BR112020023624A2 - processo para produção de 4-aminoindanos substituídos - Google Patents

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Abstract

A presente invenção se refere principalmente a um processo para a produção de certas 2-alilanilinas substituídas da fórmula definida abaixo (I) e seu uso em um processo para a produção de derivados de 4-aminoindano substituídos da fórmula (V) definida a seguir. A presente invenção se refere ainda a um processo para a produção de indanil carboxamidas fungicidas. Em particular, a presente invenção se refere a um processo para produzir 2-(difluorometil)-N-(1,1-dimetil-3-propil-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)nicotinamida e/ou 3-(difluorometil)-N-[(R)-2,3-di-hidro-1,1,3-trimetil-1H-inden-4-il]-1-metilpirazol-4-carboxamida.

Description

“PROCESSO PARA PRODUÇÃO DE 4-AMINOINDANOS SUBSTITUÍDOS”
[001]A presente invenção se refere principalmente a um processo para a produção de certas 2-alilanilinas substituídas da fórmula definida abaixo (I) e seu uso em um processo para a produção de derivados de 4-aminoindano substituídos da fórmula (V) definida a seguir. A presente invenção se refere ainda a um processo para a produção de indanil carboxamidas fungicidas. Em particular, a presente invenção se refere a um processo para produzir 2-(difluorometil)-N-(1,1-dimetil-3-propil-2,3-di- hidro-1H-inden-4-il)nicotinamida e/ou 3-(difluorometil)-N-[(R)-2,3-di-hidro-1,1,3- trimetil-1H-inden-4-il]-1-metilpirazol-4-carboxamida. 2-alilanilinas substituídas da fórmula geral (I) (I) (isto é, os compostos da fórmula (I)) são intermediários valiosos em vários campos industriais, em particular para a produção de substâncias biologicamente ativas que podem ser utilizadas no setor farmacêutico e/ou agroquímico. Em particular, eles são precursores valiosos na produção de derivados de 4-aminoindano substituídos da fórmula geral (V) (V) (isto é, compostos da fórmula (V)), que novamente são intermediários valiosos na produção de indanil carboxamidas fungicidas. Tais indanil carboxamidas fungicidas e métodos para a sua produção são conhecidos, e. a partir de WO 1992/12970;
WO 2012/065947; J. Org. Chem. 1995, 60, 1626-1631; WO 2012/084812; WO 2010/109301; EP 0256503; JP-A 1117864; J. Pesticide Sci. 1993, 18, 245-251; EP 2940001; EP 0654464; WO 2017/178868; WO 2014/095675, WO 2015/197530 e WO 2017/133981,
[002]Muito geralmente, as indanil carboxamidas fungicidas podem ser sintetizadas por meio do acoplamento de derivados substituídos de 4 aminoindano com uma contraparte de ácido heterocíclico ativada pela ligação do grupo amino primário do primeiro com o grupo carboxila do último (reação de acoplamento). Portanto, derivados substituídos de 4-aminoindano, mas também os ácidos heterocíclicos ativados que devem estar ligados aos derivados substituídos de 4- aminoindano, são intermediários importantes na síntese de indanil carboxamidas fungicidas.
[003]Em particular, WO 2017/133981 descreve um processo para a síntese de derivados de 4-aminoindano substituídos via 2-alilanilinas substituídas: É descrito que 2-aminobenzonitrilas apropriadamente substituídas devem ser usadas como material de partida na reação com reagentes de Grignard apropriados para preparar primeiras anilinas tendo cadeias laterais de hidroxialquil. Em segundo lugar, esses são desidratados, isomerizados e ciclizados em seus derivados 4-aminoindano correspondentes mediados por ácidos sulfônicos.
[004]Embora este processo da técnica anterior para a produção de derivados substituídos de 4-aminoindano permita a produção dos compostos desejados em alguns casos com um rendimento aceitável, ele ainda tem desvantagens: por exemplo, tendo em vista os 2-aminobenzonitrilos como material de partida, o documento WO 2017/133981 descreve que tais estão apenas em alguns casos disponíveis comercialmente, isto é, raramente estão disponíveis em escala técnica. Concluindo, já o próprio WO 2017/133981 indica que as 2-aminobenzonitrilas não são obtidas em uma base regular e confiável, o que é uma desvantagem para a produção em grande escala de derivados de 4-aminoindano substituídos e os produtos derivados produzidos a partir dos mesmos.
[005]Outras desvantagens do processo de acordo com WO 2017/133981 são os intermediários produzidos durante a síntese: A partir dos álcoois, a reação com ácido sulfônico leva em primeiro lugar a uma mistura de vários isômeros de 2- alilanilina, que podem se interconverter por isomerização. Desta mistura, apenas as 2-alilanilinas substituídas da fórmula (VIb) são adequadas como precursores de ciclização e podem ciclizar irreversivelmente para os derivados substituídos de 4- aminoindano desejados.
[006]Concluindo, o processo de acordo com WO 2017/133981 não permite uma síntese seletiva das 2-alilanilinas substituídas relevantes de uma forma direta, o que o torna menos eficiente e desperdício de energia.
[007]Reações de condensação de anilinas com alil-haletos, que não precisariam da aplicação de caros metais de transição, são em princípio conhecidas de Wolf e Ramin. Eles relataram condensações de anilina com 3-clorobut-1-eno e também 3-metil-3-clorobut-1-eno, acessado dos álcoois correspondentes por desidroxicloração, na presença de carbonato de sódio em etanol a 78°C para obter N- (1-metilalila)anilina com rendimento de 47% e N-(1,1-dimetilalila)anilina com rendimento de 24%, respectivamente (V. Wolf, D. Ramin, Eur. J. Org. Chem. 1959, p47-60). Edmundson e Moran relataram a condensação de anilina com 1-cloro-3- metilbut-2-eno, que foi realizada a 100°C sem solvente e levou a uma mistura de produto, que foi extensivamente purificada por destilações múltiplas e uma cromatografia final em para obter N-(3-metilbut-2enil)anilina com 25% de rendimento e na forma pura (RS Edmundson, TA Moran, J.
Chem.
Soc. 1980, p1009-1012). Em uma revisão de Jolidon e Hansen, a condensação de anilinas 2-substituídas com 3- clorobut-1-eno foi descrita.
No caso de alilação de anilina não substituída, eles foram capazes de obter N-(1-metilalila)anilina com 11% de rendimento após separação do subproduto regioisomérico N-(3-metilalila)anilina (S.
Jolidon, H.-J . Hansen, Helv.
Chim.
Act. 1977, páginas 978-1031). A reação de condensação levou à mistura de regioisômeros com rendimento de 65% e uma razão regioisomérica de 75:25 a favor de N-(1-metilalila)anilina.
Anilinas com substituintes como metila (Me) ou isopropila (iPr) na posição 2 levaram a rendimentos globais ainda mais baixos (Me: 56%, iPr: 27%) com regiosseletividades variáveis, que não excederam 75%. Jolidon e Hansen também descreveram a condensação de anilina e 1-bromo-3-metil-but-2-eno mediada por carbonato de sódio anidro em etanol a 78°C, que levou a N-(3-metilbut- 2enil)anilina em 14 % de rendimento após duas destilações da mistura de produto inicial, que continha 30% de N-(3-metilbut-2enil)anilina e 23% do produto duplamente alilado N,N-Bis (3-metilbut-2enil)anilina.
Este resultado foi validado pelo WO 2008/15240, na qual a mesma condensação é relatada, usando carbonato de potássio anidro em tetrahidrofurano em condições ambientais, levando a N-(3-metilbut- 2enil)anilina com 23% de rendimento após cromatografia em coluna.
No entanto, uma abordagem mais eficiente foi relatada por Alcántara.
Neste procedimento, a condensação da anilina com 1-bromo-3-metil-but-2-eno foi mediada por KF-Celite em acetonitrila anidro a 82°C.
O produto, N-(3-metilbut-2enil)anilina, foi acompanhado por 10% de N,N-Bis (3-metilbut-2enil)anilina e foi obtido com rendimento de 83% após cromatografia (Alcántara et al., Org.
Lett. 2007, p2661-2664). Outra alilação de anilina não substituída com um alilbrometo assimétrico, a saber (E)-1-bromobut-2-eno, foi publicada anteriormente por Barluenga.
Neste contexto, os termos “assimétrico” e “simétrico”, respectivamente, se referem à simetria molecular do sistema alila.
A funcionalidade alila consiste em três átomos de carbono, que estão conectados entre si por meio de ligações sigma e tendo dois elétrons π deslocalizados sobre os três átomos com distribuição igual da densidade de elétrons. Em um caso onde o átomo de carbono central é parte de um plano de espelho, que é ortogonal às ligações sigma, “simétrico” significa que ambos os lados do plano do espelho são idênticos, enquanto “assimétrico” significa que não são. A condensação foi simplesmente realizada em água a 50-65°C e conduziu ao produto desejado N-[(E)-but-2-enil] anilina com rendimento de 86% (J. Barluenga et al., J. Chem. Res. 1989, p1524-1552).
[008]Finalmente, não apenas condensações com alil-haletos, mas também condensações desidratantes com alilálcoois são conhecidas. Por exemplo, Kubota descreveu um protocolo onde raramente disponível bis (2,2,2-trifluoroetoxi) trifenilfosforano foi utilizado em quantidades estequiométricas para mediar a condensação de (E)-but-2-en-1-ol e but-3-en -2-ol com anilina para receber N-[(E)- but-2-enil] anilina e N-(1-metilalila)anilina com rendimento de 64% e 66%, respectivamente (Kubota et al., J. Org. Chem. 1980, páginas 5052-5057). Uma publicação posterior de Kaneda também tratou da condensação de anilina não substituída e but-3-en-2-ol mediada por quantidades catalíticas de um catalisador montmorilonita trocado por prótons mais prontamente disponível a 150°C em N- heptano, o que levou a N-[(E)-but-2-enil] anilina com rendimento de 63% (Kaneda et al., Org. Lett. 2006, p4617-4620). Em resumo, as alilações mais eficientes da anilina foram descritas por Alcántara e Barluenga usando alilbrometos assimétricos, o que levou a rendimentos de N-allanilinas substituídas de> 80%. No entanto, métodos para a produção de N-alilanilinas assimétricas trissubstituídas não puderam ser encontrados até agora.
