JP2020525443A

JP2020525443A - 置換４−アミノインダン誘導体を調製する方法

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Publication number: JP2020525443A
Application number: JP2019571046A
Authority: JP
Inventors: パゼノク，セルゲイ; サマーン，クリストフ; シェルモロビッチ，ユーリー
Original assignee: バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 2017-06-27
Filing date: 2018-06-20
Publication date: 2020-08-27
Anticipated expiration: 2038-06-20
Also published as: BR112019027697B1; EP3645509A1; US11180441B2; CN110799491A; KR20200020729A; TW201920076A; DK3645509T3; ES2876290T3; WO2019002042A1; IL271512B; CN110799491B; IL271512A; KR102611830B1; JP7049371B2; TWI768069B; US20200172468A1; BR112019027697A2; EP3645509B1

Abstract

本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物をＨＦの中で転位させることにより一般式（Ｉ）で表される置換４−アミノインダン誘導体を調製する方法に関し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書中に記載されている定義を有する。【化１】

Description

本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物を無水ＨＦの中で転位させることによる、置換されているアミノインダン誘導体を調製する方法に関する。

４−アミノインダン類及び誘導体は、特に作物保護において有害な微生物を防除するために使用することが可能な生物活性化合物を調製するための、重要な中間体である。

例えば、さまざまなピラゾールインダニルカルボキサミド類が殺菌活性を有していることは知られている（例えば、ＷＯ１９９２／１２９７０、ＷＯ２０１２／０６５９４７、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，１６２６」、及び、ＷＯ２０１２／０８４８１２）。

さまざまなピリジンインダニルカルボキサミド類が殺菌活性を有していることも知られている（例えば、ＥＰ−Ａ０２５６５０３、ＪＰ−Ａ１１１７８６４、「Ｊ．ＰｅｓｔｉｃｉｄｅＳｃｉ．１９９３，１８，２４５」）。

さらに、一部のベンゾイルインダニルアミド類が殺菌活性を有していることも知られている（ＷＯ２０１０／１０９３０１）。

４−アミノインダン誘導体の化学的合成については文献に既に記載されているが、極めて限られた置換パターンを有する４−アミノインダン類しか調製することができない（ＷＯ２０１０／１０９３０１、ＷＯ２０１４／１０３８１１、ＥＰ０６５４４６４、ＵＳ５５２１３１７）。例えば、ＷＯ２０１０／１０９３０１及びＷＯ２０１４／１０３８１１に記載されている方法では、アニリンから出発してアセトンを用いて縮合させることで１，１，３−トリメチル−４−アミノインダン誘導体を合成することしかできず、そして、ＥＰ０６５４４６４及びＵＳ５５２１３１７に記載されている転位反応を利用している。

４−アミノインダン誘導体の調製に関するさらなる可能性は、ＷＯ２０１３／１６７５４５及びＷＯ２０１３／１６７５４９に記載されている。その合成は、バックワルド・ハートウィッグアミノ化に基づいており、従って、置換されている４−アミノインダン類へと至る一般的な合成経路を可能にする。この方法の不利点は、第１に、遷移金属触媒を使用することによる高コストであり、第２に、対応するハロ置換されたインダン前駆物質の合成には問題があることである。さらに、該アミノ官能性は、遊離ＮＨ_３によって直接導入することは不可能であり、それどころか、高コストの保護されたアンモニア誘導体が必要である。

ＥＰ０６５４４６４には、４−アミノ−１，１，３−トリメチルインダンを調製する方法が開示されており、該調製方法においては、１−（２−アセトキシプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン（即ち、１−オキソ−１−（２，２，４−トリメチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−２−イルアセテート）を、４５分間かけて、９８％Ｈ_２ＳＯ_４に、２５−６０℃で添加している（発熱）。６０℃でさらに３０分間撹拌した後、酢酸を含んでいる水を慎重に滴下して加え、その混合物を１００℃で３時間加熱している。ガソリン（６０／８０ｂ．ｐ．）を添加し、その混合物を３５％アンモニア水を用いて塩基性化してｐＨ９にしている。その有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、そして、溶媒を蒸発させて、所望の生成物である４−アミノ−１，１，３−トリメチルインダンを６９％の収率で得ている（ＥＰ０６５４４６４、実施例１．Ｂ（ｉｉｉ））。達成された収率に鑑みて、４−アミノ−１，１，３−トリメチルインダンを製造するためのこの従来技術の方法は、改善することが求められる。さらに、ＥＰ０６５４４６４による調製方法は、大量の廃液、即ち、硫酸アンモニウムの水溶液を生じる：当該調製方法で使用されるＨ_２ＳＯ_４は、所望の生成物であるアミノインダン誘導体がＨ_２ＳＯ_４と水溶性塩を容易に形成するので、そのアミノインダン誘導体を単離させるためには、アンモニア（上記で概説したのと同様：３５％アンモニア水）で中和する必要がある。そのような廃液の生成は、環境に対して優しいものではないので、不都合である。

