BR112019027697A2 - método para preparar derivados de 4-aminoindano substituídos - Google Patents

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Abstract

A presente invenção se refere a um método para a preparação de derivados de 4-aminoindano substituídos da fórmula geral (I) (I) por rearranjo de compostos da fórmula (II) em HF, em que R1, R2, R3, R4 e R5 têm as definições especificadas na descrição.

Description

“MÉTODO PARA PREPARAR DERIVADOS DE 4-AMINOINDANO SUBSTITUÍDOS”
[0001] A presente invenção se refere a um processo para preparar derivados de aminoindano substituídos por rearranjo de um composto da fórmula (II) em HF anidro.
[0002] Os 4-Aminoindanos e derivados são intermediários importantes para a preparação de compostos bioativos que podem ser usados especificamente para o controle de microrganismos nocivos na proteção de culturas.
[0003] Por exemplo, sabe-se que várias pirazol indanil carboxamidas têm atividade fungicida (por exemplo, documentos WO 1992/12970, WO 2012/065947, J. Org. Chem. 1995, 60, 1626 e WO 2012/084812).
[0004] Sabe-se também que várias piridina indanil carboxamidas têm atividade fungicida (por exemplo, documentos EP-A 0256503, JP-A 1117864, J. Pesticide Sci. 1993, 18, 245).
[0005] Além disso, sabe-se que algumas benzoil indanil amidas têm atividade fungicida (documento WO 2010/109301).
[0006] A síntese química de derivados de 4-aminoindano foi descrita na literatura, mas permite apenas a preparação de 4-aminoindanos com padrões de substituição muito limitados (documentos WO 2010/109301, WO 2014/103811, EP 0654464, US 5521317). Por exemplo, os métodos descritos nos documentos WO 2010/109301 e WO 2014/103811 só permitem a síntese do derivado 1,1,3-trimetil-4-aminoindano a partir de anilina, por condensação com acetona, e exploram a reação de rearranjo descrita nos documentos EP 0654464 e US
5521317.
[0007] Outra possibilidade de preparação de derivados de 4-aminoindano é descrita nos documentos WO 2013/167545 e WO 2013/167549. A síntese é baseada em uma aminação de Buchwald-Hartwig e, portanto, fornece uma rota sintética geral para 4-aminoindanos substituídos. As desvantagens deste método são, em primeiro lugar, o uso de catalisadores à base de metais de transição de custo elevado e, em segundo lugar, a síntese problemática dos precursores de indano halo-substituídos correspondentes. Além disso, a função amino não pode ser introduzida diretamente pelo radical NH; livre, mas requer o uso de derivados de amônia protegidos e de custo elevado.
[0008] O documento EP 0654464 revela um processo para a preparação de 4-amino-l,1,3-trimetilindano, em que 1-(2- acetoxipropionil)-1,2,3,4-tetra-hidro-2,2,4- trimetilquinolina (isto é, acetato de l-oxo-l-(2,2,4- trimetil-3,4-di-hidroquinolin-1(2H)-il)propan-2-ila) foi adicionada ao longo de 45 minutos para H;SOs a 98 % a 25- 60 *C (exotérmica). Após agitação durante mais 30 minutos a 60 *C, água contendo ácido acético foi cuidadosamente adicionada gota a gota e a mistura foi aquecida a 100 ºC durante 3 horas. Gasolina (60/80 p.b.) foi adicionado e a mistura foi basificada para pH 9 com amônia aquosa a 35 %. A separação da camada orgânica, secagem (MgSOs) e o flash do solvente produziu o produto desejado 4-amino-1,1,3- trimetilindano com um rendimento de 69 8% (documento EP 0654464, Exemplo 1.B (iii)). Tendo em vista o rendimento alcançado, esse processo da técnica anterior para a produção de 4-amino-1l,1,3-trimetilindano precisa ser aprimorado. Além disso, Oo processo de acordo com o documento EP 0654464 produz grandes quantidades de resíduos líquidos, nomeadamente uma solução aquosa de sulfato de amônio: H2S0s usado durante o processo precisa ser neutralizado com amônia (conforme descrito acima: amônia aquosa a 358%) para isolar o derivado de aminoindano desejado, uma vez que este último forma facilmente um sal solúvel em água com H;SOs. Essa produção de resíduos é desvantajosa, pois não é ecológica.