[009]São conhecidos alguns exemplos de rearranjos Ammonium-Claisen (ACRs) de N-alilanilinas com padrões de substituição assimétricos na fração alílica. Uma parte importante do trabalho pioneiro é descrita novamente na revisão de Jolidon e Hansen: Dependendo do substituinte (R = OMe, Cl, iPr) na posição 4 da N-(1,1- dimetil-alila)anilina, o ACR estava completo após 3-8 horas na presença de um mediador como ácido sulfúrico 0,2 M ou uma mistura de ácido trifluoroacético/água/1,4-dioxano. Obtiveram-se rendimentos baixos a moderados de 20-70% (S. Jolidon, H.-J. Hansen, Helv. Chim. Act. 1977, páginas 978-1031). Com base nesses resultados, Ward et al. descreveram também um método de conversão de N-(1,1-dissubstituído-alila)anilinas nos produtos ACR correspondentes usando quantidades catalíticas de ácido 4-toluenossulfônico em acetonitrila/água em uma proporção de 10: 1 a 65°C atingindo rendimentos de 52 -67% (AD Ward et al., Synthesis 2001, p621-625). Um rendimento semelhante (55%) foi obtido por Brucelle e Renaud após mediar o ACR de N-(3-metil-alila)anilina em xilenos na presença de quantidades estequiométricas de trifluoroboroeterato a 145°C (F. Brucelle & P. Renaud, J. Org. Chem. 2013, p6245-6252,
[010]Sínteses químicas de derivados substituídos de 4-aminoindano foram descritas, e. em WO 2010/109301, WO 2014/103811 e US 5521317, no entanto, os processos descritos apenas permitem a preparação de 4-aminoindanos substituídos com padrões de substituição muito limitados. Por exemplo, os métodos descritos em WO 2010/109301 e em WO 2014/103811 permitem apenas a síntese de um derivado de 1,1,3-trimetil-4-aminoindano a partir de anilina por condensação com acetona e exploram a reação de rearranjo descrita em EP 0654464 e US 5521317,
[011]O documento EP 0654464 descreve que derivados de 4-aminoindano podem ser obtidos em quatro etapas compreendendo i) condensação entre uma di- hidroquinolina e um derivado de ácido carboxílico; ii) hidrogenação catalítica para prover a tetra-hidroquinolina correspondente; iii) adição de um ácido forte para obter o derivado 4-aminoindano correspondente; e iv) hidrólise da ligação amida.
[012]Em contraste, WO 2017/178868 descreve o mesmo processo que EP 0654464, mas descreve que, invertendo as etapas de ii) hidrogenação e i)
condensação, é possível preparar derivados de 4-aminoindano e as amidas correspondentes de uma forma mais simples e mais econômica forma efetiva.
[013]EP 2940001 revela um método para a produção de um composto amina purificado (i.e. um derivado 4 aminoindano substituído). De acordo com a EP 2940001, é crucial obter um composto amina altamente puro para a produção industrial de um composto N-indanil carboxamida altamente puro. Para obter primeiro um composto de amina em bruto, EP 2940001 revela que um derivado de di-hidroquinolina pode ser hidrogenado para produzir um composto intermediário que é então feito reagir com um ácido. A mistura de reação resultante é misturada com água e neutralizada com uma solução alcalina, extraída com um solvente orgânico insolúvel em água, para produzir o composto de amina em bruto. A fim de obter o produto final da fórmula (1) a partir deste composto de amina em bruto, EP 2940001 descreve um processo de quatro etapas (A) a (D), compreendendo (A) reagir o composto de amina em bruto com um haleto de hidrogênio e mais (B) separação, (C) precipitação e (D) isolamento do sal de haleto de hidrogênio do composto de amina produzido na etapa (A) e, finalmente, reagir este sal com uma base.
[014]Uma outra possibilidade para preparar derivados de 4-aminoindano é descrita em WO 2013/167545 e WO 2013/167549, A síntese é baseada em uma aminação de Buchwald-Hartwig e, portanto, permite uma via sintética geral para 4- aminoindanos substituídos. As desvantagens deste método são, em primeiro lugar, o uso intensivo de catalisadores de metal de transição e, em segundo lugar, a síntese problemática dos correspondentes precursores de indano substituídos com halo. Além disso, a função amino não pode ser introduzida diretamente pelo NH3 livre, mas requer o uso de derivados de amônia protegidos e de alto custo.
[015]Indanos sem função amino no anel aromático podem ser preparados por métodos estabelecidos na química orgânica clássica por ciclizações de Friedel-Crafts. Para este fim, os compostos aromáticos com cadeias laterais de hidroxialquil ou alceno são convertidos nos indanos correspondentes por adição de ácidos de Brønsted, tais como HCl, HBr, HF, H2SO4, H3PO4, KHSO4, AcOH, ácido p- toluenossulfônico, ácido polifosfórico ou de ácidos de Lewis, como AlCl3, BF3, AgOTf.
[016]No entanto, foi demonstrado que, com exceção do poliácido fosfórico, nenhum dos reagentes mencionados pode ser usado para preparar derivados de 4- aminoindano por ciclização (JS Pizey (Ed.), “Synthetic Reagents 6” Wiley-VCH: New York 1985, 156-414).
[017]Em consonância com isso, o documento WO 2015/197530 descreve um exemplo de preparação na qual a reação de tais compostos aromáticos possuindo cadeias laterais de hidroxialquil com poliácido fosfórico a uma temperatura de 80°C levou com sucesso à formação de derivados de 4-aminoindano substituídos.
[018]Surpreendentemente, o documento WO 2017/133981 descreve que derivados de 4-aminoindano substituídos podem ser preparados a partir de compostos aromáticos possuindo cadeias laterais de hidroxialquil que são convertidos nos derivados 4-aminoindano correspondentes por adição de ácidos sulfônicos. Em detalhe, WO 2017/133981 descreve a síntese de derivados de 4-aminoindano substituídos por meio da utilização de ácidos sulfônicos para a desidratação inicial das 2-(hidroxialquil)-anilinas e subsequente isomerização de suas 2-(alquenil)-anilinas correspondentes imediatas em direção às suas 4-aminoindano precursor de ciclização antes da cicloisomerização final e irreversível em direção aos compostos alvo.
[019]Embora este processo da técnica anterior para a produção de indanilaminas substituídas permita a produção dos compostos desejados em alguns casos com um rendimento aceitável, ele tem desvantagens: Como descrito, a reação pode ser realizada particularmente bem na presença de ácido metanossulfônico (MsOH) ou , mais preferivelmente, com ácido trifluorometanossulfônico (TfOH) como mediador de ciclização. Embora o MsOH seja um produto químico a granel prontamente disponível, o TfOH apresenta disponibilidade limitada e,
conseqüentemente, muito caro. Embora a maior parte do ácido usado possa, em princípio, ser reciclado, pelo menos uma forma equivalente do respectivo sal trifluorometilsulfonato de 4-aminoindano como produto imediato. Os referidos resíduos de TfOH equivalentes e potenciais no sal não podem ser recuperados por destilação e têm de ser neutralizados por uma base. Os custos de consumo de matéria-prima e tratamento de águas residuais somam-se significativamente aos custos gerais do processo. Essa questão é inferior para o caso, quando o MsOH está sendo usado, devido aos custos de matéria-prima significativamente menores e à boa biodegradabilidade desse ácido a dióxido de carbono e sulfato. No entanto, em WO 2017/133981 é relatado que a aplicação de MsOH apenas conduziu a rendimentos moderados, e. g. Rendimento de 52% por HPLC, que é principalmente devido à formação de olefinas isoméricas que não ciclizam para o produto desejado.
[020]A condensação do haleto de alila A com a anilina B leva a uma mistura de compostos N-alilados C1 e C2, Esta mistura isomeriza sob condições de Aza- Claisen-Rearrangement (ACR) a duas 2-alilaminas D1 e D2 diferentes. Devido às propriedades físicas muito semelhantes, D1 não pode ser facilmente separado de C2 ou D2, Submeter esta mistura à ciclização resulta em diferentes derivados de aminoindano E1 e E2,
[021]Resumindo, o processo de acordo com WO 2017/133981 usa um mediador de ciclização que é altamente caro e que é difícil de reciclar, mas que leva a rendimentos aceitáveis ou usa um mediador de ciclização que é menos caro e exibe uma boa biodegradabilidade, mas em vez disso leva a uma redução rendimentos.
[022]Além disso, WO 2017/133981 descreve que quando certos ácidos diferentes de TfOH, MsOH ou polyácido fosfórico são usados, nenhum rendimento é obtido com este processo, especialmente nenhum rendimento foi gerado quando ácido sulfúrico foi usado como mediador de ciclização.
[023]Outra desvantagem é a disponibilidade limitada dos substratos de 2- (hidroxialquil)-anilina acima mencionados (isto é, precursores de ciclização de 4- aminoindano), que podem ser sintetizados a partir de seus 2-aminobenzonitrilos correspondentes. De acordo com WO 2017/133981, estes últimos estão apenas em alguns casos disponíveis comercialmente. Portanto, não apenas o mediador mais preferido, mas também os substratos do processo descrito apresentam disponibilidade limitada, resultando em altos custos de processo.
[024]Para superar as desvantagens acima mencionadas em vista do processo descrito em WO 2017/133981, é, portanto, um objetivo da presente invenção encontrar um novo processo para a produção de 2-alilanilinas substituídas na qual um material de partida é usado que é obtidos em uma base confiável e Regular. Isso superaria os altos custos de produção e permitiria uma produção em grande escala de produtos a jusante, como derivados de 4-aminoindano substituídos e, consequentemente, indanil carboxamidas fungicidas.
[025]Além disso, tendo em vista o documento WO 2017/133981, é consequentemente outro objetivo da presente invenção encontrar um novo processo para a produção seletiva de 2-alilanilinas substituídas que permite a sua síntese de uma forma direta, evitando a isomerização desnecessária de intermediários durante a síntese. Com isso, o processo ficaria mais eficiente e com maior economia de energia. Em particular, tal processo exibiria um melhor rendimento de espaço-tempo.
[026]No que diz respeito às desvantagens delineadas acima, existe uma demanda por um método simplificado que pode ser realizado industrialmente e economicamente para a preparação geral de derivados de 4-aminoindano substituídos. Os derivados de 4-aminoindano substituídos que podem ser obtidos por este método desejado devem, preferivelmente, neste caso, ser obtidos com alto rendimento e elevada pureza. Em particular, o método desejado deve permitir que os compostos alvo desejados sejam obtidos sem a necessidade de métodos de purificação complexos.
[027]Os processos descritos a seguir, de acordo com a invenção, alcançam esses objetivos.
[028]O processo de acordo com a invenção proporciona a produção de 2- alilanilinas substituídas usando um material de partida que pode ser obtido em uma base confiável e regular.
[029]O processo de acordo com a invenção permite a produção seletiva de 2- alilanilinas substituídas, permitindo sua síntese de maneira direta e evitando assim a isomerização desnecessária de intermediários durante a síntese. Isso significa que, durante o processo de acordo com a invenção, menos componentes secundários indesejados são formados, de modo que o processo de acordo com a invenção é mais eficiente e mais economizador de energia.
[030]O processo de acordo com a invenção evita a eliminação dos alilálcoois substituídos no dieno correspondente e também a formação de regioisômeros durante a ativação do álcool alílico. “Ativação”, neste contexto, significa a transformação do grupo hidroxila de alilálcoois em um grupo de saída adequado X.
[031]O processo de acordo com a invenção permite que os alilálcoois ativados e seus regioisômeros potenciais sejam condensados nas anilinas substituídas em alta regio e quimiosseletividade, de modo que os intermediários N-alilados conduzam aos padrões de substituição desejados das 2-alilanilinas substituídas após a ACR.
[032]Outra vantagem do processo de acordo com a invenção é a otimização da proporção de regioisômeros gerados dos intermediários N-alilados em favor daquele, que é finalmente rearranjado para as 2-alilanilinas substituídas desejadas.