Ｃｌｉｆｆｅら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），１９６６，５１４−５１７：“ＴｈｅＡｃｉｄ−ｃａｔａｌｙｚｅｄＲｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｏｆＴｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅＤｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ”）は、キノリン化合物又は関連する化合物をＨ_２ＳＯ_４又はＨＮＯ_３−Ｈ_２ＳＯ_４又はポリリン酸の中で転位させることにより置換アミノインダン誘導体を調製する方法を開示しており、ここで、当該反応は、１００℃で１時間にわたって実施される。この調製方法は、生成物をＨ_２ＳＯ_４から単離するためには、恐らく、そのＨ_２ＳＯ_４を完全に中和しなければならず、それによって、上記で概説したのと同様に大量の廃液が生じるので、環境に対して優しくない。

ＷＯ２０１４／１０３８１１には、Ｎ−アセチル−２，２，４−トリメチルテトラヒドロキノリンを異性化することによる４−アミノ−１，１，３−トリメチルインダンの調製について記載されている、“それを９０°まで加熱し、９８重量％の硫酸（Ｈ_２ＳＯ_４）に滴下して加えて６０°で維持し、その後、その反応混合物を熱水（９８℃）に添加し、得られた混合物を１０５°で４時間加熱し、２７重量％の水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ溶液）を用いて中和し、そして、トルエンで抽出して、トルエン中の４−アミノ−１，１，３−トリメチルインダンの溶液（３９．１重量％の４−アミノ−１，１，３−トリメチルインダン（純度９２．６％、及び、収率７６．４％）を含んでいるトルエン溶液１９０．４ｇ）が得られる”（ＷＯ２０１４／１０３８１１、参照実施例１−３）。この調製方法は、生成物をＨ_２ＳＯ_４から単離するためには、ＮａＯＨを添加してそのＨ_２ＳＯ_４を完全に中和しなければならず、それによって、大量の廃物が生じるので、環境に対して優しくない。

ＷＯ１９９２／１２９７０ＷＯ２０１２／０６５９４７ＷＯ２０１２／０８４８１２ＥＰ−Ａ０２５６５０３ＪＰ−Ａ１１１７８６４ＷＯ２０１０／１０９３０１ＷＯ２０１４／１０３８１１ＥＰ０６５４４６４ＵＳ５５２１３１７ＷＯ２０１３／１６７５４５ＷＯ２０１３／１６７５４９

Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，１６２６Ｊ．ＰｅｓｔｉｃｉｄｅＳｃｉ．１９９３，１８，２４５Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），１９６６，５１４−５１７

上記で概説した不都合に関して、置換４−アミノインダン誘導体を式（ＩＩ）で表される入手可能な化合物から一般的に調製するために工業的に且つ経済学的に実施することが可能な簡略化された方法が求められている。この望ましい方法で得ることが可能な置換４−アミノインダン誘導体は、この場合、好ましくは、高収率及び高純度で得られるべきである。特に、この望ましい方法は、所望される目標化合物を、カラムクロマトグラフィーなどの複雑な精製方法を必要とせずに、得ることを可能とすべきである。特に、当該望ましい方法は、所望される目標化合物を、その目標化合物を単離する際に大量の廃物を生じることなく、特に、ＮａＯＨを添加してＨ_２ＳＯ_４を中和することによらずに、得ることを可能とすべきである。

式（ＩＩ）で表される化合物を無水フッ化水素（ＨＦ；ＣＡＳＲｅｇｉｓｔｒｙＮｕｍｂｅｒ：７６６４−３９−３）の中で転位させることによって、４−アミノインダン誘導体を高い選択性で且つ極めて穏やかな条件下で調製することができるということが見いだされた。このことは、極めて驚くべきことである。それは、そのような反応は今日まで記載されておらず、そして、当業者は、無水ＨＦが例えばＨ_２ＳＯ_４と比較して弱酸であるという理由で、無水ＨＦに接触させても所望の４−アミノインダンは得られないと予期していたと思われるからである。さらなる有利点は、当該調製方法が完了した後、過剰なＨＦを当該生成物から標準圧力下での単純な蒸留を用いて容易に除去することが可能であること、並びに、最終的には、回収及び再利用することさえ可能であるということである。従って、本発明の新規調製方法によって、大量の廃物の生成が防止される。

