TWI768069B - 製備經取代4-胺基二氫茚衍生物之方法 - Google Patents

製備經取代4-胺基二氫茚衍生物之方法 Download PDF

Info

Publication number
TWI768069B
TWI768069B TW107121653A TW107121653A TWI768069B TW I768069 B TWI768069 B TW I768069B TW 107121653 A TW107121653 A TW 107121653A TW 107121653 A TW107121653 A TW 107121653A TW I768069 B TWI768069 B TW I768069B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
formula
hydrogen
alkyl
compound
methyl
Prior art date
Application number
TW107121653A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201920076A (zh
Inventor
賽吉 帕森歐可
克里斯托芬 薩滿
尤莉 雪孟洛維琪
Original Assignee
德商拜耳廠股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 德商拜耳廠股份有限公司 filed Critical 德商拜耳廠股份有限公司
Publication of TW201920076A publication Critical patent/TW201920076A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI768069B publication Critical patent/TWI768069B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/54—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by rearrangement reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/62—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by cleaving carbon-to-nitrogen, sulfur-to-nitrogen, or phosphorus-to-nitrogen bonds, e.g. hydrolysis of amides, N-dealkylation of amines or quaternary ammonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/57—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems of the carbon skeleton
    • C07C211/60—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems of the carbon skeleton containing a ring other than a six-membered aromatic ring forming part of at least one of the condensed ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本發明關於一種製備通式(I)的經取代4-胺基二氫茚衍生物的方法，
Figure 107121653-A0202-11-0001-3
 該方法係藉由在HF中使式(II)化合物重排，其中R1、R2、R3、R4、與R5具有說明中所指定的定義。