[0009] Cliffe et al. (J. Chem. Soc. (C), 1966, 514-517: “The Acid-catalyzed Rearrangement of Tetrahydroquinoline Derivatives”) revelam um método para preparar derivados de aminoindano substituídos por rearranjo de um composto de quinolina ou um composto relacionado em H2SOas ou HNO3-H2SOzs ou ácido polifosfórico, em que a reação é realizada a 100 ºC durante 1 hora. Este processo não é ambientalmente favorável, uma vez que, para o isolamento do produto de H2SO0s, este último deve presumivelmente ser completamente neutralizado, produzindo grandes quantidades de resíduos líquidos semelhantes às descritas acima.
[0010] O documento WO 2014/103811 descreve a preparação de 4-amino-l,1,3-trimetilindano via isomerização de N- acetil-2,2,4-trimetiltetra-hidroquinolina "que foi aquecida a 90º, adicionada gota a gota a 98% em peso de ácido sulfúrico (H2SOs) e mantida a 60 “ºC, seguida pela adição da mistura de reação em água quente (98 “*C), aquecimento da mistura resultante a 105º por 4 horas, neutralização com solução aquosa de hidróxido de sódio a 27 8% em peso (solução de NaOH), e extração com tolueno para produzir uma solução de 4-amino-l,1,3-trimetilindano em tolueno (190,4 g de uma solução de tolueno contendo 39,1 % em peso de 4-
amino-1l,1,3-trimetilindano com 92,6% de pureza e um rendimento de 76,4 %” (documento WO 2014/103811, Exemplo de Referência 1-3). Este processo não é ambientalmente favorável, uma vez que, para o isolamento do produto de H2SOs, este último deve ser completamente neutralizado com a adição de NaOH, produzindo grandes quantidades de resíduos.
[0011] No que diz respeito às desvantagens descritas acima, existe uma demanda por um método simplificado que possa ser realizado industrialmente e economicamente para a preparação geral de derivados de 4-aminoindano substituídos a partir de um composto disponível da fórmula (II). Os derivados de 4-aminoindano substituídos que podem ser obtidos por este método desejado devem, neste caso, ser obtidos, de preferência, com alto rendimento e alta pureza. Em particular, o método desejado deve permitir que os compostos alvos desejados sejam obtidos sem a necessidade de métodos de purificação complexos, tais como cromatografia em coluna. Em particular, o método desejado deve permitir que os compostos alvos desejados sejam obtidos sem produzir grandes quantidades de resíduos durante o isolamento dos compostos alvos, em particular, não através da neutralização de H2SOs por adição de NaOH.
[0012] Verificou-se agora que os derivados de 4- aminoindano podem ser preparados com alta seletividade e sob condições muito brandas mediante rearranjo de um composto da fórmula (II) em fluoreto de hidrogênio anidro (HF; Número do registro CAS: 7664-39-3). Isso é muito surpreendente, uma vez que nenhuma reação foi descrita até o momento e os versados na técnica esperariam que a exposição ao HF anidro não levasse ao 4-aminoindano desejado, uma vez que o HF anidro é um ácido fraco em comparação com, Ppor exemplo, o HSO0:. Uma vantagem adicional é que, após a conclusão do processo, o excesso de HF pode ser facilmente removido do produto usando destilação simples à pressão normal e pode finalmente ser recuperado e reciclado. Consequentemente, a produção de grandes quantidades de resíduos é impedida pelo presente novo processo de preparação.
[0013] Assim, a presente invenção se refere a um processo inovador para preparar derivados de 4-aminoindano substituídos da fórmula geral (1):
RR
RÉ L S HN. a R (1)
[0014] em que RI é hidrogênio, (C1i-Cg)alquila ou (C3-Csg)cicloalquila, Rº, Rº são, cada um, hidrogênio mutuamente independente (C1-Cg) -calquila ou (C3-Cg)-cicloalquila, Ri é CO-(C1-C1a)-alquila, Rº é hidrogênio, halogênio ou (C1-C'a)-alquila, caracterizado pelo fato de que um composto da fórmula (II) R RR?
N (11)
[0015] é reagido com HF anidro, em que as definições dos resíduos R', R&, Rà3, Rê e Rº listados na fórmula (II) são as mesmas que na fórmula (1).
[0016] A presente invenção também se refere a um processo inovador para a preparação de derivados de 4- aminoindano substituídos da fórmula geral (1), conforme definido acima, em que Rº é metila, Rº, R? são, cada um, hidrogênio mutuamente independente (C1-Cg)-alquila ou (C3-Cg)-cicloalquila, Rº é CO-(C1-Ca)-alquila, Rº é hidrogênio, halogênio ou (C1-C4)-alquila, caracterizado pelo fato de que um composto da fórmula (IT) como definido acima reage com HF anidro, em que as definições dos resíduos Ri, Rºà, Rôà, Rº e Rº listados na fórmula (II) são as mesmas que na fórmula (1).