かくして、本発明は、一般式（Ｉ）：

〔式中、
Ｒ^１は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキル又は（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルであり；
Ｒ^２、Ｒ^３は、それぞれ、互いに独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキル又は（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルであり；
Ｒ^４は、ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
Ｒ^５は、水素、ハロゲン又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルである〕
で表される置換４−アミノインダン誘導体を調製するための新規調製方法に関し、ここで、該方法は、式（ＩＩ）

で表される化合物を無水ＨＦと反応させることを特徴とし、ここで、式（ＩＩ）において記載されている残基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５の定義は、式（Ｉ）において記載されている定義と同一である。

本発明は、さらにまた、上記で定義されている一般式（Ｉ）〔式中、
Ｒ^１は、メチルであり；
Ｒ^２、Ｒ^３は、それぞれ、互いに独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキル又は（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルであり；
Ｒ^４は、ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
Ｒ^５は、水素、ハロゲン又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルである〕
で表される置換４−アミノインダン誘導体を調製するための新規調製方法にも関し、ここで、該方法は、上記で定義されている式（ＩＩ）で表される化合物を無水ＨＦと反応させることを特徴とし、ここで、式（ＩＩ）において記載されている残基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５の定義は、式（Ｉ）において記載されている定義と同一である。

さらに、本発明は、上記で定義されている一般式（Ｉ）〔式中、
Ｒ^１は、（Ｃ_２−Ｃ_８）−アルキルであり；
Ｒ^２、Ｒ^３は、それぞれ、互いに独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキル又は（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルであり；
Ｒ^４は、ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
Ｒ^５は、水素、ハロゲン又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルである〕
で表される置換４−アミノインダン誘導体を調製するための新規調製方法にも関し、ここで、該方法は、上記で定義されている式（ＩＩ）で表される化合物を無水ＨＦと反応させることを特徴とし、ここで、式（ＩＩ）において記載されている残基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５の定義は、式（Ｉ）において記載されている定義と同一である。

上記式（Ｉ）及び式（ＩＩ）に記載されている残基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５の好ましい定義、特に好ましい定義及びとりわけ好ましい定義について、以下で説明する。

式（Ｉ）及び式（ＩＩ）に記載されている残基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５の好ましい定義は、以下のとおりである：
Ｒ^１は、水素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ、互いに独立して、水素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
Ｒ^４は、ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）であり；
Ｒ^５は、水素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルである。

式（Ｉ）及び式（ＩＩ）に記載されている残基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５の同様に好ましい定義は、以下のとおりである：
Ｒ^１は、メチルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ、互いに独立して、水素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
Ｒ^４は、ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）であり；
Ｒ^５は、水素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルである。

式（Ｉ）及び式（ＩＩ）に記載されている残基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５の同様に好ましい定義は、以下のとおりである：
Ｒ^１は、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ、互いに独立して、水素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
Ｒ^４は、ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）であり；
Ｒ^５は、水素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルである。

式（Ｉ）及び式（ＩＩ）に記載されている残基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５の特に好ましい定義は、以下のとおりである：
Ｒ^１は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又はｎ−ブチルであり；
Ｒ^２は、Ｒ^３は、それぞれ、互いに独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又はｎ−ブチルであり；
Ｒ^４は、ＣＯ−ＣＨ_３（即ち、アセチル）であり；
Ｒ^５は、水素又はメチルである。

式（Ｉ）及び式（ＩＩ）に記載されている残基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５の同様に特に好ましい定義は、以下のとおりである：
Ｒ^１は、メチルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ、互いに独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又はｎ−ブチルであり；
Ｒ^４は、ＣＯ−ＣＨ_３であり；
Ｒ^５は、水素又はメチルである。

式（Ｉ）及び式（ＩＩ）に記載されている残基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５の同様に特に好ましい定義は、以下のとおりである：
Ｒ^１は、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又はｎ−ブチルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ、互いに独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又はｎ−ブチルであり；
Ｒ^４は、ＣＯ−ＣＨ_３であり；
Ｒ^５は、水素又はメチルである。

式（Ｉ）及び式（ＩＩ）に記載されている残基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５のとりわけ好ましい定義は、以下のとおりである：
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ、メチルであり；
Ｒ^４は、ＣＯ−ＣＨ_３であり；
Ｒ^５は、水素である。

式（Ｉ）及び式（ＩＩ）に記載されている残基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５の同様にとりわけ好ましい定義は、以下のとおりである：
Ｒ^１は、ｎ−プロピルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ、メチルであり；
Ｒ^４は、ＣＯ−ＣＨ_３であり；
Ｒ^５は、水素である。