Description

製備經取代4-胺基二氫茚衍生物之方法
本發明關於一種藉由在無水HF中使式(II)化合物重排來製備經取代胺基二氫茚衍生物的方法。
4-胺基二氫茚和衍生物是製備生物活性化合物的重要中間物，該生物活性化合物可尤其用於控制在作物保護中的有害微生物。
舉例而言，已知各種吡唑二氫茚基甲醯胺具有殺真菌活性(譬如WO 1992/12970、WO 2012/065947、J.Org.Chem. 1995,60,1626與WO 2012/084812)。
亦已知各種吡啶二氫茚基甲醯胺具有殺真菌活性(譬如EP-A 0256503、JP-A 1117864、J.Pesticide Sci. 1993,18,245)。
此外，已知一些苄醯基二氫茚基醯胺具有殺真菌活性(WO 2010/109301)。
文獻已描述了4-胺基二氫茚衍生物的化學合成，但僅允許製備具極有限的取代模式的4-胺基二氫茚(WO 2010/109301、WO 2014/103811、EP 0654464、US 5521317)。舉例而言，WO 2010/109301與WO 2014/103811中所述方法僅允許從苯胺開始藉由與丙酮縮合合成1,1,3-三甲基-4-胺基二氫茚衍生物並利用EP 0654464與US 5521317所述的重排反應。
製備4-胺基二氫茚衍生物的另一種可能性係描述於WO 2013/167545與WO 2013/167549。該合成是基於布赫瓦爾德-哈特維希胺化(Buchwald-Hartwig amination)，於是能致使經取代4-胺基二氫茚的通用合成 途徑。此方法的缺點首先是使用過渡金屬催化劑的高成本，其次是合成對應的經鹵素取代二氫化茚前驅物的問題。再者，該胺基官能性不能直接藉由游離的NH3引進，而是需要使用高成本、受保護的氨衍生物。
EP 0654464揭示了一種製備4-胺基-1,1,3-三甲基二氫茚的方法，其中在45分鐘內，在25-60℃，將1-(2-乙醯氧基丙醯基)-1,2,3,4-四氫-2,2,4-三甲基喹啉(即1-側氧基-1-(2,2,4-三甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙-2-基乙酸酯)加至98% H2SO4(放熱)。在60℃再攪拌30分鐘後，小心地逐滴添加含有乙酸的水，使混合物於100℃加熱3小時。加入汽油(60/80b.p.)並用35%氨水將混合物鹼化至pH 9。分離有機層，乾燥(MgSO4)並閃蒸溶劑，得到所欲產物4-胺基-1,1,3-三甲基二氫茚，產率69%(EP 0654464，實施例1.B(iii))。鑑於實現的產率，製造4-胺基-1,1,3-三甲基二氫茚的此先前技術方法需要被改善。而且，根據EP 0654464的方法製造大量的液體廢物，也就是硫酸銨水溶液：在該方法期間使用的H2SO4需要用氨中和(如上所述：35%氨水)以單離所欲的胺基二氫茚衍生物，因為後者容易和H2SO4形成水溶性鹽。此類廢物的產生是不利的，因為對環境並不友善。
Cliffe et al.(J.Chem.Soc.(C),1966,514-517：“The Acid-catalyzed Rearrangement of Tetrahydroquinoline Derivatives”)揭示了製備經取代胺基二氫茚衍生物的方法，其係藉由在H2SO4或HNO3-H2SO4或聚磷酸中，使喹啉化合物或相關化合物重排，其中該反應係於100℃進行1小時。此方法對環境並不友善，因為為了從H2SO4單離產物，後者應被完全中和，產生與上述類似的大量液體廢物。
WO 2014/103811描述了經由N-乙醯基-2,2,4-三甲基四氫喹啉的異構化製備4-胺基-1,1,3-三甲基二氫茚，「將其加熱至90°，逐滴加至98wt.%硫酸(H2SO4)並保持在60°，接著將反應混合物加進熱水(98℃)，使所得混合物於105°加熱4小時，用27wt.%氫氧化鈉水溶液(NaOH溶液)中和，用甲苯萃取，得到4-胺基-1,1,3-三甲基二氫茚溶於甲苯的溶液(190.4g甲苯溶液，含有39.1wt.% 4-胺基-1,1,3-三甲基二氫茚，92.6%純度與76.4%產率」(WO 2014/103811，參考實施例1-3)。此方法對對環境不友善，因為為了從H2SO4單離產物，後者應添加NaOH以被完全中和，產生大量的廢物。
關於上述缺點，需要一種可在工業上和經濟上進行，用於從可取得的式(II)化合物一般製備經取代4-胺基二氫茚衍生物的簡化方法。藉由此所欲方法可獲得的經取代4-胺基二氫茚衍生物應就此而言較佳地以高產率與高純度獲得。尤其，所欲方法應能使所欲目標化合物以無需複雜的純化方法，例如管柱層析來獲得。尤其，所欲方法應能使在單離目標化合物期間獲得所欲的目標化合物而不產生大量的廢物，尤其不經由添加NaOH來中和H2SO4。
現已發現，使式(II)化合物在無水氟化氫(HF；CAS登錄號：7664-39-3)中重排，可以高選擇性並在非常溫和的條件下製備4-胺基二氫茚衍生物。這是非常令人驚訝的，因為迄今為止尚無描述過此類反應，而且熟習此技藝者將預期暴露於無水HF不會產生所欲的4-胺基二氫茚，因為相較於譬如H2SO4，無水HF是弱酸。另一個優點是在該方法完成後，可在常壓使用簡單蒸餾將過量的HF從產物中輕易地除去，並且最終甚至可回收再循環。因此，藉由目前的新穎製備方法可避免產生大量的廢物。
於是，本發明關於一種製備通式(I)的經取代4-胺基二氫茚衍生物的新穎方法：
Figure 107121653-A0202-12-0003-8
 其中R1 為氫、(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-環烷基，R2、R3 各自相互獨立地為氫、(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-環烷基，R4 為CO-(C1-C4)-烷基， R5 為氫、鹵素或(C1-C4)-烷基，特徵在於式(II)化合物
Figure 107121653-A0202-12-0004-9
 係和無水HF反應，其中式(II)所列出的殘基R1、R2、R3、R4與R5的定義係和式(I)相同。