[033]O processo de acordo com a invenção permite a separação dos regioisômeros gerados dos intermediários N-alilados de maneira econômica. Em particular, outra vantagem do processo de acordo com a invenção é a simplicidade da separação dos regioisômeros indesejados dos intermediários N-alilados gerados que é conseguida simplesmente aumentando a temperatura após a reação de rearranjo completa.
[034]O processo de acordo com a invenção evita o isolamento de compostos intermediários, tais como o álcool alil ativado ou os intermediários N-alilados que maximizam o rendimento espaço-tempo total das 2-alilanilinas substituídas desejadas. Em particular, o processo de acordo com a invenção pode ser conduzido como uma síntese telescópica, ou seja, é viável como uma síntese sequencial de um pote com reagentes adicionados a um reator um de cada vez, em que procedimentos mínimos de processamento são realizados durante o processo. Os procedimentos mínimos de tratamento são, e. separação e/ou etapas de lavagem. Em particular, durante o processo de acordo com a invenção, o isolamento do álcool alílico ativado pode ser evitado e, em vez disso, o álcool alílico ativado pode ser condensado diretamente com a anilina substituída.
[035]O processo de acordo com a invenção permite a produção de derivados substituídos de 4-aminoindano de maneira econômica e com maior rendimento.
[036]O processo de acordo com a invenção permite uma cicloisomerização seletiva de substituídas de 2-alilanilinas prontamente disponíveis, em vez da ciclização desidratante dos substratos de 2-(hidroxialquil)-anilina, conforme descrito no documento WO 2017/133981,
[037]Além disso, o processo de produção de derivados substituídos de 4- aminoindano de acordo com a invenção permite a utilização de mediadores recicláveis durante a sua síntese. Em particular, o processo de acordo com a invenção permite a utilização de ácidos recicláveis durante a síntese dos referidos derivados 4- aminoindano substituídos. Consequentemente, a produção de grandes quantidades de resíduos é evitada pelo processo de acordo com a invenção.
[038]A presente invenção provê um processo para a produção de derivados de 4-aminoindano substituídos por meio de 2-alilanilinas em altos rendimentos que é muito adequado para produção em larga escala. A presente invenção provê um processo para preparação de um composto da fórmula (V) (V) , na qual R1 representa alquila (C1-C4); R2 representa hidrogênio ou alquila (C1-C8); R3 representa hidrogênio ou alquila (C1-C8), desde que R2 e R3 não sejam hidrogênio ao mesmo tempo; R4 representa hidrogênio, halogênio, alquila (C1-C4) ou haloalquila (C1-C4), distinguido por um composto da fórmula (I)
(I) , em que as definições dos substituintes R1, R2, R3 e R4 listados na fórmula (I) são os mesmos que na fórmula (V) reagem com ácido sulfúrico aquoso ou fluoreto de hidrogênio anidro (HF).
[039]Além disso, a presente invenção provê um processo para preparação de um composto da fórmula (I) (I) na qual R1 representa alquila (C1-C4); R2 representa hidrogênio ou alquila (C1-C8); R3 representa hidrogênio ou alquila (C1-C8), desde que R2 e R3 não sejam hidrogênio ao mesmo tempo; R4 representa hidrogênio, halogênio, alquila (C1-C4) ou haloalquila (C1-C4); compreendendo as etapas (b) e (c), em que na etapa (b) um composto da fórmula (III) (III) ,
na qual X representa um halogênio ou O-SO2R em que R é um grupo metila, fenila ou tolila e em que as definições dos substituintes R1, R2 e R3 definem na fórmula (III) são os mesmos que na fórmula (I) reagem com um composto da fórmula (IIIa) (IIIa) , na qual a definição do substituinte R4 listados na fórmula (IIIa) é o mesma que na fórmula (I), para obter-se um composto da fórmula (IV) (IV) , na qual as definições dos substituintes R1, R2, R3 e R4 listados na fórmula (IV) são os mesmos que na fórmula (I); e em que na etapa (c) o composto da fórmula (IV), em que as definições dos substituintes R1, R2, R3 e R4 listados na fórmula (IV) são os mesmos que na fórmula (I), é rearranjado na presença de um ácido para obter-se o composto da fórmula (I).
[040]A presente invenção, além disso, provê um processo para preparação de um composto da fórmula (I) (I) na qual
R1 representa alquila (C1-C4); R2 representa hidrogênio ou alquila (C1-C8); R3 representa hidrogênio ou alquila (C1-C8), desde que R2 e R3 não sejam hidrogênio ao mesmo tempo; R4 representa hidrogênio, halogênio, alquila (C1-C4) ou haloalquila (C1-C4); compreendendo as etapas (a), (b) e (c), em que na etapa (a) um composto da fórmula (II)
(II) ,
na qual as definições dos substituintes R1, R2 e R3 listados na fórmula (II) são os mesmos que na fórmula (I), é convertido na presença de um agente de ativação em um composto da fórmula (III)
(III) ,
na qual X representa um halogênio ou O-SO2R em que R é um grupo metila, fenila ou tolila e na qual as definições dos substituintes R1, R2 e R3 listados na fórmula (III) são os mesmos que na fórmula (I), e em que na etapa (b) o composto da fórmula (III) reage com um composto da fórmula (IIIa)
(IIIa)
na qual a definição do substituinte R4 listado na fórmula (IIIa) é a mesma que na fórmula (I) para obter-se um composto da fórmula (IV)
(IV) , na qual as definições dos substituintes R1, R2, R3 e R4 listados na fórmula (IV) são as mesmas que na fórmula (I), e compreendem (c) o rearranjo do composto da fórmula (IV) na presença de um ácido para obter-se o composto da fórmula (I).
[041]Além disso, a presente invenção provê um processo para preparação de um composto da fórmula (V) (V) , na qual R1 representa alquila (C1-C4); R2 representa hidrogênio ou alquila (C1-C8); R3 representa hidrogênio ou alquila (C1-C8), desde que R2 e R3 não sejam hidrogênio ao mesmo tempo; R4 representa hidrogênio, halogênio, alquila (C1-C4) ou haloalquila (C1-C4), compreendendo as etapas (b), (c) e (d), em que na etapa (b) um composto da fórmula (III) (III) ,
na qual X representa um halogênio ou O-SO2R em que R é um grupo metila, fenila ou tolila e em que as definições dos substituintes R1, R2 e R3 listados na fórmula (III) são os mesmos que na fórmula (V) reagem com um composto da fórmula (IIIa)
(IIIa) ,
na qual a definição do substituinte R4 listados na fórmula (IIIa) é o mesma que na fórmula (V), para obter-se um composto da fórmula (IV)
(IV) ,
na qual as definições dos substituintes R1, R2, R3 e R4 listados na fórmula (IV) são os mesmos que na fórmula (V), e em que na etapa (c) o composto da fórmula (IV), em que as definições dos substituintes R1, R2, R3 e R4 listados na fórmula (IV) são os mesmos que na fórmula (V), é rearranjado na presença de um ácido para obter-se o composto da fórmula (I)
(I) ,
em que as definições dos substituintes R1, R2, R3 e R4 listados na fórmula (I) são os mesmos que na fórmula (V),
e em que na etapa (d) o composto da fórmula (I) reagem com ácido sulfúrico aquoso ou fluoreto de hidrogênio (HF) anidro, para render um composto da fórmula (V).
[042]Além disso, a presente invenção provê um processo para preparação de um composto da fórmula (V) (V) , na qual R1 representa alquila (C1-C4); R2 representa hidrogênio ou alquila (C1-C8); R3 representa hidrogênio ou alquila (C1-C8), desde que R2 e R3 não sejam hidrogênio ao mesmo tempo; R4 representa hidrogênio, halogênio, alquila (C1-C4) ou haloalquila (C1-C4), compreendendo as etapas (a), (b), (c) e (d), em que na etapa (a) um composto da fórmula (II) (II) , na qual as definições dos substituintes R1, R2 e R3 listados na fórmula (II) são os mesmos que na fórmula (I), é convertido na presença de um agente de ativação em um composto da fórmula (III) (III) ,
na qual X representa um halogênio ou O-SO2R em que R é um grupo metila, fenila ou tolila e na qual as definições dos substituintes R1, R2 e R3 listados na fórmula (III) são os mesmos que na fórmula (I), e em que etapa (b) o composto da fórmula (III) reagem com um composto da fórmula (IIIa)
(IIIa)
na qual a definição do substituinte R4 listados na fórmula (IIIa) é o mesma que na fórmula (I) para obter-se um composto da fórmula (IV)
(IV) ,
na qual as definições dos substituintes R1, R2, R3 e R4 listados na fórmula (IV) são os mesmos que na fórmula (I), e compreendendo (c) o rearranjo do composto da fórmula (IV) na presença de um ácido para obter-se o composto da fórmula (I)
(I) ,
em que as definições dos substituintes R1, R2, R3 e R4 listados na fórmula (I) são os mesmos que na fórmula (V),
e em que na etapa (d) o composto da fórmula (I) reagem com ácido sulfúrico aquoso ou fluoreto de hidrogênio (HF) anidro, para render um composto da fórmula (V).
[043]Definições preferidas, particularmente preferidas e mais preferidas dos resíduos R1, R2, R3e R4 listados nas fórmulas aqui definidas (I), (II), (III), (IIIa), (IV) e (V) (ainda referidas como (I)-(V)) são elucidadas abaixo.
[044]É preferido que em cada caso: X represente halogênio ou O-SO2R em que R é um grupo metila, fenila ou tolila; R1 represente alquila (C1-C4); R2 represente hidrogênio ou alquila (C1-C8); R3 represente hidrogênio ou alquila (C1-C8), desde que R2 e R3 não sejam hidrogênio ao mesmo tempo; R4 represente hidrogênio, halogênio, alquila (C1-C4) ou haloalquila (C1-C4); desde que se R1 e R2 são ambos iguais, então R3 não é hidrogênio e, desde que se R1 e R3 sejam ambos iguais, então R2 não é hidrogênio.
[045]Também é preferido que em cada caso: X represente halogênio; R1 represente metila ou N-propila; R2 e R3 represente metila; R4 represente hidrogênio ou flúor.
[046]Também é preferido que em cada caso: R1 represente metila ou N-propila; R2 e R3 representa metila; R4 representa hidrogênio ou flúor.
[047]É particularmente preferido que em cada caso: X represente halogênio;
R1represente metila ou N-propila; R2 e R3 represente metila; R4 represente hidrogênio.
[048]É também particularmente preferido que em cada caso: R1represente metila ou N-propila; R2 e R3 represente metila; R4 represente hidrogênio.
[049]É mais preferido que em cada caso: X represente bromo; R1 represente N-propila; R2 e R3 represente metila; R4 represente hidrogênio.
[050]É também mais preferido que em cada caso: R1 represente N-propila; R2 e R3 represente metila; R4 represente hidrogênio.
[051]É também mais preferido que em cada caso: X represente bromo; R1, R2 e R3 represente metila; R4 represente hidrogênio.
[052]É também mais preferido que em cada caso: R1, R2 e R3 represente metila; R4 represente hidrogênio.