[0017] Além disso, a presente invenção também se refere a um novo processo para a preparação de derivados de 4- aminoindano substituídos da fórmula geral (1), conforme definido acima, em que RI é (C2-Cg)-alquila, Rº, R? são, cada um, hidrogênio mutuamente independente (C1-Cg)-alquila ou (C3-Csg)-cicloalquila, Rº é CO-(C1-Ca)-alquila, Rº é hidrogênio, halogênio ou (C1-C1)-alquila, caracterizado pelo fato de que um composto da fórmula (II) como definido acima reage com HF anidro, em que as definições dos resíduos Ri, Rº, Ri, Rº e Rº listados na fórmula (II) são as mesmas que na fórmula (1).
[0018] As definições preferidas, particularmente preferidas e especialmente preferidas dos resíduos R', Rº, Rºà, Rº e Rº listados nas fórmulas (1) e (II) mencionadas acima são elucidadas abaixo.
[0019] As definições preferidas dos resíduos R', Rº, R3, Rº e Rº listadas nas fórmulas (I) e (II) são: RI é hidrogênio ou (C1-C4)-alquila RºeR' são, cada um, mutuamente independentemente hidrogênio ou (C1-C4s)-alquila, Rº é CO-(Ci-Caralquila), Rº é hidrogênio ou (C1-C1a)-alquila.
[0020] Adicionalmente, as definições preferidas dos resíduos R!, R?º, R3, Ré e Rº listados nas fórmulas (I) e (II) são: Rº é metila, RºeR são, cada um, mutuamente independentemente hidrogênio ou (C1-C'1a)-alquila, Ré é CO-(Ci-Ca-alquila), Rº é hidrogênio ou (C1i-C1a)-alquila.
[0021] Adicionalmente, as definições preferidas dos resíduos R', Rd, R?à, Rº e Rº listados nas fórmulas (1) e (II) são: Rº é (Co-Ca)-alquila, RºeR' são, cada um, mutuamente independentemente hidrogênio ou (C1-C4s)-alquila, Rº é CO-(Ci-Caralquila), R? é hidrogênio ou (C1-Ca)-alquila.
[0022] As definições particularmente preferidas dos resíduos R', R2à, Rà, Ri e Rº listados nas fórmulas (I) e (IT) são: Rº é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila ou n-butila, RºeR' são, cada um, mutuamente independentemente metila, etila, n-propila, isopropila ou n-butila, Rº é CO-CH3; (isto é, acetila), Rº é hidrogênio ou metila.
[0023] As definições também particularmente preferidas dos resíduos R', R2à, R?à, Rº e Rº listados nas fórmulas (1) e (II) são: Rº é metila, RºeR' são, cada um, mutuamente independentemente metila, etila, n-propila, isopropila ou n-butila, Rº é CO-CH3, Rº é hidrogênio ou metila.
[0024] As definições também particularmente preferidas dos resíduos R', R2à, Rºà, Rº e Rº listados nas fórmulas (1) e (II) são: Rº é etila, n-propila, isopropila ou n-butila, Rº?eR' são, cada um, mutuamente independentemente metila, etila, n-propila, isopropila ou n-butila, Rº é CO-CH3, Rº é hidrogênio ou metila.
[0025] As definições especialmente preferidas dos resíduos R', R2à, R?à, Rº e Rº listados nas fórmulas (1) e (II) são: R', RRe Rô são, cada um, metila, Rº é CO-CH;3, Rº é hidrogênio.
[0026] As definições também especialmente preferidas dos resíduos R', R2à, Rà, Rº e Rº listados nas fórmulas (1) e (IT) são:
Rº é n-propila, RºeR são, cada um, metila, Rº é CO-CH3 Rº é hidrogênio. Definições gerais
[0027] Nas definições dos símbolos dados nas fórmulas acima, foram usados os termos coletivos que são geralmente representativos dos substituintes a seguir:
[0028] Halogênio: flúor, cloro, bromo e iodo e, de preferência, flúor, cloro, bromo e com mais preferência, flúor, cloro.