一般的な定義
上記式中に記載されている記号の定義においては、概して以下の置換基を代表する集合語を使用した：
ハロゲン：フッ素、塩素、臭素、及び、ヨウ素、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、さらに好ましくは、フッ素、塩素。

アルキル：１〜８個（好ましくは、１〜６個、及び、さらに好ましくは、１〜４個）の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和ヒドロカルビルラジカル、例えば（限定するものではないが）、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、及び、１−エチル−２−メチルプロピル。この定義は、他で定義されていない限り、複合置換基（例えば、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキルなど）の一部分としてのアルキルにも当てはまる。該アルキルが、例えばアルキルシクロアルキルなどにおけるように、複合置換基の末端にある場合、当該複合置換基の最初に存在している部分（例えば、シクロアルキル）は、アルキルによって、１置換され得るか、又は、独立して、同一であるように又は異なるように、多置換され得る。同様のことは、別のラジカル（例えば、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、ホルミルなど）が末端にある複合置換基にも当てはまる。

シクロアルキル：３〜８個（好ましくは、３〜６個）の炭素環員を有する単環式飽和ヒドロカルビル基、例えば（限定するものではないが）、シクロプロピル、シクロペンチル、及び、シクロヘキシル。この定義は、他で定義されていない限り、複合置換基（例えば、シクロアルキルアルキルなど）の一部分としてのシクロアルキルにも当てはまる。

当該調製方法の詳細な説明
式（ＩＩ）で表される１−アシル−トリアルキル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリンは、既知であり、そして、ＷＯ２０１４／１０３８１１（ＷＯ２０１４／１０３８１１の参照実施例１−１）に準じて調製することができる。

本発明の調製方法は、一般に、−１０℃〜８０℃の範囲内の温度で、好ましくは、０℃〜５０℃の範囲内の温度で、さらに好ましくは、０℃〜４０℃の範囲内の温度で、最も好ましくは、０℃〜３０℃の範囲内の温度で、及び、とりわけ好ましくは、１０℃〜２０℃の範囲内の温度で、実施する。

該調製方法は、一般に、標準圧力下で実施するか、又は、オートクレーブ内で高圧下で実施する。

無水ＨＦの量は、広い範囲にわたって変えることができるが、いずれの場合にも式（ＩＩ）で表される化合物の総量に基づいて、好ましくは、１〜１００モル当量の範囲内であり、特に好ましくは、５〜３０モル当量の範囲内であり、とりわけ好ましくは、５〜２０モル当量の範囲内である。

ＨＦは、無水形態で、有機溶媒（エーテル類、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））の中の溶液として使用することができるか、又は、水溶液として使用することができる。好ましくは、本発明による調製方法は、無水ＨＦの中で実施する。

該調製方法は、好ましくは、付加的な有機溶媒を使用することなく、無水ＨＦを試薬として且つ溶媒として使用して、実施する。しかしながら、無水ＨＦの一部分を有機溶媒で置き換えることも、特に、以下のもので置き換えることも、可能である：エーテル類、例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジグリム、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ｔｅｒｔ−アミルメチルエーテル（ＴＡＭＥ）、ジメチルエーテル、２−メチル−ＴＨＦ；ニトリル類、例えば、アセトニトリル（ＡＣＮ）又はブチロニトリル；ケトン類、例えば、アセトン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）；芳香族炭化水素類、例えば、トルエン、アニソール、キシレン、メシチレン；エステル類、例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸ペンチル；アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール；炭酸エステル類、例えば、炭酸エチレン、炭酸プロピレン；アミド類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン；ハロ炭化水素類及びハロゲン化芳香族炭化水素類、特に、クロロ炭化水素類、例えば、テトラクロロエチレン、テトラクロロエタン、ジクロロプロパン、塩化メチレン（ジクロロメタン、ＤＣＭ）、ジクロロブタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ペンタクロロエタン、ジフルオロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジクロロベンゼン、特に、１，２−ジクロロベンゼン、クロロトルエン、トリクロロベンゼン；フッ素化脂肪族化合物及びフッ素化芳香族化合物、例えば、トリクロロトリフルオロエタン、ベンゾトリフルオリド、又は、４−クロロベンゾトリフルオリド。

好ましくは、ＨＦは、無水形態で、場合により有機溶媒中の溶液として使用し、さらに好ましくは、ＨＦは、２０℃の沸点を有する無水形態で（即ち、有機溶媒を使用せずに、水の非存在下で）、使用する。