本發明亦關於一種製備如上定義之通式(I)的經取代4-胺基二氫茚衍生物的新穎方法，其中R1 為甲基，R2、R3 各自相互獨立地為氫、(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-環烷基，R4 為CO-(C1-C4)-烷基，R5 為氫、鹵素或(C1-C4)-烷基。特徵在於如上定義之式(II)化合物係和無水HF反應，其中式(II)所列出的殘基R1、R2、R3、R4、與R5的定義係和式(I)相同。
再者，本發明亦關於一種製備如上定義之通式(I)的經取代4-胺基二氫茚衍生物的新穎方法，其中R1 為(C2-C8)-烷基，R2、R3 各自相互獨立地為氫、(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-環烷基，R4 為CO-(C1-C4)-烷基，R5 為氫、鹵素或(C1-C4)-烷基，特徵在於如上定義之式(II)化合物係和無水HF反應，其中式(II)所列出的殘基R1、R2、R3、R4、與R5的定義係和式(I)相同。
上文提到的式(I)與(II)所列出的殘基R1、R2、R3、R4與R5的較佳、尤其較佳與特佳定義係解釋於下：式(I)與(II)所列出的殘基R1、R2、R3、R4與R5的較佳定義為： R1 為氫或(C1-C4)-烷基R2與R3 各自相互獨立地為氫或(C1-C4)-烷基，R4 為CO-(C1-C4-烷基)，R5 為氫或(C1-C4)-烷基。
式(I)與(II)所列出的殘基R1、R2、R3、R4與R5的又較佳定義為：R1 為甲基，R2與R3 各自相互獨立地為氫或(C1-C4)-烷基，R4 為CO-(C1-C4-烷基)，R5 為氫或(C1-C4)-烷基。
式(I)與(II)所列出的殘基R1、R2、R3、R4與R5的又較佳定義為：R1 為(C2-C4)-烷基，R2與R3 各自相互獨立地為氫或(C1-C4)-烷基，R4 為CO-(C1-C4-烷基)，R5 為氫或(C1-C4)-烷基。
式(I)與(II)所列出的殘基R1、R2、R3、R4與R5的尤其較佳定義為：R1 為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基，R2與R3 各自相互獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基，R4 為CO-CH3(即乙醯基)，R5 為氫或甲基。
式(I)與(II)所列出的殘基R1、R2、R3、R4與R5的又尤其較佳定義為：R1 為甲基，R2與R3 各自相互獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基，R4 為CO-CH3，R5 為氫或甲基。
式(I)與(II)所列出的殘基R1、R2、R3、R4與R5的又尤其較佳定義為：R1 為乙基、正丙基、異丙基或正丁基，R2與R3 各自相互獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基， R4 為CO-CH3，R5 為氫或甲基。
式(I)與(II)所列出的殘基R1、R2、R3、R4與R5的特佳定義為：R1、R2與R3 各自為甲基，R4 為CO-CH3，R5 為氫。
式(I)與(II)所列出的殘基R1、R2、R3、R4與R5的又特佳定義為：R1 為正丙基，R2與R3 各自為甲基，R4 為CO-CH3 R5 為氫。
一般定義
在上式中給出的符號的定義中，使用了一般代表下列取代基的集合術語：鹵素：氟、氯、溴與碘，較佳為氟、氯、溴，更佳為氟、氯。
烷基：飽和直鏈或支鏈的烴基，其具有1至8個、較佳1至6個、更佳1至4個碳原子，舉例來說(但不限於)，C1-C6-烷基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基與1-乙基-2-甲基丙基。此定義亦適用於作為複合取代基的一部分的烷基，舉例來說，環烷基烷基、羥基烷基等，除非別處另有定義。當該烷基係位於複合取代基的末端時，舉例來說，如同在烷基環烷基，則該複合取代基的開頭部分，舉例來說，環烷基，可被烷基獨立地單取代或相同地或不同地多取代。同理亦適用於 其他殘基，舉例來說，烯基、炔基、羥基、鹵素、甲醯基等位於末端的複合取代基。
環烷基：單環飽和烴基，其具有3至8個、較佳3至6個碳環成員，舉例來說(但不限於)，環丙基、環戊基和環己基。此定義亦適用於作為複合取代基的一部分的環烷基，舉例來說，環烷基烷基等，除非別處另有定義。
方法的詳細說明
式(II)的1-醯基-三烷基-3,4-二氫-1H-喹啉是已知的並可根據WO 2014/103811(WO 2014/103811的參考實施例1-1)製備。
本發明的方法一般在-10℃至80℃範圍內、較佳在0℃至50℃範圍內、更佳在0℃至40℃範圍內、最佳在0℃至30℃範圍內且特佳在10℃至20℃範圍內的溫度進行。
該方法一般以常壓或在高壓釜以高壓執行。
無水HF的量可在廣大的範圍內變化，但較佳在1至100莫耳當量、尤其較佳在5至30莫耳當量且特佳在5至20莫耳當量的範圍內，在各情況中係以式(II)化合物的總量為基準。
HF可以無水形式、作為在有機溶劑(醚，例如四氫呋喃(THF))中的溶液或作為水溶液使用。較佳地，根據本發明的方法是在無水HF中進行。
該方法較佳在無額外有機溶劑、使用無水HF作為試劑及作為溶劑來進行。但有可能用有機溶劑置換一部分的無水HF，尤其是醚，例如THF、二噁烷、乙醚、二甘二甲醚、甲基三級丁醚(MTBE)、三級戊基甲醚(TAME)、甲醚、2-甲基-THF；腈，例如乙腈(ACN)或丁腈；酮，例如丙酮、甲基異丁酮(MIBK)；芳香烴，例如甲苯、苯甲醚、二甲苯、均三甲苯；酯，例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇；碳酸酯，例如碳酸亞乙酯、碳酸亞丙酯；醯胺，例如N,N- 二甲基乙醯胺(DMAc)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮；鹵代烴與鹵代芳香烴，尤其是氯代烴，例如四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷(二氯甲烷，DCM)、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟苯、1,2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯，尤其是1,2-二氯苯、氯化甲苯、三氯苯；氟化脂族和芳香族化合物，例如三氯三氟乙烷、三氟甲苯或4-氯三氟甲苯。