[053]É também mais preferido que em cada caso: X represente bromo; R1, R2 e R3 represente metila; R4 represente flúor.
[054]É também mais preferido que em cada caso: R1, R2 e R3 represente metila; R4 represente flúor.
[055]Salvo indicação em contrário, as seguintes definições se aplicam aos substituintes e resíduos usados ao longo desta especificação e reivindicações: Halogênio: flúor, cloro, bromo ou iodo, preferivelmente flúor, cloro ou bromo, particularmente preferivelmente flúor ou cloro, mais preferivelmente cloro ou bromo e mais preferivelmente bromo. Alquila: radical hidrocarbil saturado, de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 8, preferivelmente 1 a 6, e mais preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo (mas nao limitado a) alquila C1-C6s como metila, etila, propil (N-propila), 1-metiletil (iso-propila), butil (N-butila), 1-metilpropil (sec-butila), 2 -metilpropil (iso-butil), 1,1- dimetiletil (terc-butil), pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 2,2- dimetilpropila, 1-etilpropila, 1,1-dimetilpropila, 1 , 2-dimetilpropila, hexila, 1- metilpentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 1,1-dimetilbutila, 1,2- dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 2,3 -dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 1- etilbutila, 2-etilbutila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,2,2-trimetilpropila, 1-etil-1-metilpropila e 1- etil-2-metilpropila. Particularmente, o referido grupo é um grupo C1-C4-alquil, e. um grupo metila, etila, propila, 1-metiletil (isopropil), butila, 1-metilpropil (sec-butil), 2- metilpropil (iso-butil) ou 1,1-dimetiletil (terc-butil). Haloalquila: grupos alquil de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 8, preferivelmente 1 a 6 e mais preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono (como especificado acima), onde alguns ou todos os átomos de hidrogênio nestes grupos são substituídos por átomos de halogênio como especificado acima, por exemplo (mas não limitado a) haloalquil C1-C3 como clorometila, bromometila, diclorometila, triclorometila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorofluorometila, diclorofluorometila, clorodifluorometila, 1-cloroetila, 1-fluoroetila, 1-fluoroetila, 1-
fluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-cloro-2-fluoroetila, 2-cloro-2,2- difluoroetila, 2,2-dicloro-2-fluoroetila, 2,2,2-tricloroetila , pentafluoroetil e 1,1,1- trifluoroprop-2-il. tolila: o-tolila, m-tolila ou p-tolila
[056]O termo síntese telescópica é definido como uma sequência de diferentes transformações químicas que, em última análise, leva ao isolamento de um produto e Corre através de vários intermediários diferentes cujo isolamento é omitido a fim de maximizar o rendimento espaço-tempo do processo. Operações de downstreaming mínimas, como extração líquido-líquido e destilação, podem ser implementadas entre as transformações químicas, a fim de remover substâncias não compatíveis com a química de acompanhamento. Descrição Detalhada do Processo
[057]O processo de acordo com a invenção pode ser conduzido conforme mostrado nos esquemas (1) a (3):
[058]No esquema 1, os substituintes X, R1, R2, R3 e R4 das fórmulas (I)-(IV) têm cada um os significados gerais, preferidos, particularmente preferidos, mais preferidos ou mais preferidos que já foram definidos para estes substituintes em conexão com a descrição dos compostos das fórmulas (I) a (IV).
[059]No esquema 2, os substituintes R1, R2, R3 e R4 das fórmulas (II), (IIIa) e (I) têm cada um os significados gerais, preferidos, particularmente preferidos, mais preferidos ou mais preferidos que já foram definidos para esses substituintes em ligação com a descrição dos compostos das fórmulas (I) a (IV).
[060]No esquema 3, os substituintes R1, R2, R3 e R4 das fórmulas (I) e (V) têm cada um os significados gerais, preferidos, particularmente preferidos, mais preferidos ou mais preferidos que já foram definidos para estes substituintes em relação ao descrição dos compostos de fórmulas (I) e (V).
[061]O processo mostrado no esquema 1 é o processo de acordo com a invenção quando conduzido em etapas, isto é, as etapas (a), (b) e (c) são realizadas consecutivamente.
[062]O processo mostrado no esquema 2 é o processo de acordo com a invenção quando conduzido como uma síntese telescópica. Isso significa que o processo é trabalhado como uma síntese sequencial em um único recipiente com reagentes adicionados a um reator um de cada vez e em que procedimentos mínimos de processamento são realizados durante o processo.
[063]Os reagentes usados e as condições de reação aplicadas nos processos mostrados nos esquemas 1 e 2 são os mesmos.
[064]Para obter-se o composto da fórmula (II), um alquil- ou alquenilaldeído é dosado puro ou diluído em uma solução de Grignard agitada contendo um haleto de C1-C4-alquenil- ou C1-C4-alquilmagnésio. O princípio desta reação é conhecido da literatura, e. g. Protocolo de Adam e é aplicável também neste caso (W. Adam, V. R. Stegmann, Synthesis 2001, p1203-1214). Etapa (a)
[065]Na etapa (a), um álcool alílico da fórmula (II) é ativado por meio da transformação do grupo hidroxila em um grupo de saída adequado X, gerando um composto da fórmula (III). Isto é conseguido pela adição de um reagente de ativação ao álcool alílico diluído ou não diluído a uma temperatura adequada.
[066]Preferivelmente, o reagente de ativação é adicionado ao álcool alílico diluído ou não diluído em quantidades estequiométricas.
[067]Preferivelmente, o agente de ativação na etapa (a) é selecionado a partir de cloreto de hidrogênio anidro, brometo de hidrogênio anidro, cloreto de tionil, fosforoxicloreto, tricloreto de fósforo, tribrometo de fósforo (PBR3), cloreto metanossulfônico, anidrido metanossulfônico, cloreto de 4-toluenossulfônico e 4- toluenossulfônico.
[068]Particularmente preferencial, o agente de ativação é selecionado a partir de cloreto de hidrogênio anidro, brometo de hidrogênio anidro, cloreto de tionil, fosforoxicloreto, tricloreto de fósforo e tribrometo de fósforo.
[069]Mais preferivelmente, o agente de ativação é tribrometo de fósforo.
[070]Geralmente, a etapa (a) pode ser conduzida sem a presença de um solvente ou em um ou mais dos seguintes solventes: éteres, tais como tetra- hidrofurano (THF), dioxano, éter dietílico, diglima, éter metil terc-butílico (MTBE), terc -amilmetiléter (TAME), dimetiléter, 2-metil-THF; alcanos ou cicloalcanos ou cicloalcanos substituídos com alquilo, por exemplo N-hexano, N-heptano, ciclohexano, isooctano ou metilciclo-hexano; nitrilos, tais como acetonitrilo (ACN) ou butironitrilo; hidrocarbonetos aromáticos, tais como tolueno, xilenos, anisol, mesitileno; teres, tais como acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetato de pentilo; hidrocarbonetos aromáticos halogenados, particularmente clorohidrocarbonetos, tais como tetracloroetileno, tetracloroetano, dicloropropano, cloreto de metileno (diclorometano, DCM), diclorobutano, clorofórmio, tricloroetano, tricloroetileno, pentacloroetano, dicloroetano, difluorobenzeno, 1, 2-dobenzeno, difluorobenzeno, especialmente , 2-diclorobenzeno, clorotolueno, triclorobenzeno; compostos alifáticos e aromáticos fluorados, como triclorotrifluoroetano, benzotrifluoreto e 4-clorobenzotrifluoreto. Também é possível usar misturas de solventes.
[071]Preferivelmente, o solvente é um solvente aromático.
[072]Também preferivelmente, o solvente é selecionado de tetrahidrofurano, N-heptano, tolueno, xilenos, anisol, trifluorobenzeno e clorobenzeno.
[073]Particularmente preferencial, o solvente é selecionado de clorobenzeno, tolueno, xileno, anisol e trifluorobenzeno.
[074]Mais preferivelmente, o solvente é selecionado de xilenos, anisol e clorobenzeno.
[075]Mais preferivelmente, o solvente é clorobenzeno.
[076]Preferivelmente, a etapa (a) do processo de acordo com a invenção é realizada a uma temperatura na gama de -5°C a 120°C.
[077]Particularmente preferível, a etapa (a) do processo de acordo com a invenção é realizada a uma temperatura na gama de 0°C a 60°C.
[078]Mais preferivelmente, a etapa (a) do processo de acordo com a invenção é realizada a uma temperatura na gama de 0°C a 40°C.
[079]Mais preferivelmente, a etapa (a) do processo de acordo com a invenção é realizada a uma temperatura na gama de 0°C a 20°C. Etapa (b)
[080]Para obter-se o composto da fórmula (IV) via etapa (b), o composto da fórmula (III) geralmente reage com o composto da fórmula (IIIa) na presença de uma base e um solvente a uma temperatura adequada.
[081]Preferivelmente, o composto da fórmula (III) reagem com o composto da fórmula (IIIa) em quantidades estequiométricas.
[082]As bases adequadas são todas as bases inorgânicas ou orgânicas usuais. Estes incluem preferivelmente hidretos de metal alcalino-terroso ou alcalino, hidróxidos, amidas, alcoolatos, acetatos, carbonatos ou bicarbonatos, tais como, por exemplo, acetato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de sódio ou carbonato de amônio e também terciário aminas, tais como trimetilamina, trietilamina, tri-N-butilamina, N,N-dimetilanilina, N,N- dimetilbenzilamina, piridina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, N,N- dimetilaminopiridina, 1,4-Diazabiciclo [2, 2,2] octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo [4,3,0] não-5-eno (DBN) ou 1,8-diazabiciclo [5,4,0] -undec-7-eno (DBU ), N,N-di- isopropiletilamina, N,N,N’, N’-tetrametilguanidina, N-metilimidazol.
[083]Particularmente preferencial, a base na etapa (b) é selecionada a partir de N-metilmorfolina, N,N-di-isopropiletilamina, N,N,N’, N’-tetrametilguanidina, tri-N- butilamina, trietilamina, DABCO, DBU e N-Metilimidazol .
[084]Mais preferivelmente, a base usada na etapa (b) é selecionada a partir de N-metilmorfolina, N,N-di-isopropiletilamina, N,N,N’, N’-tetrametilguanidina, tri-N- butilamina e trietilamina.
[085]Mais preferivelmente, a base usada no etapa (b) é N-metilmorfolina ou N,N-di-isopropiletilamina.
[086]A etapa (b) é preferivelmente conduzida em um ou mais dos solventes listados na definição geral de solvente da etapa (a).
[087]Particularmente preferencial, o solvente é selecionado a partir de tetra- hidrofurano, N-heptano, clorobenzeno, tolueno, xilenos, anisol e trifluorobenzeno.
[088]Mais preferivelmente, o solvente é selecionado de clorobenzeno, tolueno, xileno, anisol e trifluorobenzeno.
[089]Ainda mais preferivelmente, o solvente é selecionado a partir de clorobenzeno, xilenos e anisol.
[090]Mais preferivelmente, o solvente é clorobenzeno.
[091]Preferivelmente, a etapa (b) do processo de acordo com a invenção é realizado a uma temperatura na gama de 10°C a 90°C.
