dissolvidos na mistura de solvente, é preferivelmente aquecida até uma temperatura entre 30°C e 50°C, preferivelmente entre 35°C e 45°C, antes de adicionar a TGIC.
[046] Depois de adicionar a TGIC, a solução da reação é gradualmente aquecida até atingir uma temperatura da reação entre 80°C e 180°C em um tempo entre 120 e 180 minutos.
[047] Preferivelmente, a solução da reação é gradualmente aquecida até atingir uma temperatura da reação entre 100°C e 160°C, e em particular entre 115°C e 145°C.
[048] Vantajosamente, a solução da reação é gradualmente aquecida a uma taxa de aumento preferivelmente não maior que 1,00°C por minuto, e mais preferivelmente não maior que 0,75°C por minuto.
[049] O método de aumentar a temperatura pode considerar uma ou mais pausas a temperaturas constantes intermediárias. Por exemplo, se a temperatura a ser atingida for 140°C, uma pausa pode ser considerada a uma temperatura entre 90°C e 110°C, ou duas pausas a uma temperatura entre 80°C e 100°C e entre 100°C e 120°C, respectivamente, ou três pausas a uma temperatura entre 60°C e 80°C, entre 80°C e 100°C e entre 100°C e 120°C, respectivamente. A duração da pausa pode variar na faixa entre 10 e 60 minutos.
[050] No final da fase de aumento de temperatura, uma quantidade de base entre 3 e 10 % molar, preferivelmente entre 5 e 8 % molar, relativa à quantidade molar de TGIC presente na solução da reação de partida, é novamente adicionada na solução da reação.
[051] A temperatura da reação é preferivelmente mantida por um tempo de reação entre 60 e 120 minutos.
[052] A reação entre m-xilenol e TGIC considera a reação entre a hidroxila do m-xilenol e o anel de epóxido da TGIC. Em particular, três moléculas de m-xilenol reagem com três grupos epoxipropila de TGIC para formar o composto da fórmula (VI).
[053] Finalmente, considera-se que os três grupos hidroxila do composto (VI) reagem com o grupo amida do anel de isocianurato, que em seguida passa por um rearranjo que leva a formação do anel de oxazolidin-2- ona, e consequentemente a formação de três moléculas de metaxalona com a fórmula supramencionada (I).
[054] Observou-se que os métodos de preparação descritos na tecnologia anterior levam a formação de (i) impurezas genotóxicas representadas por compostos derivados de reação incompleta entre TGIC e m- xilenol e/ou da própria TGIC e (ii) impurezas derivadas da reação lateral entre a metaxalona já formada e a TGIC residual presente na solução da reação.
[055] Com relação às impurezas (i), observou-se que a reação de formação do composto da fórmula (VI) compreende fases de reação intermediárias de TGIC com uma ou duas moléculas de m-xilenol que levam a formação dos seguintes compostos das fórmulas (VII) e (VIII).
[056] tecnologia anterior, os compostos das fórmulas (VII) e (VIII), bem como a própria TGIC, continuam presentes como impurezas no produto final de metaxalona. Devido à presença dos grupos epoxipropila, os compostos das fórmulas (VII) e (VIII) e a própria TGIC são considerados impurezas genotóxicas.
[057] Com relação às impurezas (ii), reação entre a metaxalona já formada e os grupos epóxido ainda presentes na mistura da reação, por exemplo, grupos epóxido da TGIC ou dos compostos das fórmulas (VII) e (VIII), leva a formação do composto da fórmula (IX).
[058] Observou-se que, no método de preparação da presente invenção, a presença da mistura de solvente e o aquecimento gradual da solução da reação promovem término da reação entre m-xilenol e TGIC para formar o composto da fórmula (VI).
[059] A adição subsequente de base e manutenção da temperatura da reação em seguida promovem o rearranjo final do composto da fórmula (VI) para formar metaxalona, conforme supradescrito.
[060] No final do tempo da reação, a solução da reação é em então preferivelmente resfriada até uma temperatura entre 0°C e 20°C para promover cristalização do produto, que é em seguida separado e lavado por técnicas convencionais, opcionalmente com a ajuda de solventes adequados, por exemplo, os mesmos solventes descritos previamente, em particular tolueno, xileno e MIK.
[061] Desta maneira, o método de preparação da presente invenção, bem como o uso de uma menor quantidade de solventes e base, garante um maior rendimento e melhor qualidade do produto final de metaxalona.