較佳地，HF是以無水形式，任擇地作為在有機溶劑中的溶液使用，更佳地，HF是以沸點為20℃的無水形式使用(即，無任何有機溶劑且不含水)。
在無水HF中的反應時間並不重要，一般可為1至24小時(h)，較佳為10至22h不等。
根據本發明，將起始材料，即根據式(II)的化合物與無水HF混合，並在如上定義的某溫度下攪拌某段時間。為了單離產物，較佳使用蒸餾除去過量的無水HF，獲得(沉澱的)式(I)產物(濾出)。
如同在方法流程及以下製備實施例1與2中所例示的，取決於式(II)化合物與無水HF反應後獲得的反應混合物的後處理(work up)和單離方法，有可能得到式(I)化合物，其中R4為CO-(C1-C4-烷基，或得到式(III)化合物，其中R4為氫，即游離胺。
經由蒸餾除去HF後，式(I)化合物，其中R4為CO-(C1-C4-烷基)，係如同固體從反應混合物中單離。用冷水(5-10℃)洗滌該固體，以除去微量的HF並乾燥。為了製備式(III)化合物，其中R4為H，在除去HF之後將水加至該沉澱物中，並使此混合物加熱至50℃至100℃範圍內、較佳在60℃至100℃範圍內的溫度，特佳在80℃至100℃範圍內的溫度，持續6至10h。轉化後，添加NaOH水溶液將介質的pH調至8，將產物濾出或用有機溶劑萃取並乾燥。水量可在廣大範圍內變動，但較佳在1至100莫耳當量的範圍內，尤其較佳在5至30莫耳當量的範圍內且特佳在5至20莫耳當量的範圍內，在各情況中係以式(I)化合物的總量為基準。後處理與單離係一般在常壓下執行。
方法流程
Figure 107121653-A0202-12-0009-12
 其中在式(I)、(II)與(III)中，取代基R1、R2、R3、R4與R5各自具有一般、較佳、尤其較佳或特佳的意義，該等意義已在該等取代基連同式(I)、(II)與(III)化合物的說明中提及。
以下，說明了本發明的較佳具體例。
第一較佳具體例是製備如上定義之通式(I)的經取代4-胺基二氫茚衍生物的方法，其中R1 為氫、(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-環烷基，R2、R3 各自相互獨立地為氫、(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-環烷基，R4 為CO-(C1-C4)-烷基，R5 為氫、鹵素或(C1-C4)-烷基，特徵在於，如上定義之式(II)化合物係和無水HF在0℃至30℃範圍內的溫度下反應，其中式(II)所列出的殘基R1、R2、R3、R4與R5的定義係和式(I)相同。
第二較佳具體例是製備如上定義之通式(I)的經取代4-胺基二氫茚衍生物的方法，其中R1 為甲基，R2、R3 各自相互獨立地為氫、(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-環烷基，R4 為CO-(C1-C4)-烷基，R5 為氫、鹵素或(C1-C4)-烷基，特徵在於，如上定義之式(II)化合物係和無水HF在0℃至30℃範圍內的溫度下反應，其中式(II)所列出的殘基R1、R2、R3、R4與R5的定義係和式(I)相同。
第三較佳具體例是製備如上定義之通式(I)的經取代4-胺基二氫茚衍生物的方法，其中 R1 為(C2-C8)-烷基，R2、R3 各自相互獨立地為氫、(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-環烷基，R4 為CO-(C1-C4)-烷基，R5 為氫、鹵素或(C1-C4)-烷基，特徵在於，如上定義之式(II)化合物係和無水HF在0℃至30℃範圍內的溫度下反應，其中式(II)所列出的殘基R1、R2、R3、R4與R5的定義係和式(I)相同。
第四較佳具體例是製備如上定義之通式(I)的經取代4-胺基二氫茚衍生物的方法，其中R1 為氫或(C1-C4)-烷基R2與R3 各自相互獨立地為氫或(C1-C4)-烷基，R4 為CO-(C1-C4-烷基)，R5 為氫或(C1-C4)-烷基，特徵在於，如上定義之式(II)化合物係和無水HF在0℃至30℃範圍內的溫度下反應，其中式(II)所列出的殘基R1、R2、R3、R4與R5的定義係和式(I)相同。
第五較佳具體例是製備如上定義之通式(I)的經取代4-胺基二氫茚衍生物的方法，其中R1 為甲基，R2與R3 各自相互獨立地為氫或(C1-C4)-烷基，R4 為CO-(C1-C4-烷基)，R5 為氫或(C1-C4)-烷基，特徵在於，如上定義之式(II)化合物係和無水HF在0℃至30℃範圍內的溫度下反應，其中式(II)所列出的殘基R1、R2、R3、R4與R5的定義係和式(I)相同。
第六較佳具體例是製備如上定義之通式(I)的經取代4-胺基二氫茚衍生物的方法，其中R1 為(C2-C4)-烷基，R2與R3 各自相互獨立地為氫或(C1-C4)-烷基，R4 為CO-(C1-C4-烷基)， R5 為氫或(C1-C4)-烷基，特徵在於，如上定義之式(II)化合物係和無水HF在0℃至30℃範圍內的溫度下反應，其中式(II)所列出的殘基R1、R2、R3、R4與R5的定義係和式(I)相同。
第七較佳具體例是製備如上定義之通式(I)的經取代4-胺基二氫茚衍生物的方法，其中R1 為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基，R2與R3 各自相互獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基，R4 為CO-CH3(即乙醯基)，R5 為氫或甲基，特徵在於，如上定義之式(II)化合物係和無水HF在0℃至30℃範圍內的溫度下反應，其中式(II)所列出的殘基R1、R2、R3、R4與R5的定義係和式(I)相同。