[0029] Alquila: radicais hidrocarbila saturados, de cadeia linear ou ramificada que têm 1 a 8, de preferência, 1 a6 e com mais preferência, 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo (porém sem limitação), Ci-Cç-alquila como metila, etila, propila, l-metiletila, butila, l-metilpropila, 2- metilpropila, 1,l1-dimetiletila, pentila, l-metilbutila, 2- metilbutila, 3-metilbutila, 2,2-dimetilpropila, 1- etilpropila, hexila, 1,1-dimetilpropila, 1,27 dimetilpropila, l-metilpentila, 2-metilpentila, 3- metilpentila, 4-metilpentila, 1,1-dimetilbutila, 1,27 dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 2,3- dimetilbutila, 3, 3-dimetilbutila, l1-etilbutila, 2-7 etilbutila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,2,2-trimetilpropila, 1-etil-l-metilpropila e 1-etil-2-metilpropila. Esta definição também se aplica à alquila como parte de um substituinte compósito, por exemplo, cicloalquilalquila, hidroxialquila etc., a menos que definido em outro lugar. Quando a alquila está no final de um substituinte compósito, como, por exemplo, na alquilcicloalquila, a parte do substituinte compósito no início, por exemplo, a cicloalquila, pode ser mono- ou polissubstituída, de modo idêntico ou diferente e independentemente, por alquila. O mesmo também se aplica a substituintes compósitos em que outros radicais, por exemplo, alquenila, alquinila, hidroxila, halogênio, formila etc., estão no final.
[0030] Cicloalquila: grupos hidrocarbila monocíclicos, saturados que têm 3 a 8, de preferência 3 a 6 membros no anel de carbono, por exemplo (porém sem limitação), ciclopropila, ciclopentila e ciclo-hexila. Essa definição também se aplica à cicloalquila como parte de um substituinte compósito, por exemplo, cicloalquilalquila etc., menos que definido em outro lugar. Descrição Detalhada do Processo
[0031] As l-acil-trialquil-3,4-di-hidro-lH-quinolinas da fórmula (II) são conhecidas e podem ser preparadas de acordo com o documento WO 2014/103811 (Exemplo de Referência 1-1 do documento WO 2014/103811).
[0032] O presente processo inventivo é geralmente realizado a uma temperatura na faixa de -10 ºC a 80 ºC, de preferência, na faixa de o ºC a 50 ºC, com mais preferência, na faixa de 0 ºC a 40 ºC, com máxima preferência, na faixa de O ºC a 30 ºC e especialmente de preferência, a uma temperatura na faixa de 10 ºC a 20 “ºC.
[0033] O processo geralmente é conduzido à pressão normal ou à pressão elevada em uma autoclave.
[0034] A quantidade de HF anidro pode variar em uma ampla faixa, mas está de preferência, na faixa de 1 a 100 equivalentes molares, particularmente de preferência, 5 a equivalentes molares e especialmente de preferência, 5 a equivalentes molares, em cada caso com base na quantidade total dos compostos da fórmula (II).
[0035] O HF pode ser usado na forma anidra, como uma solução em solventes orgânicos (éteres, como o tetra- hidrofurano (THF)) ou como solução aquosa. De preferência, o processo de acordo com a invenção é realizado em HF anidro.
[0036] Os processos são, de preferência, realizados sem solvente orgânico adicional, usando HF anidro como reagente e como solvente. Mas é possível substituir uma parte do HF anidro por um solvente orgânico, em particular, por éteres como THF, dioxano, éter dietílico, diglima, éter terc- butílico de metila (MTBE), éter terc-amílico de metila (TAME), éter dimetílico, 2-metil-THF; nitrilas como acetonitrila (ACN) ou butironitrila; cetonas como acetona, metil isobutil cetona (MIBK); hidrocarbonetos aromáticos como tolueno, anisol, xilenos e mesitileno; ésteres como acetato de etila, acetato de isopropila, acetato de butila e acetato de pentila; álcoois como metanol, etanol, propanol, butanol, etilenoglicol; carbonatos como carbonato de etileno, carbonato de propileno; amidas, como N,N- dimetilacetamida (DMAcC), N,N-dimetilformamida (DMF), N- metilpirrolidona; halo-hidrocarbonetos e hidrocarbonetos aromáticos halogenados, em particular cloroidrocarbonetos como tetracloroetileno, tetracloroetano, dicloropropano, cloreto de metileno (diclorometano, DCM), diclorobutano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, tricloroetano, tricloroetileno, pentacloroetano, difluorobenzeno, 1,2- dicloroetano, clorobenzeno, bromobenzeno, diclorobenzeno, especialmente 1,2-diclorobenzeno, clorotolueno,
triclorobenzeno; compostos alifáticos e aromáticos fluorados, tais como triclorotrifluoroetano, benzotrifluoreto ou 4-clorobenzotrifluoreto.
[0037] De preferência, o HF é usado na forma anidra, opcionalmente como solução em solventes orgânicos, com mais preferência, o HF é usado na forma anidra com um ponto de ebulição de 20 “C (isto é, sem solventes orgânicos e livre de água).
[0038] O tempo de reação em HF anidro não é crítico e geralmente pode variar de 1 a 24 horas (h), de preferência, de 10 a 22 h.
