CN112119061A - 制备取代的4-氨基茚满的方法 - Google Patents
制备取代的4-氨基茚满的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112119061A CN112119061A CN201980032759.9A CN201980032759A CN112119061A CN 112119061 A CN112119061 A CN 112119061A CN 201980032759 A CN201980032759 A CN 201980032759A CN 112119061 A CN112119061 A CN 112119061A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compound
- substituents
- process according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 13
- RXTJLDXSGNEJIT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-4-amine Chemical class NC1=CC=CC2=C1CCC2 RXTJLDXSGNEJIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 106
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 91
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 109
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 49
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 41
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 32
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- MVPPADPHJFYWMZ-IDEBNGHGSA-N chlorobenzene Chemical group Cl[13C]1=[13CH][13CH]=[13CH][13CH]=[13CH]1 MVPPADPHJFYWMZ-IDEBNGHGSA-N 0.000 claims description 9
- AJKNNUJQFALRIK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trifluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1F AJKNNUJQFALRIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 6
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 claims description 3
- SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L copper(ii) triflate Chemical compound [Cu+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 claims description 3
- GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid Chemical compound CCP(O)(O)=O GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KVRSDIJOUNNFMZ-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ni+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F KVRSDIJOUNNFMZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004319 trichloroacetic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 claims description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DZGMFITYAJIDHR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indene-1-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)N)CCC2=C1 DZGMFITYAJIDHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 abstract description 7
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 abstract description 3
- YTCIYOXHHQLDEI-SNVBAGLBSA-N inpyrfluxam Chemical compound C([C@H](C=12)C)C(C)(C)C2=CC=CC=1NC(=O)C1=CN(C)N=C1C(F)F YTCIYOXHHQLDEI-SNVBAGLBSA-N 0.000 abstract description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- -1 allyl halides Chemical class 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 23
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 22
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 14
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 14
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000004808 allyl alcohols Chemical class 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 7
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- PZQMTQMCJDALRA-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethyl-3-propyl-2,3-dihydroinden-4-amine Chemical compound CC1(CC(C=2C(=CC=CC1=2)N)CCC)C PZQMTQMCJDALRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 6
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 6
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 6
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 6
- LVFFFZMLLZHVNL-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enylaniline Chemical class NC1=CC=CC=C1CC=C LVFFFZMLLZHVNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TYSMBYSZILKGAA-UHFFFAOYSA-N N-(2-methylhept-2-en-4-yl)aniline Chemical compound CC(=CC(CCC)NC1=CC=CC=C1)C TYSMBYSZILKGAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- KTOUJJBMKPFUNA-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylbut-2-enyl)aniline Chemical compound CC(C)=CCNC1=CC=CC=C1 KTOUJJBMKPFUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonitrile Chemical class NC1=CC=CC=C1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005937 allylation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 4
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 4
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DYHSFVIHXKGVNV-UHFFFAOYSA-N n-but-3-en-2-ylaniline Chemical compound C=CC(C)NC1=CC=CC=C1 DYHSFVIHXKGVNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KYWYAWFSWFSPAY-UHFFFAOYSA-N 1,1,3-trimethyl-2,3-dihydroinden-4-amine Chemical class C1=CC(N)=C2C(C)CC(C)(C)C2=C1 KYWYAWFSWFSPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GZJRGBLWLDRSAM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpent-3-en-2-yl)aniline Chemical compound CC(C)=CC(C)C1=CC=CC=C1N GZJRGBLWLDRSAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IQKNRIBGGLJNJN-UHFFFAOYSA-N 2-methylhept-2-en-4-ol Chemical compound CCCC(O)C=C(C)C IQKNRIBGGLJNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- KACHUXWYAUFSBT-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-(4-methylpent-3-en-2-yl)aniline Chemical compound CC(C=C(C)C)C1=C(N)C=CC(=C1)F KACHUXWYAUFSBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHBFEDVNTTYEK-FMIVXFBMSA-N N-[(E)-2-methylhept-3-en-2-yl]aniline Chemical compound C(=C\C(C)(NC1=CC=CC=C1)C)/CCC VMHBFEDVNTTYEK-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 150000002468 indanes Chemical class 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