第八較佳具體例是製備如上定義之通式(I)的經取代4-胺基二氫茚衍生物的方法，其中R1 為甲基，R2與R3 各自相互獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基，R4 為CO-CH3，R5 為氫或甲基，特徵在於，如上定義之式(II)化合物係和無水HF在0℃至30℃範圍內的溫度下反應，其中式(II)所列出的殘基R1、R2、R3、R4與R5的定義係和式(I)相同。
第九較佳具體例是製備如上定義之通式(I)的經取代4-胺基二氫茚衍生物的方法，其中R1 為乙基、正丙基、異丙基或正丁基，R2與R3 各自相互獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基，R4 為CO-CH3，R5 為氫或甲基，特徵在於，如上定義之式(II)化合物係和無水HF在0℃至30℃範圍內的溫度下反應，其中式(II)所列出的殘基R1、R2、R3、R4與R5的定義係和式(I)相同。
第十較佳具體例是製備如上定義之通式(I)的經取代4-胺基二氫茚衍生物的方法，其中R1、R2與R3 各自為甲基，R4 為CO-CH3，R5 為氫，特徵在於，如上定義之式(II)化合物係和無水HF在0℃至30℃範圍內的溫度下反應，其中式(II)所列出的殘基R1、R2、R3、R4與R5的定義係和式(I)相同。
第十一較佳具體例是製備如上定義之通式(I)的經取代4-胺基二氫茚衍生物的方法，其中R1 為正丙基，R2與R3 各自為甲基，R4 為CO-CH3 R5 為氫，特徵在於，如上定義之式(II)化合物係和無水HF在0℃至30℃範圍內的溫度下反應，其中式(II)所列出的殘基R1、R2、R3、R4與R5的定義係和式(I)相同。
製備實施例： 實施例1：N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)乙醯胺(式(I)化合物)的合成
Figure 107121653-A0202-12-0012-14
先將80g無水氟化氫(HF)填入250mL鐵氟龍反應器並冷卻至0℃。加入21.7g(0.1mol)的1-(2,2,4-三甲基-3,4-二氫喹啉-1-基)乙酮，並使反應混合物在1h以內慢慢升溫至15℃。使反應混合物於此溫度攪拌20h，隨後蒸除70-75g的HF並回收。濾出沉澱的固體並用20ml冷水洗滌三次，乾燥，得到21g如同淡黃色固體的N-(1,1,3-三甲基二氫茚-4-基)乙醯胺(97%產率)，熔點(m.p.)為115-116℃。
1H NMR(DMSO)δ：9.31(s,1H),7,22(d,1H),7,12(t,1H),6.95(d,1H)， 3,40(m,1H),2,13(dd,1H)2,03(s,3H),1,51(dd,1H),1,28(s,3H),1,18(d,3H),1,15(s,3H)ppm.
同樣地，化合物N-(1,1-二甲基-3-丙基二氫茚-4-基)乙醯胺-其中R1為丙基-可以此方法獲得。
相較於已知自EP 0654464與Cliffe et al.(J.Chem.Soc.(C),1966,514-517：“The Acid-catalyzed Rearrangement of Tetrahydroquinoline Derivatives”)的方法，根據本發明的方法造成較少的廢物量：根據EP 0654464，使用55g起始材料與50ml(即90g)濃H2SO4反應。為了單離產物(4-胺基-1,1,3-三甲基二氫茚)，加入50ml(即50g)水與150ml氨(35%水溶液；即150g)(以形成硫酸銨)，萃取後單離出產物。總之，對於22g所獲產物，產生了290g液體廢物(硫酸銨水溶液)，其相當於每13g液體廢物對1g所欲產物。
Cliffe et al.描述了以H2SO4加熱後，喹啉重排成胺基二氫茚衍生物。為了製備1g產物，需要10g H2SO4(濃)，在後處理之後產生了至少50-100g稀H2SO4。儘管該文件中並未清楚揭示，但此稀H2SO4應被完全中和，以單離所欲的胺基二氫茚衍生物，其容易與H2SO4形成水溶性鹽。總之，亦推測根據Cliffe et al.的方法在每單位產物產生更多量的液體廢物。
與此相反，以所運用的反應物總量為基準，根據本發明的方法消耗最多1當量的無水HF，並且可完全回收用於重排的過量HF。
實施例2(參考實施例)：1,1,3-三甲基-二氫茚-4-胺(式(III)化合物)的合成
Figure 107121653-A0202-12-0013-16
先將80g無水氟化氫填入250mL鐵氟龍反應器並冷卻至0℃。加入21.7g(0.1mol)的1-(2,2,4-三甲基-3,4-二氫喹啉-1-基)乙酮，並使反應混合物慢慢升溫至19℃。使反應混合物於此溫度攪拌20h，隨後蒸除70-75g的HF。將60g水加至混合物並於100℃加熱6h。隨後用4-5ml的40% NaOH水溶液將溶液的pH調至8，用乙酸乙酯萃取產物。抽乾有機溶劑，得到15.7(90%)如 同淡黃色油狀物的1,1,3-三甲基-二氫茚-4-胺。
質譜：m/z 175。
同樣地，化合物1,1-二甲基-3-丙基二氫茚-4-胺-其中R1為丙基-可以此方法獲得。
實施例3(參考實施例)：合成1,1,3-三甲基-二氫茚-4-胺(式(III)化合物)，同時回收HF。
Figure 107121653-A0202-12-0014-23
先將80g無水氟化氫填入250mL鐵氟龍反應器並冷卻至0℃。加入21.7g(0.1mol)的1-(2,2,4-三甲基-3,4-二氫喹啉-1-基)乙酮，並使反應混合物慢慢升溫至19℃。使反應混合物於此溫度攪拌20h並加入70ml甲苯。隨後在30-40℃常壓下將HF蒸除，收集(75-78g)HF。加入60g水並使兩相混合物於100℃加熱6h。隨後用2-3ml的40% NaOH水溶液將溶液的pH調至8，分離有機相，在真空下除去甲苯，得到16g如同淡黃色油狀物的1,1,3-三甲基-二氫茚-4-胺。
質譜：m/z 175。
Figure 107121653-A0202-11-0002-6