[092]Particularmente preferível, a etapa (b) do processo de acordo com a invenção é realizado a uma temperatura na gama de 15°C a 50°C.
[093]Mais preferivelmente, a etapa (b) do processo de acordo com a invenção é realizado a uma temperatura na gama de 20°C a 30°C. Etapa (c)
[094]Para obter-se o composto da fórmula (I) via etapa (c), o composto da fórmula (IV) geralmente reage na presença de um ácido de Lewis ou Brønsted e um solvente a uma temperatura adequada.
[095]Preferivelmente, o composto da fórmula (IV) reage na presença de quantidades catalíticas a estequiométricas do ácido de Lewis ou de Brønsted.
[096]Geralmente, o etapa (c) de acordo com a invenção é realizado na presença de um ácido de Lewis adequado, por exemplo halogenetos de metal como AlCl3, BF3 e outros ácidos de Lewis conhecidos na literatura; ou triflatos, por exemplo triflato de prata, trifluorometanossulfonato de zinco (Zn (OTf) 2), trifluorometanossulfonato de cobre (II) (Cu (OTf) 2), trifluorometanossulfonato de níquel (II) (Ni (OTf) 2), trifluorometanossulfonato de ferro (II) ( Fe (OTf) 2,), trifluorometanossulfonato de ferro (III) (Fe (OTf) 3) e outros triflatos descritos na literatura. O processo também pode ser realizado na presença de ácidos de Bronstedt como, e. HCl, HBr, HF, H2SO4, KHSO4, AcOH, H3NSO3, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, trifluorometanóide ácido sulfônico ácido fosfórico, polácido fosfórico, ácido fosfórico, ácido fosfórico, ácido fosfórico acético, ácido cloroacético, ácido dicloroacético, ácido tricloroacético e ácido trifluoroacético.
[097]Preferivelmente, no processo de acordo com a invenção, o ácido na etapa (c) é selecionado de ácido 4-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico, trifluorometanossulfonato de zinco (Zn (OTf) 2), trifluorometanossulfonato de cobre (II) (Cu (OTf) 2), trifluorometanossulfonato de níquel (II) (Ni (OTf) 2), trifluorometanossulfonato de ferro (II) (Fe (OTf) 2), trifluorometanossulfonato de ferro (III) (Fe (OTf) 3), ácido benzenossulfônico, H2SO4, H3NSO3, ácido fenilfosfônico, ácido etilfosfônico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido cloroacético, ácido dicloroacético, ácido tricloroacético e ácido trifluoroacético.
[098]Mais preferivelmente, o ácido na etapa (c) é ácido metanossulfônico ou ácido 4-toluenossulfônico.
[099]Mais preferivelmente, o ácido na etapa (c) é o ácido 4-toluenossulfónico.
[0100]A etapa (c) é conduzida em um ou mais dos solventes listados na definição geral de solvente da etapa (a).
[0101]Preferivelmente, o solvente é selecionado a partir de clorobenzeno, tolueno, xilenos, anisol e trifluorobenzeno.
[0102]Particularmente preferencial, o solvente é selecionado a partir de clorobenzeno, xilenos e anisol.
[0103]Mais preferivelmente, o solvente é clorobenzeno.
[0104]Preferivelmente, a etapa (c) do processo de acordo com a invenção é realizada a uma temperatura na gama de 80°C a 140°C.
[0105]Durante a condensação da anilina substituída da fórmula (IIIa) e do álcool alílico ativado da fórmula (III), regioisômeros desejados e indesejados dos intermediários N-alilados são gerados, em que o composto da fórmula (IV) é o N- desejado intermediário alilado. Durante o ACR subsequente, apenas o intermediário N-alilado da fórmula (IV) se reorganiza para o composto da fórmula (I), mas não o regioisômero indesejado. Após o ACR, os regioisômeros indesejados podem ser eliminados por uma degradação controlada por temperatura, preferivelmente nos compostos orgânicos separáveis anilina e dieno.
[0106]Portanto, com particular preferência, a etapa (c) é realizada consecutivamente, primeiro a uma temperatura na faixa de 80°C a 95°C e, em segundo lugar, a uma temperatura na faixa de 115°C a 140°C. A primeira faixa de temperatura é ideal para o ACR gerar o composto da fórmula (I). A segunda faixa de temperatura é ideal para a degradação do regioisômero indesejado em compostos orgânicos, como anilina e dieno. Esses são facilmente separáveis do produto final (isto é, o composto da fórmula (I)) como a anilina pode ser facilmente removida da fase de produto com água ácida. O dieno também pode ser simplesmente removido por destilação devido ao seu ponto de ebulição muito mais baixo em comparação com o produto final.
[0107]Mais preferivelmente, a etapa (c) é realizada consecutivamente, primeiro a uma temperatura na faixa de 85 a 90°C e, em segundo lugar, a uma temperatura na faixa de 125°C a 130°C.
[0108]Em uma modalidade preferencial da invenção, as etapas (a), (b) e (c) do processo de acordo com a invenção são conduzidas consecutivamente em uma síntese telescópica conforme definido acima, utilizando o mesmo solvente para todas as etapas (a ), (b) e (c). Particularmente preferível, o solvente usado na síntese telescópica é o clorobenzeno.
[0109]Em uma outra modalidade preferida, durante o processo de acordo com a invenção, o produto da etapa (a) não é isolado antes da realização da etapa (b) e/ou o produto da etapa (b) não é isolado antes da realização da etapa (c).
[0110]A presente invenção se refere ainda a um processo para produzir um composto da fórmula (V) (V) , em que na fórmula (V) os substituintes R1, R2, R3 e R4 têm cada um os significados gerais, preferidos, particularmente preferidos, mais preferidos ou mais preferidos que já foram definidos para estes substituintes em conexão com a descrição dos compostos da fórmulas (I)-(IV) conforme definido acima, compreendendo as etapas (b) e (c) ou compreendendo as etapas (a), (b) e (c) conforme definido acima e compreendendo ainda a etapa (d), em que o composto da fórmula (I) é ciclizado na presença de um ácido para obter-se o composto da fórmula (V).
[0111]Os ácidos adequados para a etapa (d) são os ácidos sulfônicos, em particular o ácido trifluorometanossulfônico (TfOH), o ácido metanossulfônico (MsOH) e o poliácido fosfórico, conforme conhecido a partir do WO 2017/133981,
Etapa (d)
[0112]Para obter-se o composto da fórmula (V) de acordo com a invenção e conforme mostrado no esquema 3, o composto da fórmula (I) reagem com ácido sulfúrico aquoso ou fluoreto de hidrogênio (HF) anidro, em que as definições dos substituintes R1 , R2, R3 e R4 das fórmulas (V) e (I), cada um tem os significados gerais, preferidos, particularmente preferidos, mais preferidos ou mais preferidos que já foram definidos para estes substituintes em conexão com a descrição dos compostos da fórmulas (V) e (I)..
[0113]Preferivelmente, quando o ácido sulfúrico aquoso é utilizado como o mediador, o composto da fórmula (I) e o ácido sulfúrico aquoso são doseados simultaneamente em um recipiente de reação vazio. Se o referido vaso de reação requer um nível mínimo de enchimento, ele pode ser enchido com ácido sulfúrico aquoso até este nível. A dosagem simultânea do substrato (ou seja, o composto da fórmula (I)) e ácido sulfúrico aquoso mantém a quimiosseletividade elevada ao longo de toda a reação devido a manter a concentração do substrato a um nível constante. Vantajosamente, isso evita a oligo e a polimerização do substrato. Quando o fluoreto de hidrogênio anidro é utilizado como mediador, essa tendência para oligo e polimerização não é observada. Preferivelmente, o substrato é doseado em fluoreto de hidrogênio anidro neste caso.
[0114]Preferivelmente, o processo de acordo com a invenção é realizado a uma temperatura na faixa de 80°C a 30°C, particularmente preferivelmente a uma temperatura na faixa de 50°C a 20°C, mais preferivelmente a uma temperatura na faixa de 30°C a 20°C.
[0115]Também preferivelmente, se ácido sulfúrico aquoso for usado como mediador de ciclização, o processo de acordo com a invenção é realizado a uma temperatura na faixa de 0°C a 25°C, com particular preferência, a uma temperatura na faixa de 0°C a 20°C, mais preferivelmente, a uma temperatura na faixa de 0°C a 15°C.
[0116]Também preferivelmente, se o fluoreto de hidrogênio anidro for usado como mediador de ciclização, o processo de acordo com a invenção é realizado a uma temperatura na faixa de 80°C a 20°C, particularmente preferivelmente a uma temperatura na faixa de 50°C C a 20°C, mais preferivelmente a uma temperatura na faixa de 30°C a 20°C.
[0117]O processo é geralmente conduzido em pressão normal ou em alta pressão em um autoclave.
[0118]Preferivelmente, o ácido sulfúrico aquoso utilizado no processo de acordo com a invenção tem uma concentração de pelo menos 85% em peso. Particularmente preferencial, o ácido sulfúrico aquoso usado no processo de acordo com a invenção tem uma concentração na faixa de 85% em peso a 95% em peso, mais preferivelmente na faixa de 88% em peso a 92% em peso, mais preferivelmente a concentração do aquoso ácido sulfúrico é 90% em peso.
[0119]A quantidade do mediador de ciclização empregado pode variar em uma ampla faixa, mas está preferivelmente na faixa de 3-45 equivalentes molares, preferivelmente de 6 a 40 equivalentes molares, especialmente preferivelmente de 9 a 35 equivalentes molares com base na quantidade total de o composto da fórmula (I).
[0120]Se ácido sulfúrico aquoso for usado como mediador de ciclização, sua quantidade usada pode ser variada em uma ampla faixa, mas está preferivelmente na faixa de 3-18 equivalentes molares, preferivelmente de 6 a 15 equivalentes molares, especialmente preferivelmente de 9 a 12 equivalentes molares com base na quantidade total de o composto da fórmula (II).
[0121]Se o fluoreto de hidrogênio anidro for usado como mediador de ciclização, sua quantidade usada pode ser variada em uma ampla faixa, mas está preferivelmente na faixa de 15-45 equivalentes molares, preferivelmente de 20-40 equivalentes molares, especialmente preferivelmente de 25-35 equivalentes molares com base na quantidade total de o composto da fórmula (I).
[0122]Geralmente, o processo de acordo com a invenção pode ser conduzido na ausência de um solvente ou na presença de um ou mais dos seguintes solventes: alcanos ou cicloalcanos ou cicloalcanos substituídos com alquil, por exemplo N- hexano, N-heptano, ciclohexano , isooctano ou metilciclo-hexano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como tolueno, xilenos, mesitileno; amidas, tais como N,N- dimetilacetamida (DMAc), N,N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona; halo- hidrocarbonetos e hidrocarbonetos aromáticos halogenados, particularmente cloro- hidrocarbonetos, tais como tetracloroetileno, tetracloroetano, dicloropropano, cloreto de metileno (diclorometano, DCM), diclorobutano, clorofórmio, clorofórmio, tricloroetano, pentacloroetileno, dicloropropano, cloreto de metileno (diclorometano, DCM), diclorobutano, clorofórmio, clorofórmio, tricloroetano, pentacloroetileno, difluorobenzeno, diclorobenzeno, difluorobenzeno, 1, 2, 2, 2obenzeno, especialmente, 2-diclorobenzeno, clorotolueno, triclorobenzeno; compostos alifáticos e aromáticos fluorados, como triclorotrifluoroetano, benzotrifluoreto, 4-clorobenzotrifluoreto. Também é possível usar misturas de solventes.