無水ＨＦの中での反応時間は、重要ではなく、そして、それは、一般に、１〜２４時間（ｈ）で、好ましくは、１０〜２２時間で、変えることができる。

本発明によれば、当該出発物質、即ち、式（ＩＩ）で表される化合物を、無水ＨＦと混合させ、そして、上記で定められている特定の温度で特定の時間、撹拌する。当該生成物を単離するために、余分な無水ＨＦを好ましくは蒸留を用いて除去し、そして、式（Ｉ）で表される（沈澱した）生成物が得られる（濾過）。

式（ＩＩ）で表される化合物と無水ＨＦの反応の後で得られる反応混合物の後処理及び単離方法に応じて、式（Ｉ）〔式中、Ｒ^４は、ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）である〕で表される化合物を得ることができるか、又は、式（ＩＩＩ）〔式中、Ｒ^４は、水素である〕で表される化合物（即ち、以下のプロセススキームにおいて、並びに、さらに、以下の調製実施例１及び調製実施例２において示されている、遊離アミン）を得ることができる。

式（Ｉ）〔式中、Ｒ^４は、ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）である〕で表される化合物は、ＨＦを蒸留によって除去した際、当該反応混合物から固体として単離される。その固体を冷水（５−１０℃）で洗浄して残留している微量のＨＦを除去し、そして、乾燥させる。式（ＩＩＩ）〔式中、Ｒ^４は、Ｈである〕で表される化合物を調製するためには、ＨＦを除去した後の沈澱物に水を添加し、その混合物を、５０℃〜１００℃の範囲内の温度に、好ましくは、６０℃〜１００℃の範囲内の温度に、とりわけ好ましくは、８０℃〜１００℃の範囲内の温度で、６〜１０時間、加熱する。変換終了後、その媒体のｐＨをＮａＯＨの水溶液を添加して８に調節し、その生成物を濾過するか又は有機溶媒で抽出し、そして、乾燥させる。水の量は、広い範囲にわたって変えることができるが、それは、いずれの場合にも式（Ｉ）で表される化合物の総量に基づいて、好ましくは、１〜１００モル当量の範囲内であり、特に好ましくは、５〜３０モル当量の範囲内であり、そして、とりわけ好ましくは、５〜２０モル当量の範囲内である。後処理及び単離は、一般に、標準圧力下で実施する。

プロセススキーム

ここで、式（Ｉ）、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）において、置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ、式（Ｉ）、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）で表される化合物の説明に関連してこれらの置換基について既に挙げられている一般的な意味、好ましい意味、特に好ましい意味又はとりわけ好ましい意味を有する。

以下において、本発明の好ましい実施形態について記載する。

第１の好ましい実施形態は、上記で定義されている一般式（Ｉ）〔式中、
Ｒ^１は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキル又は（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルであり；
Ｒ^２、Ｒ^３は、それぞれ、互いに独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキル又は（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルであり；
Ｒ^４は、ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
Ｒ^５は、水素、ハロゲン又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルである〕
で表される置換４−アミノインダン誘導体を調製する方法であって、上記で定義されている式（ＩＩ）で表される化合物を無水ＨＦと０℃〜３０℃の範囲内の温度で反応させることを特徴とする〔ここで、式（ＩＩ）において記載されている残基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５の定義は、式（Ｉ）において記載されている定義と同一である〕、前記調製方法である。

第２の好ましい実施形態は、上記で定義されている一般式（Ｉ）〔式中、
Ｒ^１は、メチルであり；
Ｒ^２、Ｒ^３は、それぞれ、互いに独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキル又は（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルであり；
Ｒ^４は、ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
Ｒ^５は、水素、ハロゲン又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルである〕
で表される置換４−アミノインダン誘導体を調製する方法であって、上記で定義されている式（ＩＩ）で表される化合物を無水ＨＦと０℃〜３０℃の範囲内の温度で反応させることを特徴とする〔ここで、式（ＩＩ）において記載されている残基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５の定義は、式（Ｉ）において記載されている定義と同一である〕、前記調製方法である。

第３の好ましい実施形態は、上記で定義されている一般式（Ｉ）〔式中、
Ｒ^１は、（Ｃ_２−Ｃ_８）−アルキルであり；
Ｒ^２、Ｒ^３は、それぞれ、互いに独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキル又は（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルであり；
Ｒ^４は、ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
Ｒ^５は、水素、ハロゲン又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルである〕
で表される置換４−アミノインダン誘導体を調製する方法であって、上記で定義されている式（ＩＩ）で表される化合物を無水ＨＦと０℃〜３０℃の範囲内の温度で反応させることを特徴とする〔ここで、式（ＩＩ）において記載されている残基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５の定義は、式（Ｉ）において記載されている定義と同一である〕、前記調製方法である。