[0039] De acordo com a invenção, o material de partida, isto é, um composto de acordo com a fórmula (II), é misturado com HF anidro e agitado por um certo tempo, sob uma certa temperatura, como definido acima. Para O isolamento do produto, o excesso de HF anidro é, de preferência, removido por destilação e o produto (precipitado) de fórmula (1) é obtido (filtrado).
[0040] Dependendo do método de processamento e isolamento da mistura de reação obtida após a reação do composto da fórmula (II) com HF anidro, é possível obter um composto da fórmula (I), em que Ra é CO-(Ci-Ca-alquila), ou um composto da fórmula (III), em que Ra é hidrogênio, isto é, uma amina livre, como ilustrado no esquema do processo e também nos exemplos de preparação 1 e 2 abaixo.
[0041] O composto da fórmula (I) em que Ra é CO-(C1-Ca- alquila) é isolado da mistura de reação como um sólido após a remoção de HF por destilação. O sólido é lavado com água fria (5-10 ºC) para remover os traços de HF e seco. Para preparar um composto da fórmula (III) em que Ra é H, água é adicionada ao precipitado após a remoção de HF e esta mistura é aquecida a uma temperatura na faixa de 50 ºC a 100 ºC, de preferência, na faixa de 60 º*C a 100 ºC, especialmente de preferência a uma temperatura na faixa de 80 ºC a 100 ºC por 6 a 10 h. Após transformação, o pH do meio é ajustado para 8 mediante a adição de solução aquosa de NaOH, o produto é filtrado ou extraído com solvente orgânico e seco. A quantidade de água pode variar em uma ampla faixa, mas está, de preferência, na faixa de 1 a 100 equivalentes molares, particularmente de preferência, na faixa de 5 a 30 equivalentes molares e especialmente de preferência, na faixa de 5 a 20 equivalentes molares, em cada caso com base na quantidade total de compostos da fórmula (I). A preparação e o isolamento geralmente são realizados à pressão normal. Esquema do processo 3 RR R'ç2 HF e Ho RR N — RÉ —>* R e nº R R nº H,N (1) (1) (1)
[0042] em que nas fórmulas (1), (II) e (IIL) os substituintes R!, Rº, Ri, Rº e Rº têm, cada um, os significados gerais, preferidos, particularmente preferidos ou especialmente preferidos que já foram mencionados para estes —substituintes em conexão com a descrição dos compostos das fórmulas (I), (II) e (III).
[0043] A seguir, são descritas modalidades preferidas da presente invenção.
[0044] Uma primeira modalidade preferida é o processo para a preparação de derivados de 4-aminoindano substituídos da fórmula geral (I) como definido acima, em que RI é hidrogênio, (Ci-Cg)alquila ou (C3-Cg)cicloalquila, Rº, R? são, cada um, hidrogênio mutuamente independente (C1-Cg) -alquila ou (C3-Cs)-cicloalquila, Rº é CO-(C1-Ca)-alquila, Rº é hidrogênio, halogênio ou (C1-C4)-alquila, caracterizado pelo fato de que um composto da Fórmula (IT) como definido acima, é reagido com HF anidro a uma temperatura na faixa de O ºC a 30 ºC, em que as definições dos resíduos R', Rºà, Rà, Rê e Rº listados na fórmula (II) são as mesmas que na fórmula (1).
[0045] Uma segunda modalidade preferida é oO processo para a preparação de derivados de 4-aminoindano substituídos da fórmula geral (I) como definido acima, em que Rº é metila, Rº, R? são, cada um, hidrogênio mutuamente independente (C1-Csg)-alquila ou (C3-Cs)-cicloalquila, Ré é CO-(C1-C1a)-alquila, Rº é hidrogênio, halogênio ou (C1-C's)-alquila, caracterizado pelo fato de que um composto da Fórmula (II) como definido acima, é reagido com HF anidro a uma temperatura na faixa de O ºC a 30 ºC, em que as definições dos resíduos R', R?à, Rà, Ré e Rº listados na fórmula (II) são as mesmas que na fórmula (1).
[0046] Uma terceira modalidade preferida é o processo para a preparação de derivados de 4-aminoindano substituídos da fórmula geral (I) como definido acima, em que Rº é (C2-Csg)-alquila, Rº, R? são, cada um, hidrogênio mutuamente independente (C1-Cg)-alquila ou (C3-Cg)-cicloalquila, Rº é CO-(C1-Ca)-alquila, Rº é hidrogênio, halogênio ou (C1-C4s)-alquila, caracterizado pelo fato de que um composto da Fórmula (IT) como definido acima, é reagido com HF anidro a uma temperatura na faixa de O ºC a 30 ºC, em que as definições dos resíduos R', Rºà, Rày, R& e Rº listados na fórmula (II) são as mesmas que na fórmula (1).