Claims (12)

  1. 一種製備通式(I)的經取代4-胺基二氫茚衍生物的方法，
    Figure 107121653-A0305-02-0017-3
     其中R1 為氫、(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-環烷基，R2、R3 各自相互獨立地為氫、(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-環烷基，R4 為CO-(C1-C4)-烷基，R5 為氫、鹵素或(C1-C4)-烷基，特徵在於式(II)化合物
    Figure 107121653-A0305-02-0017-2
     係和無水氟化氫反應，其中式(II)所列出的殘基R1、R2、R3、R4與R5的定義係和式(I)相同。
  2. 根據請求項1的方法，特徵在於R1 為氫或(C1-C4)-烷基R2與R3各自相互獨立地為氫或(C1-C4)-烷基，R4 為CO-(C1-C4-烷基)，R5 為氫或(C1-C4)-烷基。
  3. 根據請求項1或2中任一項的方法，特徵在於R1 為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基，R2與R3 各自相互獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基，R4 為CO-CH3， R5 為氫或甲基。
  4. 根據請求項1或2中任一項的方法，特徵在於R1、R2與R3 各自為甲基，R4 為CO-CH3，R5 為氫。
  5. 根據請求項1或2中任一項的方法，其中該方法是在0℃與50℃範圍內的溫度下進行。
  6. 根據請求項1或2中任一項的方法，其中該方法是在0℃與40℃範圍內的溫度下進行。
  7. 根據請求項1或2中任一項的方法，其中該方法是在0℃與30℃範圍內的溫度下進行。
  8. 根據請求項1或2中任一項的方法，其中該方法是在10℃與20℃範圍內的溫度下進行。
  9. 根據請求項1或2中任一項的方法，其中所使用氟化氫的量是在1至100莫耳當量的範圍內，以式(II)化合物的總量為基準。
  10. 根據請求項1或2中任一項的方法，其中氟化氫和式(II)化合物的反應時間係介於1與24小時之間。
  11. 一種製備式(III)化合物的方法，
    Figure 107121653-A0305-02-0018-1
     其中在式(III)中，取代基R1、R2、R3、R4與R5各自具有請求項1至4中任一項所定義的意義，該方法包含根據請求項1至10中任一項的方法且更包含在水中使式(I)化合物水解，以獲得式(III)化合物。
  12. 根據請求項11的方法，其中該方法是在50℃至100℃範圍內的溫度下進行。
TW107121653A 2017-06-27 2018-06-25 製備經取代4-胺基二氫茚衍生物之方法 TWI768069B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17178090 2017-06-27
??17178090.1 2017-06-27
EP17178090.1 2017-06-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201920076A TW201920076A (zh) 2019-06-01
TWI768069B true TWI768069B (zh) 2022-06-21