第４の好ましい実施形態は、上記で定義されている一般式（Ｉ）〔式中、
Ｒ^１は、水素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ、互いに独立して、水素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
Ｒ^４は、ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）であり；
Ｒ^５は、水素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルである〕
で表される置換４−アミノインダン誘導体を調製する方法であって、上記で定義されている式（ＩＩ）で表される化合物を無水ＨＦと０℃〜３０℃の範囲内の温度で反応させることを特徴とする〔ここで、式（ＩＩ）において記載されている残基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５の定義は、式（Ｉ）において記載されている定義と同一である〕、前記調製方法である。

第５の好ましい実施形態は、上記で定義されている一般式（Ｉ）〔式中、
Ｒ^１は、メチルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ、互いに独立して、水素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
Ｒ^４は、ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）であり；
Ｒ^５は、水素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルである〕
で表される置換４−アミノインダン誘導体を調製する方法であって、上記で定義されている式（ＩＩ）で表される化合物を無水ＨＦと０℃〜３０℃の範囲内の温度で反応させることを特徴とする〔ここで、式（ＩＩ）において記載されている残基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５の定義は、式（Ｉ）において記載されている定義と同一である〕、前記調製方法である。

第６の好ましい実施形態は、上記で定義されている一般式（Ｉ）〔式中、
Ｒ^１は、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ、互いに独立して、水素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
Ｒ^４は、ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）であり；
Ｒ^５は、水素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルである〕
で表される置換４−アミノインダン誘導体を調製する方法であって、上記で定義されている式（ＩＩ）で表される化合物を無水ＨＦと０℃〜３０℃の範囲内の温度で反応させることを特徴とする〔ここで、式（ＩＩ）において記載されている残基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５の定義は、式（Ｉ）において記載されている定義と同一である〕、前記調製方法である。

第７の好ましい実施形態は、上記で定義されている一般式（Ｉ）〔式中、
Ｒ^１は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又はｎ−ブチルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ、互いに独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又はｎ−ブチルであり；
Ｒ^４は、ＣＯ−ＣＨ_３（即ち、アセチル）であり；
Ｒ^５は、水素又はメチルである〕
で表される置換４−アミノインダン誘導体を調製する方法であって、上記で定義されている式（ＩＩ）で表される化合物を無水ＨＦと０℃〜３０℃の範囲内の温度で反応させることを特徴とする〔ここで、式（ＩＩ）において記載されている残基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５の定義は、式（Ｉ）において記載されている定義と同一である〕、前記調製方法である。

第８の好ましい実施形態は、上記で定義されている一般式（Ｉ）〔式中、
Ｒ^１は、メチルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ、互いに独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又はｎ−ブチルであり；
Ｒ^４は、ＣＯ−ＣＨ_３であり；
Ｒ^５は、水素又はメチルである〕
で表される置換４−アミノインダン誘導体を調製する方法であって、上記で定義されている式（ＩＩ）で表される化合物を無水ＨＦと０℃〜３０℃の範囲内の温度で反応させることを特徴とする〔ここで、式（ＩＩ）において記載されている残基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５の定義は、式（Ｉ）において記載されている定義と同一である〕、前記調製方法である。

第９の好ましい実施形態は、上記で定義されている一般式（Ｉ）〔式中、
Ｒ^１は、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又はｎ−ブチルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ、互いに独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又はｎ−ブチルであり；
Ｒ^４は、ＣＯ−ＣＨ_３であり；
Ｒ^５は、水素又はメチルである〕
で表される置換４−アミノインダン誘導体を調製する方法であって、上記で定義されている式（ＩＩ）で表される化合物を無水ＨＦと０℃〜３０℃の範囲内の温度で反応させることを特徴とする〔ここで、式（ＩＩ）において記載されている残基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５の定義は、式（Ｉ）において記載されている定義と同一である〕、前記調製方法である。

第１０の好ましい実施形態は、上記で定義されている一般式（Ｉ）〔式中、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ、メチルであり；
Ｒ^４は、ＣＯ−ＣＨ_３であり；
Ｒ^５は、水素である〕
で表される置換４−アミノインダン誘導体を調製する方法であって、上記で定義されている式（ＩＩ）で表される化合物を無水ＨＦと０℃〜３０℃の範囲内の温度で反応させることを特徴とする〔ここで、式（ＩＩ）において記載されている残基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５の定義は、式（Ｉ）において記載されている定義と同一である〕、前記調製方法である。