[0123]Preferivelmente, o processo é realizado na ausência de um solvente, usando ácido sulfúrico aquoso ou HF anidro como mediador da reação de ciclização e como solvente.
[0124]Preferivelmente, quando o HF é usado como o mediador de ciclização no processo de acordo com a invenção, o HF é usado na forma anidra, opcionalmente como solução em solventes orgânicos, mais preferivelmente o HF é usado na forma anidra com um ponto de ebulição de 20°C (ou seja sem solventes orgânicos e sem água).
[0125]O tempo de reação em ácido sulfúrico aquoso ou HF anidro não é crítico e geralmente pode ser variado de 1 a 30 horas (h), preferivelmente de 3 a 24 h.
[0126]De acordo com a invenção, o material de partida, isto é, o composto da fórmula (I), é misturado com ácido sulfúrico aquoso ou HF anidro e agitado por um certo tempo a uma certa temperatura conforme definido acima. Para o isolamento do produto, o excesso de ácido sulfúrico é removido via adição de água levando à precipitação do sal hidrogenossulfato de amônio de (I), posterior filtração e lavagem do sal com água. Para reciclar o ácido sulfúrico, o filtrado pode ser submetido a uma destilação para obter-se a concentração de ácido necessária. Vantajosamente, o fluoreto de hidrogênio anidro pode ser reciclado mais facilmente, pois pode ser destilado diretamente da solução de reação, deixando o sal de fluoreto de amônio de (V). Os referidos sais são neutralizados com uma base adequada e extraídos em um solvente orgânico adequado, a partir do qual o composto (V) é isolado por meio da remoção do solvente por destilação seguida de purificação por meio de destilação a alto vácuo.
[0127]A presente invenção se refere ainda a um processo para produzir um composto da fórmula (VII) (VII) , em que na fórmula (VII) os substituintes R1, R2, R3 e R4 cada um tem os significados gerais, preferidos, particularmente preferidos, mais preferidos ou mais preferidos que já foram definidos para estes substituintes em conexão com a descrição dos compostos das fórmulas (I) - (IV) conforme definido acima, compreendendo as etapas ( b) a (d) ou compreendendo as etapas (a) a (d) conforme definido acima e compreendendo ainda a etapa (e), em que o composto da fórmula (V) reagem com um composto da fórmula (VI) (VI)
[0128]para obter-se o composto da fórmula (VII). A reação de acordo com o etapa (e) é em princípio conhecida por ex. WO 2014/095675 A1.
[0129]Dependendo do tipo de substituintes, os compostos de acordo com a invenção podem ocorrer como isômeros geométricos e/ou ópticos ou como suas misturas isoméricas correspondentes em várias composições. Esses isômeros são, por exemplo, enantiômeros, diastereômeros ou isômeros geométricos. Como consequência, a invenção aqui descrita inclui tanto os estereoisômeros puros quanto todas as misturas desses isômeros.
[0130]Um outro objeto da presente invenção é o composto da fórmula (III) (III) , em que na fórmula (III) os substituintes R1, R2 e R3 cada um tem os significados gerais, preferidos, particularmente preferidos, mais preferidos ou mais preferidos que já foram definidos para estes substituintes em conexão com a descrição dos compostos das fórmulas (I)-(IV) como definido acima.
[0131]Outro objeto da presente invenção é o composto da fórmula (IV)
(IV) , em que na fórmula (IV) os substituintes R1, R2, R3 e R4 cada um tem os significados gerais, preferidos, particularmente preferidos, mais preferidos ou mais preferidos que já foram definidos para estes substituintes em conexão com a descrição dos compostos das fórmulas (I)-(IV) como definido acima.
[0132]A presente invenção é elucidada em pormenores pelos exemplos que se seguem, embora os exemplos não devam ser interpretados de forma a restringir a invenção. Exemplos de Preparação Exemplo 1 Preparação de rac-4-bromo-2-metil-hept-2-eno (um composto de acordo com a fórmula (III))
[0133]Em um frasco de reação de três gargalos de 25 mL equipado com um termômetro, foram colocados 2 mL de THF anidro sob uma corrente suave de argônio. 5,0 g (pureza de 90%, 35,1 mmol, 1,0 eq) de rac-2-metilhept-2-en-4-ol foram adicionados em uma porção. A solução foi resfriada a 0°C. Em seguida, 1,1 mL (3,17 g, 11,6 mmol, 0,33 eq) de tribrometo de fósforo foram doseados à solução a 0°C durante 10 minutos por meio de bomba de seringa. Posteriormente, a mistura de reação foi deixada atingir 22°C. À mistura foram adicionados mais 2 mL de THF anidro. As duas fases líquidas resultantes foram separadas e a inferior foi descartada. A fase superior foi liberada dos componentes voláteis por meio de destilação a 40°C até um vácuo de 20 mbar para deixar 6,27 g (92% de pureza, 30,2 mmol, 86% de rendimento) de rac-4-bromo-2-metil- hept-2-eno como um líquido amarelo escuro. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ = 5,43-5,39 (m, 1H), 4,88–4,82 (m, 1H), 1,88-1,77 (m, 2H, H5), 1,75 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,45-1,35 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 2 Preparação de N-[(E)-1,1-dimetilhex-2-enil] anilina (um composto de acordo com a fórmula (IV))
[0134]Em um frasco de reação de quatro gargalos de 500 mL equipado com um termômetro foi colocado 150,0 g (pureza de 88%, 1,03 mol, 1,0 eq) de rac-2- metilhept-2-en-4-ol sob um fluxo suave de argônio. Em seguida, 33,5 mL (95,6 g, 0,35 mol, 0,34 eq) de tribrometo de fósforo foram doseados à solução a 5°C durante um período de 3 horas por meio de bomba de seringa. Posteriormente, a mistura de reação foi deixada atingir 22°C. À mistura foram adicionados 60 mL de THF anidro. As duas fases líquidas resultantes foram separadas e a inferior foi descartada. A fase superior foi dosada para uma solução compreendendo 94,7 mL (96,7 g, 1,03 mol, 1,0 eq) de anilina, 125,6 mL (115,6 g, 1,13 mol, 1,1 eq) de 4-metilmorfolina em 920 mL de THF anidro a 22°C durante um período de 1,5 horas. Foi obtida uma solução amarela com precipitado branco. Depois de completada a dosagem, a mistura foi diluída com 100 mL de água deionazada. Posteriormente, os voláteis desta mistura foram removidos por destilação a 40°C até um vácuo de 50 mbar. O resíduo da destilação foi diluído com 900 mL de MTBE e 1200 mL de água deionazada. As fases foram separadas e a fase orgânica foi seca com 1000 mL de salmoura saturada e sobre sulfato de magnésio. O agente de secagem foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado a 40°C até um vácuo de 4 mbar para deixar 193,1 g (87,5% de pureza,
0,83 mol, 81% de rendimento) de um óleo vermelho contendo N-[(E)-1,1-dimetilhex- 2-enil]anilina e rac-N-(3-metil-1-propil-but-2-enil)anilina em uma razão regioisomérica de 84: 16, Dados espectrais do principal regioisômero N-[(E)-1,1-dimetilhex-2-enil] anilina: 1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ = 7,11-7,07 (m, 2H), 6,71-6,69 (m, 3H), 5,58- 5,57 (m, 2H), 3,63 (bs, 1H), 2,03-2,01 (m, 2H), 1,40 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 1,37 (s, 6H),
0.89 (t, J = 8,0 Hz, 3H). A razão regioisomérica de 84: 16 foi determinada independentemente via análise de HPLC e via comparação dos valores de integração do singuleto do isômero principal dos grupos metil geminal (singuleto a 1,37 ppm) com os dois singuletos dos grupos metil geminal do menor isômero rac-N-(3-metil-1-propil- but-2-enil)anilina (singuletts a 1,74 ppm e 1,70 ppm) em 1H-NMR. Exemplo 3 Preparação de rac-2-(3-metil-1-propil-but-2-enil)anilina (um composto de acordo com a fórmula (I))
[0135]A um frasco de fundo redondo de quatro gargalos de 100 mL equipado com termômetro foram adicionados 36,1 mL de clorobenzeno e 10,0 g (pureza de 88,5%, 43,53 mmol, 1,0 eq) de uma mistura regioisomérica de N- [(E)-1,1-dimetilhex- 2-enil] anilina e Rac-N-(3-metil-1-propil-but-2-enil)anilina com uma razão isomérica de 84: 16, A solução resultante foi desgaseificado por borbulhamento de argônio por 15 minutos a 22°C. Em seguida, 2,1 g (10,88 mmol, 0,25 eq) de monohidrato de ácido 4- toluenossulfônico foram adicionados em uma porção. A mistura foi aquecida a 90°C de temperatura interna para formar uma solução, a qual foi agitada por 5 horas a esta temperatura até que uma medição de HPLC indicou a conversão completa de N-[(E)-
1,1-dimetilhex-2-enil] anilina . Em seguida, a temperatura foi aumentada até que o refluxo a 130°C da temperatura interna fosse obtido. Após agitação adicional durante 1,5 horas, uma medição por HPLC indicou degradação completa de rac-N-(3-metil-1- propil-but-2-enil)anilina. A mistura reacional foi resfriada até 22°C. Formou-se um precipitado branco. À mistura de reação foram então adicionados 50 mL de clorobenzeno e 100 mL de água deionizada. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com 20 mL de água deionazada. Posteriormente, a fase orgânica foi concentrada a 60°C e até um vácuo de 5 mbar para deixar 7,1 g (74% de pureza, 25,80 mmol, 59% de rendimento) de um óleo laranja transparente. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ = 7,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 7,5, 7,7 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 7,5, 7,7 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,12-5,08 (m, 1H), 3,56 (bs, 2H), 3,47-3,41 (m, 1H), 1,71 (s, 6H), 1,65-1,56 (m, 2H), 1,40-1,26 (m, 2H), 0.93 (t, J = 8,0 Hz, 3H). Exemplo 4 Preparação de rac-2-(3-metil-1-propil-but-2-enil)anilina (um composto de acordo com a fórmula (I)) por meio de uma reação telescópica
[0136]Em um frasco de reação de quatro gargalos de 1000 mL equipado com um termômetro foi dissolvido 250,0 g (89% de pureza, 1,73 mol, 1,0 eq) de rac-2- metilhept-2-en-4-ol em 250,0 g de clorobenzeno sob uma suave corrente de argônio. Em seguida, 54,8 mL (156,06 g, 0,57 mol, 0,33 eq) de tribrometo de fósforo foram dosados à solução a 3°C durante um período de 4 horas por meio de bomba de seringa. Posteriormente, a mistura de reação foi deixada atingir 22°C. As fases foram separadas e a fase escura inferior foi descartada. A fase superior amarelo-esverdeada foi então dosada a um reator encamisado de 4000 mL contendo uma solução agitada de 151,2 mL (154,6 g, 1,64 mol, 0,95 eq) de anilina e 182,5 mL (167,9 g , 1,64 mol, 0,95 eq) de 4-metilmorfolina em 1031 mL de clorobenzeno a 24°C sob argônio por um período de 2 horas. A suspensão resultante foi então agitada durante 1 hora a 24°C. À mistura reacional foram então adicionados 1800 mL de salmoura saturada e 600 mL de água deionazada. As duas fases líquidas resultantes foram misturadas e separadas. A fase inferior foi drenada e descartada. Em seguida, a fase orgânica foi desgaseificada por meio de borbulhamento de argônio por 0,5 horas. À solução de reação foram então adicionados 82,3 g (0,43 mol, 0,25 eq) de monohidrato de ácido 4-toluenossulfônico em uma porção. A mistura foi aquecida a 90°C de temperatura interna para formar uma solução, a qual foi agitada por 5 horas a esta temperatura até que uma medição de HPLC indicou a conversão completa de N-[(E)-1,1-dimetilhex-2- enil] anilina . Em seguida, a temperatura foi aumentada até que o refluxo a 130°C da temperatura interna fosse obtido. Após agitação adicional durante 1,5 horas, uma medição por HPLC indicou degradação completa de rac-N-(3-metil-1-propil-but-2- enil)anilina. A mistura reacional foi resfriada até 22°C. Formou-se um precipitado branco. À mistura reacional foram então adicionados 1000 mL de água deionazada. As fases foram misturadas e separadas. A fase inferior foi drenada e descartada. Depois disso, a fase orgânica foi concentrada a 60°C e até um vácuo de 5 mbar para deixar 258,0 g (76% de pureza, 0,96 mol, 55% de rendimento) de um óleo vermelho escuro. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ = 7,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 7,5, 7,7 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 7,5, 7,7 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,12-5,08 (m, 1H), 3,56 (bs, 2H), 3,47-3,41 (m, 1H), 1,71 (s, 6H), 1,65-1,56 (m, 2H), 1,40-1,26 (m, 2H),
0.93 (t, J = 8,0 Hz, 3H). Exemplo 5 Preparação de rac-2-(1,3-dimetil-but-2-enil)anilina (um composto de acordo com a fórmula (I)) por meio de uma reação telescópica
[0137]Em um frasco de reação de quatro gargalos de 100 mL equipado com um termômetro foi colocado 20,00 g (98,5% de pureza, 196,69 mmol, 1,00 eq) de rac- 4-metilpent-3-en-2-ol e 50 mL de clorobenzeno.