[0047] Uma quarta modalidade preferida é o processo para a preparação de derivados de 4-aminoindano substituídos da fórmula geral (1) como definido acima, em que RI é hidrogênio ou (C1-C4)-alquila RºeR' são, cada um, mutuamente independentemente hidrogênio ou (C1-C4s)-alquila, Rº é CO-(Ci-Ca-alquila), Rº é hidrogênio ou (C1-C4a)-alquila, caracterizado pelo fato de que um composto da Fórmula (IT) como definido acima, é reagido com HF anidro a uma temperatura na faixa de O ºC a 30 ºC, em que as definições dos resíduos R', Rºà, Rày, Rê e Rº listados na fórmula (II) são as mesmas que na fórmula (1).
[0048] Uma quinta modalidade preferida é o processo para a preparação de derivados de 4-aminoindano substituídos da fórmula geral (1) como definido acima, em que Rº é metila,
RºeR são, cada um, mutuamente independentemente hidrogênio ou (C1-C4s)-alquila, Rº é CO-(Ci-Ca-alquila), Rº é hidrogênio ou (C1i-C4s)-alquila, caracterizado pelo fato de que um composto da Fórmula (IT) como definido acima, é reagido com HF anidro a uma temperatura na faixa de O ºC a 30 ºC, em que as definições dos resíduos R', Rºà, R?à, Ré e Rº listados na fórmula (II) são as mesmas que na fórmula (1).
[0049] Uma sexta modalidade preferida é o processo para a preparação de derivados de 4-aminoindano substituídos da fórmula geral (1) como definido acima, em que Rº é (C2-Ca)-alquila, RºeR' são, cada um, mutuamente independentemente hidrogênio ou (C1-C4s)-alquila, Rº é CO-(Ci-Ca-alquila), Rº é hidrogênio ou (C1-C4a)-alquila, caracterizado pelo fato de que um composto da Fórmula (IT) como definido acima, é reagido com HF anidro a uma temperatura na faixa de O ºC a 30 ºC, em que as definições dos resíduos R', Rºà, Rà, Rê e Rº listados na fórmula (II) são as mesmas que na fórmula (1).
[0050] Uma sétima modalidade preferida é o processo para a preparação de derivados de 4-aminoindano substituídos da fórmula geral (1) como definido acima, em que Rº é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila ou n-butila, RºeR' são, cada um, mutuamente independentemente metila, etila, n-propila, isopropila ou n-butila, Ré é CO-CH3; (isto é, acetila),
Rº é hidrogênio ou metila, caracterizado pelo fato de que um composto da Fórmula (II) como definido acima, é reagido com HF anidro a uma temperatura na faixa de O ºC a 30 ºC, em que as definições dos resíduos R', R?à, Rà3, Rê e Rº listados na fórmula (II) são as mesmas que na fórmula (1).
[0051] Uma oitava modalidade preferida é o processo para a preparação de derivados de 4-aminoindano substituídos da fórmula geral (1) como definido acima, em que Rº é metila, Rº?eR' são, cada um, mutuamente independentemente metila, etila, n-propila, isopropila ou n-butila, Rº é CO-CH3, Rº é hidrogênio ou metila, caracterizado pelo fato de que um composto da Fórmula (II) como definido acima, é reagido com HF anidro a uma temperatura na faixa de O ºC a 30 “C, em que as definições dos resíduos R', R?à, Rà, Ré e Rº listados na fórmula (II) são as mesmas que na fórmula (1).
[0052] Uma nona modalidade preferida é o processo para a preparação de derivados de 4-aminoindano substituídos da fórmula geral (1) como definido acima, em que Rº é etila, n-propila, isopropila ou n-butila, R?eR' são, cada um, mutuamente independentemente metila, etila, n-propila, isopropila ou n-butila, Rº é CO-CH3, Rº é hidrogênio ou metila, caracterizado pelo fato de que um composto da Fórmula (II) como definido acima, é reagido com HF anidro a uma temperatura na faixa de O ºC a 30 ºC, em que as definições dos resíduos R', Rºà, Rày, Rê e Rº listados na fórmula (II) são as mesmas que na fórmula (1).