第１１の好ましい実施形態は、上記で定義されている一般式（Ｉ）〔式中、
Ｒ^１は、ｎ−プロピルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ、メチルであり；
Ｒ^４は、ＣＯ−ＣＨ_３であり；
Ｒ^５は、水素である〕
で表される置換４−アミノインダン誘導体を調製する方法であって、上記で定義されている式（ＩＩ）で表される化合物を無水ＨＦと０℃〜３０℃の範囲内の温度で反応させることを特徴とする〔ここで、式（ＩＩ）において記載されている残基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５の定義は、式（Ｉ）において記載されている定義と同一である〕、前記調製方法である。

調製実施例：
実施例１：Ｎ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）アセトアミド（式（Ｉ）で表される化合物）の合成

８０ｇの無水フッ化水素（ＨＦ）を２５０ｍＬ容テフロン（登録商標）製反応器の中に最初に装入し、０℃まで冷却した。２１．７ｇ（０．１ｍｏｌ）の１−（２，２，４−トリメチル−３，４−ジヒドロキノリン−１−イル）エタノンを添加し、その反応混合物を１時間以内で１５℃までゆっくりと昇温させた。その反応混合物をこの温度で２０時間撹拌し、次いで、７０−７５ｇのＨＦを留去して回収した。沈澱した固体を濾過し、２０ｍＬの冷水で３回洗浄し、乾燥させて、２１ｇのＮ−（１，１，３−トリメチルインダン−４−イル）アセトアミド（収率９７％）が１１５−１１６℃の融点（ｍ．ｐ．）を有する淡黄色の固体として得られた。

¹H NMR (DMSO) δ: 9.31 (s,1H), 7,22 (d, 1H), 7, 12 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,13 (dd, 1H) 2, 03 (s, 3H), 1,51 (dd, 1H), 1, 28 (s, 3H), 1,18 (d,3H), 1,15 (s, 3H) ppm.
同様に、この調製方法で、化合物「Ｎ−（１，１−ジメチル−３−プロピルインダン−４−イル）アセトアミド」（式中、Ｒ^１は、プロピルである）を得ることができた。

ＥＰ０６５４４６４及びＣｌｉｆｆｅら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），１９６６，５１４−５１７： “ＴｈｅＡｃｉｄ−ｃａｔａｌｙｚｅｄＲｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｏｆＴｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅＤｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ”）から知られている調製方法と比較して、本発明による調製方法では、廃物の量が低減されている。

ＥＰ０６５４４６４によれば、５０ｍＬ（即ち、９０ｇ）の濃Ｈ_２ＳＯ_４との反応において、５５ｇの当該出発物質を使用している。当該生成物（４−アミノ−１，１，３−トリメチルインダン）を単離するために、５０ｍＬ（即ち、５０ｇ）の水及び１５０ｍＬのアンモニア（３５％水溶液；即ち、１５０ｇ）を添加し（硫酸アンモニアを形成させる）、そして、当該生成物を抽出によって単離している。要するに、２２ｇの当該生成物を得るために、２９０ｇの廃液（硫酸アンモニウムの水溶液）が生成されており、これは、１３ｇの廃液当たり１ｇの所望の生成物に相当する。

Ｃｌｉｆｆｅらは、Ｈ_２ＳＯ_４と一緒に加熱することによる、キノリン類のアミノインダン誘導体への転位について記載している。１ｇの当該生成物を調製するために、１０ｇのＨ_２ＳＯ_４（濃）が必要であり、それによって、後処理後には、少なくとも５０−１００ｇの希Ｈ_２ＳＯ_４が生成される。該文献の中で明示的には開示されていないが、この希Ｈ_２ＳＯ_４は、所望のアミノインダン誘導体（これは、Ｈ_２ＳＯ_４と水溶性塩を容易に形成する）を単離するためには、完全に中和しなくてはならない。要するに、Ｃｌｉｆｆｅらによる調製方法も、恐らく、単位量の生成物当たり多量の廃液を生成する。

それに反して、本発明による調製方法は、使用される反応物の総量に基づいて最大で１当量の無水ＨＦを消費し、そして、転位に使用される過剰なＨＦは完全に回収することができる。