A solução foi resfriada a 0°C e inertizada via Argônio.
À solução foi doseado 17,75 g (pureza de 99%, 64,91 mmol, 0,33 eq) de tribrometo de fósforo a 0-4°C durante um período de 90 minutos.
Após 15 minutos de pós-agitação a 0°C, a mistura reacional foi deixada aquecer até 22°C e foi subsequentemente transferida para um funil de gotejamento.
Das duas fases separadas, a camada inferior viscosa escura foi descartada.
Um segundo frasco de reação de quatro gargalos de 100 mL foi equipado com um termômetro e com o funil de gotejamento contendo a fase de produto da primeira reação.
Em seguida, 17,58 g (99% de pureza, 186,85 mmol, 0,95 eq) de anilina e 19,09 g (99% de pureza, 186,85 mmol, 1,00 eq) de N metilmorfolina foram dissolvidos em 50 mL de clorobenzeno a 22°C.
A esta solução foi doseada a solução do produto da primeira reação em 2 horas, mantendo uma temperatura interna de 22-24°C através de arrefecimento em banho de água.
Após 1 hora de pós-agitação a 22°C, a fase orgânica foi lavada com 2 x 200 mL de água deionazada e foi subsequentemente desgaseificada com Árgon durante 1 hora.
À fase orgânica foi então adicionado 1,23 g (99% de pureza, 6,39 mmol, 3,3 % em mol) de ácido 4-toluenossulfônico mono-hidratado em uma porção a 22°C.
Em seguida, a mistura de reação foi aquecida a 90°C de temperatura interna e agitada por 6 horas até que o monitoramento por HPLC revelou a conversão completa de um regioisômero.
Seguiu-se a elevação da temperatura interna para 130°C e agitação adicional por 2 horas a este nível de temperatura até que o monitoramento por HPLC indicou conversão completa do outro regioisômero. Depois disso, a solução de reação foi resfriada até 22°C e lavada com 2 x 100 mL de água deionazada. A fase aquosa foi extraída com 2 x 50 mL de clorobenzeno. As fases orgânicas combinadas foram então secas sobre MgSO4, o agente de secagem foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado até a secura a 60°C e até 13 mbar para deixar 20,80 g (66,1% de pureza, 78,45 mmol, 40% rendimento) de rac- 2-(1,3-dimetilbut-2-enil)anilina como um óleo vermelho claro. 1H-NMR (600 MHz; CDCl3) δ = 7,17-7,14 (m, 1H), 7,05-7,01 (m, 1H), 6,79-6,75 (m, 1H), 6,66 (dd, J = 6,0 Hz, 12,0 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,64-3,54 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,33 (d, J = 9,0 Hz, 3H). Exemplo 6 Preparação de rac-2-(1,3-dimetilbut-2-enil)-4-fluoroanilina (um composto de acordo com a fórmula (I)) por meio de uma reação telescópica
[0138]Em um frasco de reação de quatro gargalos de 100 mL equipado com um termômetro foi colocado 20,00 g (98,5% de pureza, 196,69 mmol, 1,00 eq) de rac- 4-metilpent-3-en-2-ol e 50 mL de clorobenzeno. A solução foi resfriada a 0°C e inertizada via Argônio. À solução foi doseado 17,75 g (pureza de 99%, 64,91 mmol, 0,33 eq) de tribrometo de fósforo a 0-4°C durante um período de 1 hora. Após 30 minutos de pós-agitação a 0°C, a mistura reacional foi deixada aquecer até 22°C e foi subsequentemente transferida para um funil de gotejamento. Das duas fases separadas, a camada inferior viscosa escura foi descartada. Um segundo frasco de reação de quatro gargalos de 100 mL foi equipado com um termômetro e com o funil de gotejamento contendo a fase de produto da primeira reação. Em seguida, 20,97 g
(99% de pureza, 186,85 mmol, 0,95 eq) de anilina e 19,09 g (99% de pureza, 186,85 mmol, 1,00 eq) de N metilmorfolina foram dissolvidos em 35 mL de clorobenzeno a 22°C.
A esta solução foi doseada a solução do produto da primeira reação dentro de 4 horas mantendo uma temperatura interna de 22-24°C através de arrefecimento em banho de água.
Após 1 hora de pós-agitação a 22°C, a fase orgânica foi lavada com 2 x 200 mL de água deionazada e foi subsequentemente desgaseificada com Árgon durante 1 hora.
À fase orgânica foi então adicionado 1,23 g (99% de pureza, 6,39 mmol, 3,3 % em mol) de ácido 4-toluenossulfônico mono-hidratado em uma porção a 22°C.
Em seguida, a mistura de reação foi aquecida a 95°C de temperatura interna e agitada por 6 horas até que o monitoramento por HPLC revelou a conversão completa de um regioisômero.
Seguiu-se a elevação da temperatura interna para 130°C e agitação adicional por 2 horas a este nível de temperatura até que o monitoramento por HPLC indicou conversão completa do outro regioisômero.
Depois disso, a solução de reação foi resfriada até 22°C e lavada com 2 x 100 mL de água deionazada.
A fase aquosa foi extraída com 2 x 50 mL de clorobenzeno.
As fases orgânicas combinadas foram então secas sobre MgSO4, o agente de secagem foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado até a secura a 40°C e até 10 mbar para deixar 18,10 g (50,8% de pureza, 47,60 mmol, 24% rendimento) de rac-2-(1,3-dimetilbut-2-enil)-4- fluoroanilina como um óleo vermelho claro. 1H-NMR (600 MHz; CDCl3) δ = 6,78-6,70 (m, 1H), 6,63-6,56 (m, 2H), 5,05 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,61-3,56 (m, 1H), 3,43 (bs, 2H), 1,72 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,27 (d, J = 9,0 Hz, 3H). Exemplo 7 Preparação de rac-1,1-dimetil-3-propil-indan-4-amina usando ácido sulfúrico aquoso
[0139]A um frasco de fundo redondo de quatro gargalos de 1000 mL equipado com um termômetro, um agitador mecânico e dois funis de gotejamento foi dosada uma mistura compreendendo 350,0 g de ácido sulfúrico reciclado (90% de pureza) e 44,0 g de ácido sulfúrico fresco (90% pureza) simultaneamente com 100,0 g (74% de pureza, 0,36 mol, 1,0 eq) de rac-1,1-dimetil-3-propil-indan-4-amina a 0-10°C de temperatura interna durante um período de 3 horas sob agitação vigorosa.
Alguns sólidos gelatinosos formaram-se intermediários, que se dissolveram completamente no final da adição.
Depois de completada a dosagem, a solução de reação vermelho escuro foi adicionada a 800,0 g de água gelada deionazada sob agitação vigorosa.
O sólido foi filtrado e lavado com um total de 400 mL de água deionazada.
O filtrado combinado foi submetido a destilação a 20 mbar e 150°C a fim de concentrar o ácido sulfúrico de volta a 90% de pureza.
O sólido foi suspenso em 500 mL de água deionazada e 150 mL de metilciclo-hexano.
A esta suspensão foram adicionados 86,8 g (1,08 mol, 3,0 eq) de 50% em peso de soda cáustica.
Duas fases líquidas foram formadas, das quais a fase inferior foi separada.
A fase aquosa foi extraída uma vez com outros 150 mL de metilciclo-hexano.
As fases orgânicas combinadas foram então lavadas com 100 mL de salmoura saturada.