[062] Em particular, o método de preparação da presente invenção torna possível obter um rendimento de metaxalona maior ou igual a 60 % em peso relativo ao teoricamente obtenível, com uma qualidade maior ou igual a 99,8 %.
[063] Em particular, o produto acabado de metaxalona preparado de acordo com o método de preparação da presente invenção contém uma quantidade de epóxidos contendo impurezas genotóxicas representados por TGIC não reagida e compostos das fórmulas (VII) e (VIII) abaixo de 1 ppm, preferivelmente abaixo de 0,5 ppm, e ainda mais preferivelmente abaixo de 0,1 ppm.
[064] Portanto, um aspecto adicional da presente invenção se refere a metaxalona compreendendo menos que 1 ppm de epóxidos contendo impurezas genotóxicas representados por TGIC e os compostos das fórmulas (VII) e (VIII) supradescritos.
[065] Preferivelmente, a metaxalona da presente invenção compreende menos que 0,5 ppm, e ainda mais preferivelmente menos que 0,1 ppm, de epóxidos contendo impurezas genotóxicas representados por TGIC e compostos das fórmulas (VII) e (VIII) supradescritos.
[066] Além disso, a metaxalona da presente invenção compreende menos que 500 ppm, preferivelmente menos que 300 ppm, e ainda mais preferivelmente menos que 100 ppm, de impurezas derivadas da reação lateral entre a metaxalona já formada e a TGIC residual presente na solução da reação, por exemplo, o composto da fórmula (IX) supradescrito.
[067] Os exemplos seguintes visam ilustrar a presente invenção, mas sem limitá-la de maneira nenhuma.
[068] Um frasco de fundo redondo de 1 litro foi carregado com cerca de 180 mL de MIK, 101 g de m-xilenol, 20 mL de NMP, 1,0 g de cloreto de trietilbenzilamônio (TEBAC) e 0,40 g de NaOH. A solução da reação foi aquecida até cerca de 40°C e mantida nesta temperatura por cerca de 30 minutos.
[069] Em seguida, 82 g de isocianurato de triglicidila (TGIC) foram adicionados e a solução da reação foi aquecida até 100°C por cerca de 3 horas, com um taxa constante de aumento de temperatura de cerca de 0,33°C/minuto.
[070] Depois deste tempo, mais 0,8 g de NaOH foi adicionado na solução da reação, ela foi aquecida até 120°C com uma taxa constante de aumento de temperatura de cerca de 1,00°C/minuto, e mantida nesta temperatura por cerca de 90 minutos.
[071] Em seguida, a solução da reação foi diluída com cerca de 70 mL de MIK, e resfriada até uma temperatura entre 0° e 5°C. O produto metaxalona foi recuperado por filtração, e purificado por tratamento com cerca de 360 mL de MIK a 40°C.
[072] A metaxalona assim obtida foi filtrada, lavada duas vezes com MIK e finalmente com água, e seca sobe vácuo a cerca de 70°C. O rendimento foi 120 g igual a 65 % em peso do teórico. A pureza de HPLC medida foi igual a 99,9 %. 1H RMN
13C RMN
[073] Um frasco de fundo redondo de 1 litro foi carregado com cerca de 180 mL de tolueno, 100,3 g de m-xilenol, 20 mL de NMP, 1,0 g de cloreto de trietilbenzilamônio (TEBAC) e 0,40 g de NaOH. A solução da reação foi aquecida até cerca de 40°C e mantida nesta temperatura por cerca de 30 minutos.
[074] Em seguida, 81,4 g de isocianurato de triglicidila (TGIC) foram adicionados e a solução da reação foi aquecida até 100°C em cerca de 3 horas, com uma taxa constante de aumento de temperatura de cerca de 0,33°C/minuto.
[075] Depois deste tempo, mais 0,8 g de NaOH foi adicionado na solução da reação, ela foi aquecida até 118°C a uma taxa constante de aumento de temperatura de cerca de 1,00°C/minuto e mantida nesta temperatura por cerca de 90 minutos.
[076] Em seguida a solução da reação foi diluída com cerca de 70 mL de tolueno, e resfriada até uma temperatura entre 0° e 5°C. O produto metaxalona foi recuperado por filtração, e purificado por tratamento com cerca de 360 mL de tolueno a 40°C.