実施例２（参照実施例）：１，１，３−トリメチル−インダン−４−アミン（式（ＩＩＩ）で表される化合物）の合成

８０ｇの無水フッ化水素を２５０ｍＬ容テフロン（登録商標）製反応器の中に最初に装入し、０℃まで冷却した。２１．７ｇ（０．１ｍｏｌ）の１−（２，２，４−トリメチル−３，４−ジヒドロキノリン−１−イル）エタノンを添加し、その反応混合物を１９℃までゆっくりと昇温させた。その反応混合物をこの温度で２０時間撹拌し、次いで、７０−７５ｇのＨＦを留去した。６０ｇの水を添加し、その混合物を１００℃で６時間加熱した。次いで、その溶液のｐＨを、４−５ｍＬの４０％ＮａＯＨ水溶液を用いて８に調節し、その生成物を酢酸エチルで抽出した。有機溶媒を蒸発させて、１５．７（９０％）の１，１，３−トリメチル−インダン−４−アミンが淡黄色の油状物として得られた。

質量スペクトル: m/z 175.
同様に、この調製方法で、化合物「１，１−ジメチル−３−プロピルインダン−４−アミン」（式中、Ｒ^１は、プロピルである）を得ることができた。

実施例３（参照実施例）：ＨＦの回収を伴う１，１，３−トリメチル−インダン−４−アミン（式（ＩＩＩ）で表される化合物）の合成

８０ｇの無水フッ化水素を２５０ｍＬ容テフロン（登録商標）製反応器の中に最初に装入し、０℃まで冷却した。２１．７ｇ（０．１ｍｏｌ）の１−（２，２，４−トリメチル−３，４−ジヒドロキノリン−１−イル）エタノンを添加し、その反応混合物を１９℃までゆっくりと昇温させた。その反応混合物をこの温度で２０時間撹拌し、そして、７０ｍＬのトルエンを添加した。次いで、標準圧下、３０−４０℃でＨＦを留去し、（７５−７８ｇ）のＨＦを収集した。６０ｇの水を添加し、そして、二相混合物を１００℃で６時間加熱した。次いで、その溶液のｐＨを、２−３ｍＬの４０％ＮａＯＨ水溶液を用いて８に調節し、有機相を分離し、トルエンを減圧下で除去して、１６ｇの１，１，３−トリメチル−インダン−４−アミンが淡黄色の油状物として得られた。

質量スペクトル: m/z 175.

Claims

一般式（Ｉ）

〔式中、
Ｒ^１は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキル又は（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルであり；
Ｒ^２、Ｒ^３は、それぞれ、互いに独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキル又は（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルであり；
Ｒ^４は、ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
Ｒ^５は、水素、ハロゲン又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルである〕
で表される置換４−アミノインダン誘導体を調製する方法であって、式（ＩＩ）

で表される化合物を無水フッ化水素と反応させることを特徴とする〔ここで、式（ＩＩ）において記載されている残基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５の定義は、式（Ｉ）において記載されている定義と同一である〕、前記調製方法。
Ｒ^１は、水素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ、互いに独立して、水素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
Ｒ^４は、ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）であり；
Ｒ^５は、水素又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルである；
ことを特徴とする、請求項１に記載の調製方法。
Ｒ^１は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又はｎ−ブチルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ、互いに独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又はｎ−ブチルであり；
Ｒ^４は、ＣＯ−ＣＨ_３であり；
Ｒ^５は、水素又はメチルである；
ことを特徴とする、請求項１又は２のいずれか１項に記載の調製方法。
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ、メチルであり；
Ｒ^４は、ＣＯ−ＣＨ_３であり；
Ｒ^５は、水素である；
ことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の調製方法。
前記調製方法を０℃〜５０℃の範囲内の温度で実施する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の調製方法。
前記調製方法を０℃〜４０℃の範囲内の温度で実施する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の調製方法。
前記調製方法を０℃〜３０℃の範囲内の温度で実施する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の調製方法。
前記調製方法を１０℃〜２０℃の範囲内の温度で実施する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の調製方法。
使用するフッ化水素の量が、式（ＩＩ）で表される化合物の総量に基づいて、１〜１００モル当量の範囲内、好ましくは、５〜３０モル当量の範囲内、とりわけ好ましくは、５〜２０モル当量の範囲内にある、請求項１〜８のいずれか１項に記載の調製方法。
フッ化水素と式（ＩＩ）で表される化合物の反応時間が、１〜２４時間、好ましくは、１０〜２２時間である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の調製方法。
式（ＩＩＩ）

〔ここで、式（ＩＩＩ）において、置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ、請求項１〜４のいずれか１項において定義されている意味を有する〕
で表される化合物を調製する方法であって、請求項１〜１０のいずれか１項に記載されている調製方法を含んでおり、及び、さらに、式（Ｉ）で表される化合物を水中で加水分解して式（ＩＩＩ）で表される化合物を得ることも含んでいる、前記調製方法。
前記調製方法を５０℃〜１００℃の範囲内の温度で実施する、請求項１１に記載の調製方法。