Após a separação de fases, a fase orgânica foi concentrada por destilação a 40°C até um vácuo de 25 mbar para deixar 88,4 g (67% de pureza, 0,29 mol, 81% de rendimento) de rac-1,1-dimetil-3- propil- indan-4-amina como um óleo vermelho escuro. 1H-NMR (600 MHz; CDCl3) δ = 7,02 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,56 (bs, 2H), 3,11-3,06 (m, 1H), 2,09 (dd, J = 12,0 Hz, 24,0 Hz, 1H), 1,92-1,86 (m, 2H), 1,76 (dd, J
= 6,0 Hz, 12,0 Hz, 1H), 1,55-1,32 (m, 2H), 1,30 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 0.97 (t, J = 8,0 Hz, 3H). Exemplo 8 Preparação de rac-1,1-dimetil-3-propil-indan-4-amina usando HF anidro
[0140]Em um frasco de laboratório Nalgene® de 30 mL foram colocados 10,0 g (10 mL) de fluoreto de hidrogênio anidro (p.e. 19,5°C, p.f. -83,6°C). O conteúdo foi resfriado a -30°C e 5,0 g (pureza de 71%, 17,39 mmol, 1,0 eq) de rac-1,1-dimetil-3- propil-indan-4-amina foi adicionado à mistura de reação em pequenas porções. O frasco foi selado com uma rolha e a mistura reacional foi deixada aquecer até 25°C. Posteriormente, a agitação foi prolongada por 24 horas nas mesmas condições. O conteúdo da garrafa foi então vertido para um copo de plástico de 250 mL, e o excesso de fluoreto de hidrogênio foi evaporado ao ar livre dentro da estufa. O resíduo oleoso foi tratado com 20 mL de solução aquosa de bicarbonato de sódio a 10% em peso até pH 7 (cessando a formação de gás CO2) e extraído com 2 x 50 mL de diclorometano. Os extratos de diclorometano combinados foram então lavados com 30 mL de salmoura concentrada, secos sobre sulfato de sódio e evaporados por destilação para deixar 4,88 g (62% de pureza, 14,88 mmol, 86% de rendimento) de rac-1,1-dimetil -3- propil-indan-4-amina como um óleo vermelho escuro. 1H-NMR (600 MHz; CDCl3) δ = 7,02 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,56 (bs, 2H), 3,11-3,06 (m, 1H), 2,09 (dd, J = 12,0 Hz, 24,0 Hz, 1H), 1,92-1,86 (m, 2H), 1,76 (dd, J = 6,0 Hz, 12,0 Hz, 1H), 1,55-1,32 (m, 2H), 1,30 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 0.97 (t, J = 8,0 Hz, 3H).
Exemplo 9 Preparação de rac-1,1,3-trimetil-indan-4-amina usando ácido sulfúrico aquoso
[0141]A um frasco de fundo redondo de quatro gargalos de 100 mL equipado com um termômetro foram adicionados 91,00 g (90% de pureza, 835,05 mmol, 10,66 eq) de ácido sulfúrico aquoso. Ao ácido foram então doseados 20,80 g (66% de pureza, 78,32 mmol, 1,0 eq) de rac-2-(1,3-dimetilbut-2-enil)anilina a 5-10°C de temperatura interna ao longo de um período de 1 hora sob agitação vigorosa. Alguns sólidos gelatinosos foram formados intermediários, que se dissolveram completamente no final da adição. A mistura reacional foi agitada durante mais 3 horas a 22°C até a monitorização por HPLC indicar conversão completa. Em seguida, a solução de reação foi adicionada a 160,0 g de água gelada deionazada sob agitação vigorosa. A mistura resultante foi então completamente neutralizada até pH 10 por meio da adição de hidróxido de sódio aquoso (20% em peso). O material sólido resultante foi removido por filtração e foi descartado. O filtrado foi extraído com 2 x 100 mL de éter t-butilmetílico. As fases orgânicas combinadas foram então secas sobre MgSO4. O agente de secagem foi removido por filtração e a fase orgânica foi concentrada por destilação a 40°C até um vácuo de 10 mbar para deixar 17,10 g (pureza de 45%, 43,86 mmol, 56% de rendimento) de rac-1,1,3-trimetilindan-4-amina como um óleo vermelho. 1H-NMR (600 MHz; CDCl3) δ = 7,03 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,59 (bs, 2H), 3,23-3,21 (m, 1H), 2,21 (dd, J = 8,0 Hz, 12,0 Hz, 1H), 1,62 (dd, J = 8,0 Hz, 12,0 Hz, 1H), 1,34 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,23 (s, 3H). Exemplo 10
Preparação de rac-7-fluoro-1,1,3-trimetil-indan-4-amina usando ácido sulfúrico aquoso
[0142]A um frasco de fundo redondo de quatro gargalos de 250 mL equipado com um termômetro foi adicionado 226,32 g (pureza de 90%, 2238,33 mmol, 47,05 eq) de ácido sulfúrico aquoso. Ao ácido foram então dosados 18,10 g (51% de pureza, 47,58 mmol, 1,00 eq) de rac-2-(1,3-dimetilbut-2-enil)-4-fluoroanilina a 5-10°C de temperatura interna durante um período de 1 hora sob agitação vigorosa. Alguns sólidos gelatinosos formaram-se intermediários, que se dissolveram completamente no final da adição. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora a 15°C até que o monitoramento de HPLC indicou conversão completa. Em seguida, a solução de reação foi adicionada a 150,0 g de água gelada deionazada sob agitação vigorosa. A suspensão resultante foi filtrada e o filtrado foi descartado. O sólido foi ressuspenso em 100 mL de água deionazada e a mistura resultante foi neutralizada com 25 mL de hidróxido de sódio aquoso (20% em peso). A suspensão resultante foi novamente filtrada. O sólido foi então lavado com 1 x 25 mL de água deionazada. Após secagem a 40°C e 70 mbar, 8,00 g (67% de pureza, 27,60 mmol, 58% de rendimento) de rac- 7-fluoro-1,1,3-trimetil-indan-4-amina foram obtidos como um esbranquiçado sólido. 1H-NMR (600 MHz; CDCl3) δ = 6,68-6,65 (m, 1H), 6,44-6,41 (m, 1H), 3,25-3,16 (m, 3H), 2,22 (dd, J = 8,0 Hz, 12,0 Hz, 1H), 1,65 (dd, J = 8,0 Hz, 12,0 Hz, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,32 (d, J = 8,0 Hz, 3H).

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1.Processo para preparação de um composto da fórmula (V) (V) , na qual R1 representa alquila (C1-C4); R2 representa hidrogênio ou alquila (C1-C8); R3 representa hidrogênio ou alquila (C1-C8), desde que R2 e R3 não sejam hidrogênio ao mesmo tempo; R4 representa hidrogênio, halogênio, alquila (C1-C4) ou haloalquila (C1-C4), CARACTERIZADO pelo fato de que em uma etapa (d) um composto da fórmula (I) (I) , em que as definições dos substituintes R1, R2, R3 e R4 listados na fórmula (I) são os mesmos que na fórmula (V), reagem com ácido sulfúrico aquoso ou HF anidro.
2. Processo para preparação de um composto da fórmula(V) de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas (b), (c) e (d),
em que na etapa (b) um composto da fórmula (III)
(III) ,
na qual X representa um halogênio ou O-SO2R em que R é um grupo metila, fenila ou tolila e em que as definições dos substituintes R1, R2 e R3 listados na fórmula (III) são os mesmos que na fórmula (V) reagem com um composto da fórmula (IIIa)
(IIIa) ,
na qual a definição do substituinte R4 listados na fórmula (IIIa) é o mesma que na fórmula (V), para obter-se um composto da fórmula (IV)
(IV) ,
na qual as definições dos substituintes R1, R2, R3 e R4 listados na fórmula (IV) são os mesmos que na fórmula (V), e em que na etapa (c) o composto da fórmula (IV), em que as definições dos substituintes R1, R2, R3 e R4 listados na fórmula (IV) são os mesmos que na fórmula (V), é rearranjado na presença de um ácido para obter-se o composto da fórmula (I)
(I) , em que as definições dos substituintes R1, R2, R3 e R4 listados na fórmula (I) são os mesmos que na fórmula (V), e em que na etapa (d) o composto da fórmula (I) reagem com ácido sulfúrico aquoso ou fluoreto de hidrogênio (HF) anidro, para render um composto da fórmula (V).
3.Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é N-propila, R2 e R3 são metila e R4 é hidrogênio.
4. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R1, R2 e R3 são metila e R4 é hidrogênio.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que em uma primeira etapa (a) um composto da fórmula (II) (II) , em que os substituintes R1, R2 e R3 listados na fórmula (II) são os mesmos que na fórmula (I) definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3; é convertido na presença de um agente ativador em o composto da fórmula (III).
6. Processo de acordo com uma das reivindicaçõess 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente nas etapas (a) e/ou (b) e/ou (c) é selecionado do grupo que consiste em clorobenzeno, tolueno, xileno, anisol e trifluorobenzeno, em particular o solvente é clorobenzeno.
7.Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a etapa (a) é realizada a uma temperatura na faixa de -5°C a 120°C; e/ou a etapa (b) é realizada a uma temperatura na faixa de 10°C a 90°C; e/ou a etapa (c) é realizada a uma temperatura na faixa de 80°C a 140°C.
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa (b) é conduzida na presença de uma base adicional, em que o adicional é selecionado do grupo que consiste em N metilmorfolina, di-isopropiletilamina, N,N,N’,N’-tetrametilguanidina, tri-N-butilamina, trietilamina, 1,4-diazabiciclo [2,2,2] octano, 1,8-diazabiciclo [5,4,0] -undec-7-eno, N- Metilimidazol, terc-butóxido de potássio, terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de lítio, em particular a base usada na etapa (b) é selecionado do grupo que consiste em N- metilmorfolina, di-isopropiletilamina, N,N,N’, N’-tetrametilguanidina, tri-n-butilamina e trietilamina, em particular a base usada na etapa (b) é selecionada do grupo que consiste em N- metilmorfolina e di-isopropiletilamina.
9.Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o ácido na etapa (c) é selecionado do grupo que consiste em ácido 4-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico, Zn(OTf)2, Cu(OTf)2, Ni(OTf)2, Fe(OTf)2, Fe(OTf)3, ácido benzenossulfônico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido fenilfosfônico, ácido etilfosfônico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido cloroacético, ácido dicloroacético, ácido tricloroacético e ácido trifluoroacético, em particular o ácido na etapa (c) é ácido metanossulfônico, em particular o ácido na etapa (c) é ácido 4-toluenossulfônico.
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa (d) é realizada a uma temperatura na faixa de -80°C a 30°C, preferivelmente a uma temperatura na faixa de -50°C a 20°C; especialmente preferivelmente a uma temperatura na faixa de -30°C a 20°C.
11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que na etapa (d) o ácido sulfúrico aquoso tendo uma concentração de pelo menos 85% em peso é usado.
12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade de ácido sulfúrico aquoso ou HF anidro usado está na faixa de 3-45 equivalentes molares, preferivelmente de 6 a 40 equivalentes molares, especialmente preferivelmente de 9 a 35 equivalentes molares com base na quantidade total de o composto da formula (II).
13. Processo para preparação de um composto da fórmula (VII) (VII) , em que na fórmula (VII) os substituintes R1, R2, R3 e R4 têm, cada um, o significado definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende o processo de acordo com a reivindicação 15 e compreendendo ainda a etapa (e), em que o composto da fórmula (V) reagem com um composto da fórmula (VI) (VI)
para obter-se o composto da fórmula (VII).
14. Composto da fórmula (III) (III) , CARACTERIZADO pelo fato de que os substituintes R1, R2 e R3 listados na fórmula (III) são como definidos na reivindicação 2, preferivelmente como definidos na reivindicação 3 ou reivindicação 4.
15. Composto da fórmula (IV) (IV) , CARACTERIZADO pelo fato de que os substituintes R1, R2 e R3 listados na fórmula (IV) tem o significado conforme definido na reivindicação 2, preferivelmente conforme definido na reivindicação 3 ou reivindicação 4 e R4representa hidrogênio
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