Family

ID=59227611

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW107121653A TWI768069B (zh) 2017-06-27 2018-06-25 製備經取代4-胺基二氫茚衍生物之方法

Country Status (11)

Country Link
US (1) US11180441B2 (zh)
EP (1) EP3645509B1 (zh)
JP (1) JP7049371B2 (zh)
KR (1) KR102611830B1 (zh)
CN (1) CN110799491B (zh)
BR (1) BR112019027697B1 (zh)
DK (1) DK3645509T3 (zh)
ES (1) ES2876290T3 (zh)
IL (1) IL271512B (zh)
TW (1) TWI768069B (zh)
WO (1) WO2019002042A1 (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0654464A1 (en) * 1993-10-22 1995-05-24 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Processes for the preparation of pesticides and intermediates
TW201613867A (en) * 2014-06-25 2016-04-16 Bayer Cropscience Ag Difluoromethyl-nicotinic-indanyl carboxamides

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59144744A (ja) * 1983-02-07 1984-08-18 Sumitomo Chem Co Ltd インダニルベンツアミド誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする植物病害防除剤
CA1293975C (en) 1986-08-12 1992-01-07 Naoko Sasaki Pyridinecarboxamide derivatives and their use as fungicide
FR2649104B1 (zh) * 1989-06-29 1991-09-27 Rhone Poulenc Chimie
US5093347A (en) 1991-01-28 1992-03-03 Monsanto Company 3-difluoromethylpyrazolecarboxamide fungicides, compositions and use
US5521317A (en) * 1993-10-22 1996-05-28 American Cyanamid Co. Processes for the preparation of pesticides and intermediates
JP3675112B2 (ja) 1997-06-23 2005-07-27 富士写真フイルム株式会社 画像読取装置及び情報処理装置
US6531597B2 (en) * 2001-02-13 2003-03-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of 2-phenyl acetic acid derivatives
TW200904817A (en) * 2007-06-19 2009-02-01 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof
ITMI20090488A1 (it) 2009-03-27 2010-09-28 Isagro Ricerca Srl Composti benzammidici ad elevata attivita' fungicida e relativo uso
PT2603494T (pt) * 2010-08-10 2017-02-03 Syngenta Participations Ag Processo para a preparação de 3-haloalquilopirazóis
BR112013012082A2 (pt) 2010-11-15 2016-07-19 Bayer Ip Gmbh 5-halogenopirazolcarboxamidas
IT1403275B1 (it) 2010-12-20 2013-10-17 Isagro Ricerca Srl Indanilanilidi ad elevata attività fungicida e loro composizioni fitosanitarie
JP6262208B2 (ja) 2012-05-09 2018-01-17 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト ピラゾールインダニルカルボキサミド類
BR112014027761A2 (pt) 2012-05-09 2017-06-27 Bayer Cropscience Ag pirazol-indanil-carboxamidas
CN105408302B (zh) 2012-12-27 2017-06-13 住友化学株式会社 制备纯化形式的胺化合物的方法
BR112015027707B1 (pt) * 2013-05-22 2021-02-09 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft método de preparação de derivados de 3,5-bis(fluoroalquil)pirazole e compostos intermediários envolvidos nesse método