[077] O metaxalona assim obtido foi filtrado, lavado duas vezes com tolueno e finalmente com água, e seco sobe vácuo a cerca de 70°C. O rendimento foi 115 g, igual a 63 % em peso do teórico. A pureza de HPLC medida foi igual a 99,9 %. 1H RMN
13C RMN
[078] Um frasco de fundo redondo de 1 litro foi carregado com cerca de 100 mL de xileno, 52,7 g de m-xilenol, 11 mL de DMF, 0,524 g de cloreto de trietilbenzilamônio (TEBAC) e 0,212 g de NaOH. A solução da reação foi aquecida até cerca de 40°C e mantida nesta temperatura por cerca de 30 minutos.
[079] Em seguida, 42,7 g de isocianurato de triglicidila (TGIC) foram adicionados e a solução da reação foi aquecida até 100°C por cerca de 3 horas, com uma taxa constante de aumento de temperatura de cerca de 0,33°C/minuto.
[080] Depois deste tempo, mais 0,432 g de NaOH foi adicionado na solução da reação, ela foi aquecida até 140°C a uma taxa constante de aumento de temperatura de cerca de 1,00°C/minuto e mantida nesta temperatura por cerca de 90 minutos.
[081] Em seguida a solução da reação foi diluída com cerca de 40 mL de xileno, e resfriada até uma temperatura de cerca de 5°C. O produto metaxalona foi recuperado por filtração, e purificado por tratamento com cerca de 300 mL de xileno a 50°C.
[082] A metaxalona assim obtida foi filtrada, lavada duas vezes com xileno e finalmente com água, e seca sobe vácuo a cerca de 70°C. O rendimento foi 57 g, igual a 60 % em peso do teórico. A pureza de HPLC medida foi igual a 99,8 %. 1H RMN
13C RMN
[083] Três amostras de metaxalona obtidas pelo método descrito nos exemplos 1, 2 e 3 respectivamente foram analisadas, para determinação de epóxidos contendo impurezas genotóxicas representados por compostos das fórmulas (VII) e (VIII) supradescritos, usando o método descrito a seguir.
[084] 1 mg da amostra de metaxalona foi dissolvido em 1 mL de uma mistura de água:acetonitrila:ácido fórmico em proporções em volume 50:50:2. A solução da amostra foi estável à temperatura ambiente (25°C) por pelo menos 24 horas. A solução resultante foi injetada em um instrumento para HPLC acoplado a um espectrômetro de massa em tandem. Separação cromatográfica foi obtida com uma coluna analítica de fase reversa C18. O eluado foi analisado por espectrometria de massa no assim chamado modo de “íons positivos” usando a técnica designada MRM (Monitoramento Múltiplo de Reação).
[085] O equipamento usado compreendeu uma microbomba Perkin- Elmer series 200, um amostrador automático Perkin-Elmer series 200, um espectrômetro de massa Applied Biosystems API3000 LC/MS/MS equipado com uma fonte TurboIonSpray®, o conjunto total controlado pelo programa de controle software Applied Biosystems Analyst.
[086] A tabela seguinte 1 mostra as condições operacionais do equipamento de HPLC. TABELA 1
(*) O programa de gradiente de eluição considerou as seguintes fases:
A tabela 2 seguinte mostra as condições operacionais do equipamento para espectrometria de massa em tandem. TABELA 2 
(*) Os detalhes do modo de aquisição MRM são dados na tabela seguinte 
* Unidade de massa atômica
[087] A linearidade do método foi verificada de 0,05 a 2 ppm para todos os analitos com um coeficiente de correlação, calculado pelo método dos mínimos quadrados com regressão linear, igual a 0,9998.
[088] A precisão do método para o composto VII foi tipicamente 90 % a 0.05 ppm, 98 % a 0,5 ppm e 97 % a 2 ppm.
[089] A precisão do método para o composto VIII foi tipicamente 110 % a 0,05 ppm, 98 % a 0,5 ppm e 95% a 2 ppm.
[090] A precisão, medida como desvio padrão relativo (RSD), para o composto VII foi tipicamente 6,1 % a 0,05 ppm, 1 % a 0,5 ppm e 1,7 % a 2 ppm.
[091] A precisão, medida como desvio padrão relativo (RSD), para o composto VIII foi tipicamente 10,1 % a 0,05 ppm, 7,3% a 0,5 ppm e 3,7 % a 2 ppm.