[0053] Uma décima modalidade preferida é o processo para a preparação de derivados de 4-aminoindano substituídos da fórmula geral (1) como definido acima, em que R', Re R?º são, cada um, metila, Rº é CO-CH3, Rº é hidrogênio, caracterizado pelo fato de que um composto da Fórmula (IT) como definido acima, é reagido com HF anidro a uma temperatura na faixa de O ºC a 30 ºC, em que as definições dos resíduos R', Rºà, Rày, Rê e Rº listados na fórmula (II) são as mesmas que na fórmula (1).
[0054] Uma décima primeira modalidade preferida é o processo para a preparação de derivados de 4-aminoindano substituídos da fórmula geral (1) como definido acima, em que Rº é n-propila, RºeR' são, cada um, metila, Ri é CO-CH;3 Rº é hidrogênio, caracterizado pelo fato de que um composto da Fórmula (IT) como definido acima, é reagido com HF anidro a uma temperatura na faixa de O ºC a 30 ºC, em que as definições dos resíduos R', Rºà, Rà, Rê e Rº listados na fórmula (II) são as mesmas que na fórmula (1). Exemplos de preparação: Exemplo 1: Síntese de N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)acetamida (um composto da fórmula (1))
os
[0055] Inicialmente, 80 g de fluoreto de hidrogênio (HF) anidro foram carregados em um reator de 250 ml de teflon e resfriados a O ºC. Foram adicionados 21,7 g (0,1 mol) de 1- (2,2,4-trimetil-3,4-di-hidroquinolin-1-il)etanona e a mistura de reação foi deixada aquecer lentamente até 15 ºC dentro de 1 h. A mistura de reação foi agitada a esta temperatura por 20 h e 70-75 gq de HF foram então destilados e recuperados. O sólido que precipitou foi separado por filtração e lavado três vezes com 20 ml de água fria e seco para produzir 21 g de N-(1,1,3-trimetilindan-4-il)acetamida (97 % de rendimento) como um sólido amarelo pálido com um ponto de fusão (p.f.) de 115-116 “ºC.
[0056] 'H RMN (DMSO) 5: 9,31 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7, 12 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,13 (dd, 1H) 2, 03 (s, 3H), 1,51 (dd, 1H), 1, 28 (s, 3H), 1,18 (dy, 3H), 1,15 (s, 3H) ppm.
[0057] Da mesma forma, o composto N-(1,1-dimetil-3- propilindan-4-il)acetamida, em que R! é propila, poderia ser obtido com este processo.
[0058] Comparado com os processos conhecidos dos documentos EP 0654464 e Cliffe et al. (J. Chem. Soc. (C), 1966, 514-517: “The Acid-catalyzed Rearrangement of Tetrahydroquinoline Derivatives"”) o processo de acordo com a invenção leva a uma quantidade reduzida de resíduos:
[0059] De acordo com o documento EP 0654464, foram usados 55 g do material de partida em reação com 50 ml
(isto é, 90 g) de H.SOs concentrado. Para isolar o produto (4-amino-1,1,3-trimetilindano), 50 ml (isto é, 50 g) de água e 150 ml de amônia (solução a 35 % em água; Isto é, 150 g) foram adicionados (para formar sulfato de amônia) e o produto foi isolado após extração. Em conclusão, para 22 g do produto obtido, foram produzidos 290 g de resíduos líquidos (solução aquosa de sulfato de amônio), o que equivale a 1 g do produto desejado por 13 g de resíduos líquidos.
[0060] Cliffe et al. descrevem o rearranjo de quinolinas em derivados de aminoindano após aquecimento com H7SO.s. Para a preparação de 1 g do produto, 10 g de HSO.s (concentrado) são necessários para produzir, após o processamento, pelo menos 50-100 g de H2SOs diluído. Embora não explicitamente revelado no documento, este H;SO.s diluído deve ser completamente neutralizado para isolar os derivados de aminoindano desejados, que formam facilmente um sal solúvel em água com H;SO0s. Em conclusão, também o processo de acordo com Cliffe et al. presumivelmente produz maiores quantidades de resíduos líquidos por unidade de produto.
[0061] Contrariamente a isso, o processo de acordo com a presente invenção consome no máximo 1 equivalente de HF anidro com base na quantidade total de reagente empregado e o excesso de HF usado para o rearranjo pode ser completamente recuperado. Exemplo 2 (exemplo de referência): Síntese de 1,1,3- trimetil-indan-4-amina (um composto da fórmula (IIT))
NH,
[0062] Inicialmente, 80 g de fluoreto de hidrogênio anidro foram carregados em um reator de 250 ml de teflon e resfriados a O ºC. Foram adicionados 21,7 g (0,1 mol) de 1- (2,2,4-trimetil-3,4-di-hidroquinolin-1-il)etanona e a mistura de reação foi deixada aquecer lentamente até 19 ºC. A mistura de reação foi agitada a esta temperatura por 20 h e 70-75 gq de HF foram então destilados. Foram adicionados 60 g de água e a mistura foi aquecida por 6 horas a 100 “ºC. Em seguida, o pH da solução foi ajustado para 8 com 4-5 ml de solução de NaOH a 40 % em água e o produto foi extraído com acetato de etila. O solvente orgânico foi evaporado para produzir 15,7 (90 %) de 1,1,3-trimetil-indan-4-amina como um óleo amarelo pálido.