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0654464A1 (en) * 1993-10-22 1995-05-24 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Processes for the preparation of pesticides and intermediates
TW201613867A (en) * 2014-06-25 2016-04-16 Bayer Cropscience Ag Difluoromethyl-nicotinic-indanyl carboxamides

Also Published As

Publication number Publication date
JP7049371B2 (ja) 2022-04-06
EP3645509A1 (en) 2020-05-06
ES2876290T3 (es) 2021-11-12
CN110799491A (zh) 2020-02-14
TW201920076A (zh) 2019-06-01
EP3645509B1 (en) 2021-03-24
CN110799491B (zh) 2022-10-28
KR20200020729A (ko) 2020-02-26
US11180441B2 (en) 2021-11-23
IL271512A (en) 2020-02-27
BR112019027697A2 (pt) 2020-09-15
WO2019002042A1 (en) 2019-01-03
JP2020525443A (ja) 2020-08-27
BR112019027697B1 (pt) 2023-01-31
IL271512B (en) 2022-03-01
US20200172468A1 (en) 2020-06-04
KR102611830B1 (ko) 2023-12-11
DK3645509T3 (da) 2021-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9758469B2 (en) Process for the preparation of 2-substituted-1,4-benzenediamines and salts thereof
WO2016125191A2 (en) Processes for the preparation of vortioxetine hydrobromide
JP6985367B2 (ja) 新規化合物および方法
TWI768069B (zh) 製備經取代4-胺基二氫茚衍生物之方法
US20090012328A1 (en) Process for preparing bupropion hydrochloride
HUE028730T2 (en) Process for the preparation of etoricoxib
US6479703B1 (en) Method for preparing polyhalogenated paratrifluoromethylanilines
JP4138067B2 (ja) メチン誘導体の製造方法
AT502804B1 (de) Verfahren zur herstellung von omega-amino-2,2-dialkyl-c3-c12-alkanamiden
JP5917514B2 (ja) アルキルアニリンの選択的なメタ位クロル化の方法
CN107108490A (zh) 含氮五氟硫基苯化合物的制造方法
JP6533233B2 (ja) ２，２−ジフルオロエチルアミンをアルキル化することによりｎ−［（６−クロロピリジノ−３−イル）メチル］−２，２−ジフルオロエタン−１−アミンを調製する方法
EP1070038A1 (en) New processes for the preparation of 3-bromoanisole and 3-bromonitrobenzene
WO2023100110A1 (en) Process for preparing brivaracetam
US20090182150A1 (en) Novel Intermediate for the Preparation of Paliperidone
CN110655491A (zh) 一种2-氨基嘧啶-5-甲酸酯的简便制备方法
JP2003113153A (ja) β−オキソニトリル誘導体又はそのアルカリ金属塩の製法
KR100449579B1 (ko) 모포린 보레인의 제조방법
CN112088154A (zh) 由2-(羟烷基)-苯胺制备取代的4-氨基茚满衍生物的方法
US20050085657A1 (en) Method for the production of biphenyl-4-carbonitrile
JPH0328432B2 (zh)
JPH05262703A (ja) １−（３，５−ジアルキルフェノキシ）−２−アミノプロパンの製造方法
TW201936597A (zh) 製備經取代之（１ｈ－１，２，４－三唑－１－基）醇類之方法
WO2000003971A1 (fr) Procede de production de 2-nitro-fluorobenzenes substitues en position 4
JPS58180461A (ja) ｍ−ニトロフエニルアルキルエ−テルの製造方法