[092] O limite de detecção (LOD) foi determinado como 0,0013 ppm para TGIC, 0,01 ppm para o composto (VII) e 0,02 ppm para o composto (VIII) com relação à razão sinal/ruído (S/N) da fórmula: LOD = 3xS/N
[093] Os resultados estão apresentados na tabela 3 seguinte. TABELA 3
Claims (12)
1. Método de preparação de metaxalona com a seguinte fórmula estrutural (I):
compreendendo reação de isocianurato de triglicidila (TGIC) da fórmula (III) 
com m-xilenol da fórmula (V)
caracterizadopelo fato que a dita reação é realizada em uma mistura de solvente compreendendo um primeiro solvente selecionado do grupo consistindo de N-metilpirrolidona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, hexametilfosforamida, dimetilacetamida e acetonitrila e um segundo solvente selecionado do grupo consistindo de cicloexano, heptano, benzeno, tolueno, xileno, mesitileno, naftaleno, clorobenzeno, cloroxileno, clorofórmio, propil éter, isopropil éter, butil éter, pentil éter, benziletil éter, tetraidrofurano (THF) e 2-metil tetraidrofurano, acetona, metil etil cetona, metil butil cetona, metil isobutil cetona, 2-pentanona, ciclopentanona e 2-heptanona a dita mistura de solvente compreendendo de 5 a 40 % em peso do dito primeiro solvente e de 95 a 60 % em peso do dito segundo solvente, adicionar a TGIC a uma temperatura entre 30 °C e 50 °C, e, depois de adicionar a TGIC, aumentar a temperatura da solução da reação para um valor entre 80 °C e 180 °C em um tempo entre 120 e 180 minutos a uma taxa de aumento não maior que 1,25 °C por minuto.
2. Método de preparação de metaxalona de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o dito primeiro solvente é selecionado do grupo que consiste em N-metilpirrolidona e dimetilformamida.
3. Método de preparação de metaxalona de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o dito segundo solvente é selecionado do grupo que consiste em tolueno e xileno.
4. Método de preparação de metaxalona de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o dito segundo solvente é metil isobutil cetona.
5. Método de preparação de metaxalona de acordo com a reivindicação 1, caracterizadoem que a dita mistura de solvente compreende de 10 a 30 % em peso do dito primeiro solvente e de 90 a 70 % em peso do dito segundo solvente.
6. Método de preparação de metaxalona de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que a solução da reação compreende adicionalmente uma base orgânica ou inorgânica, preferivelmente uma base inorgânica selecionada do grupo compreendendo óxidos ou hidróxidos de metais alcalinos e carbonatos de metais alcalinos ou metais alcalinos terrosos, e um catalisador de transferência de fase, preferivelmente um haleto de amônio ou fosfônio quaternário.
7. Método de preparação de metaxalona de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de que a solução da reação compreende uma quantidade da dita base orgânica ou inorgânica entre 3 e 10 % molar, preferivelmente entre 3 e 6 % molar, relativa à quantidade molar de TGIC presente na dita solução da reação.
8. Método de preparação de metaxalona de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de que a solução da reação compreende uma quantidade do dito catalisador de transferência de fase entre 0,5 e 5 % molar, preferivelmente entre 1 e 3 % molar, relativa à quantidade de TGIC presente na dita solução da reação.
9. Método de preparação de metaxalona de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de que a solução compreendendo m- xilenol, a base e o catalisador de transferência de fase dissolvidos na mistura de solvente, é aquecida até uma temperatura entre 35°C e 45°C, antes de adicionar a TGIC.
10. Método de preparação de metaxalona de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizadopelo fato de que, depois de adicionar TGIC, a solução da reação é gradualmente aquecida até uma temperatura entre 80°C e 180°C em um tempo entre 120 e 180 minutos.
11. Método de preparação de metaxalona de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizadopelo fato de que a solução da reação é gradualmente aquecida a uma taxa de aumento não maior que 1,00°C por minuto, preferivelmente não maior que 0,75°C por minuto.
12. Método de preparação de metaxalona de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que no final da fase de aumento gradual de temperatura, uma quantidade de base entre 3 e 10 % molar, preferivelmente entre 5 e 8 % molar, relativa à quantidade molar de TGIC presente na solução da reação de partida, é novamente adicionada na solução da reação de partida.
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