[0063] Espectros de massa: m/z 175.
[0064] Da mesma forma, o composto 1,1-dimetil-3- propilindan-4-amina, em que R! é propila, poderia ser obtido com este processo. Exemplo 3 (exemplo de referência): Síntese de 1,1,3- trimetil-indan-4-amina (um composto da fórmula (III)) com recuperação de HF.
NH,
[0065] Inicialmente, 80 g de fluoreto de hidrogênio anidro foram carregados em um reator de 250 ml de teflon e resfriados a O ºC. Foram adicionados 21,7 g (0,1 mol) de 1-
(2,2,4-trimetil-3,4-di-hidroquinolin-l1-il)etanona e a mistura de reação foi deixada aquecer lentamente até 19 “ºC. A mistura de reação foi agitada a esta temperatura durante h e foram adicionados 70 ml de tolueno. O HF foi então destilado sob pressão normal a 30-40 ºC, coletando-se o HF (75-78 g). Foram adicionados 60 g de água e a mistura de duas fases foi aquecida por 6 horas a 100 *C. Em seguida, o pH da solução foi ajustado para 8 com 2-3 ml de solução de NaOH a 40 % em água, separado em fase orgânica e o tolueno foi removido a vácuo para produzir 16 g de 1,1,3-trimetil- indan-4-amina como óleo amarelo pálido.
[0066] Espectros de massa: m/z 175.

Claims (12)

REIVINDICAÇÕES
1. Processo para preparar derivados de 4-aminoindano substituídos da fórmula geral (1) 3 R R2
R 1
R HN 4 (1) em que Rº é hidrogênio, (C1i-Cg)alquila ou (C3-Csg)cicloalquila, Re, RR são, cada um, hidrogênio mutuamente independente (C1-Cg) -alquila ou (C3-Csg)-cicloalquila, Rº é CO-(C1-C4a)-alquila, Rº é hidrogênio, halogênio ou (C1-C4s)-alquila, caracterizado pelo fato de que um composto da fórmula (II) 3 nº R 2 >N 1 Rô R (11) é reagido com fluoreto de hidrogênio anidro, em que as definições dos resíduos R!, R?, R3, Ri e Rº listados na fórmula (II) são as mesmas que na fórmula (1).
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que RI é hidrogênio ou (C1i-C1a)-alquila RºeR são, cada um, mutuamente independentemente hidrogênio ou (C1-C1s)-alquila,
Rº é CO-(Ci-Caralquila), R? é hidrogênio ou (C1-Ca)-alquila.
3. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Rº é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila ou n-butila, Rº?eR' são, cada um, mutuamente independentemente metila, etila, n-propila, isopropila ou n-butila, Rº é CO-CH3, Rº é hidrogênio ou metila.
4, Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R', Re Rº são, cada um, metila, Rº é CO-CH3, Rº é hidrogênio.
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o processo é realizado a uma temperatura na faixa de O ºC a 50 ºC.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o processo é realizado a uma temperatura na faixa de O ºC a 40 ºC.
7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o processo é realizado a uma temperatura na faixa de O ºC a “ºC.
8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o processo é realizado a uma temperatura na faixa de 10 ºC a
ºC.
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a quantidade de fluoreto de hidrogênio usado está na faixa de 1 a 100 equivalentes molares, de preferência, 5 a 30 equivalentes molares, especialmente de preferência, 5 a 20 equivalentes molares com base na quantidade total de compostos da fórmula (II).
10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o tempo de reação do fluoreto de hidrogênio com os compostos da fórmula (II) é de 1 a 24 horas, de preferência, entre 10 e 22 horas.
11. Processo caracterizado por ser para a preparação de um composto da fórmula (III) Rº R?
RÉ É T S Rº NH, (1) , em que na fórmula (III) os substituintes R', R?à, Rà, R$ e Rº têm, cada um, o significado definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, compreendendo o processo conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 e compreendendo adicionalmente a hidrólise do composto da fórmula (I) em água para obter o composto da fórmula (III).
12. Processo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o processo é realizado a uma temperatura na faixa de 50 ºC a 100 “ºC.
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