- BOSAWIQFTJIYIS-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-2,2,2-trifluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)(Cl)Cl BOSAWIQFTJIYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEQRDAAUNCRFIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichlorobutane Chemical compound CCCC(Cl)Cl SEQRDAAUNCRFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethylguanidine Chemical compound CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1Cl RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNKRKFALVUDBJE-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloropropane Chemical compound CC(Cl)CCl KNKRKFALVUDBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOYDNIKZWGIXJT-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1F GOYDNIKZWGIXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)CCC2=C1 XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAYLKIUZKBSNOU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhept-2-en-4-yl)aniline Chemical compound C1(N)=C(C(CCC)C=C(C)C)C=CC=C1 BAYLKIUZKBSNOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 2
- VZGLVCFVUREVDP-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobut-1-ene Chemical compound CC(Cl)C=C VZGLVCFVUREVDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLLCLKVXPITXAS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylhept-2-ene Chemical compound BrC(C=C(C)C)CCC BLLCLKVXPITXAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAOXPNBHKSWHGW-UHFFFAOYSA-N 4-methylpent-3-en-2-ol Chemical compound CC(O)C=C(C)C SAOXPNBHKSWHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USXBDIZEJAVICB-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-1,1,3-trimethyl-2,3-dihydroinden-4-amine Chemical compound NC1=CC=C(F)C2=C1C(C)CC2(C)C USXBDIZEJAVICB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000271317 Gonystylus bancanus Species 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLZHNIAADXEJJP-UHFFFAOYSA-N Phenylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C1=CC=CC=C1 QLZHNIAADXEJJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 150000007824 aliphatic compounds Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- WOFIDTFNJZRJRE-UHFFFAOYSA-N but-3-en-2-ol Chemical compound [CH2]C(O)C=C WOFIDTFNJZRJRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 2
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- PGJLOGNVZGRMGX-UHFFFAOYSA-L iron(2+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Fe+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F PGJLOGNVZGRMGX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSHOQERNFGVVRH-UHFFFAOYSA-K iron(3+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Fe+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F OSHOQERNFGVVRH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKUWVMRNQOOSAT-UHFFFAOYSA-N methylvinylmethanol Natural products CC(O)C=C MKUWVMRNQOOSAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEFRJNPCYJYVRF-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(3-methylbut-2-enyl)aniline Chemical compound CC(C)=CCN(CC=C(C)C)C1=CC=CC=C1 IEFRJNPCYJYVRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVXBXESWOBZYAM-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylbut-3-en-2-yl)aniline Chemical compound C=CC(C)(C)NC1=CC=CC=C1 UVXBXESWOBZYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBMBFSOIBAWLEJ-NSCUHMNNSA-N n-[(e)-but-2-enyl]aniline Chemical compound C\C=C\CNC1=CC=CC=C1 OBMBFSOIBAWLEJ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- LQFLWKPCQITJIH-UHFFFAOYSA-N n-allyl-aniline Chemical class C=CCNC1=CC=CC=C1 LQFLWKPCQITJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 2
- BNIXVQGCZULYKV-UHFFFAOYSA-N pentachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)(Cl)Cl BNIXVQGCZULYKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- HVZJRWJGKQPSFL-UHFFFAOYSA-N tert-Amyl methyl ether Chemical compound CCC(C)(C)OC HVZJRWJGKQPSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- CITILBVTAYEWKR-UHFFFAOYSA-L zinc trifluoromethanesulfonate Substances [Zn+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F CITILBVTAYEWKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZMLPZCGHASSGEA-UHFFFAOYSA-M zinc trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Zn+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ZMLPZCGHASSGEA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XTHUGLFFHZPVGL-XQHVRGAUSA-N (E)-but-2-en-1-ol Chemical compound C(\C=C\C)O.C(\C=C\C)O XTHUGLFFHZPVGL-XQHVRGAUSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N (e)-1-bromobut-2-ene Chemical compound C\C=C\CBr AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCN1NC2 QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006083 1-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- JKXQKGNGJVZKFA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCCl JKXQKGNGJVZKFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000004781 2,2-dichloro-2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 1
- DAOOWFJWRRJFOL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1H-inden-4-amine trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)O.NC1=C2CCCC2=CC=C1 DAOOWFJWRRJFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004780 2-chloro-2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)Cl 0.000 description 1
- 125000004779 2-chloro-2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)Cl 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- KECJPTAJLDCQHM-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-3-methylbut-1-ene Chemical compound CC(C)(Cl)C=C KECJPTAJLDCQHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006443 Buchwald-Hartwig cross coupling reaction Methods 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005821 Claisen rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- RJPQETFYFYAPHT-UHFFFAOYSA-N FC(COC=1C(=C(C=CC1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)OCC(F)(F)F)(F)F Chemical compound FC(COC=1C(=C(C=CC1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)OCC(F)(F)F)(F)F RJPQETFYFYAPHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010917 Friedel-Crafts cyclization Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894239 Vincetoxicum Species 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- BIGPRXCJEDHCLP-UHFFFAOYSA-N ammonium bisulfate Chemical compound [NH4+].OS([O-])(=O)=O BIGPRXCJEDHCLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- LDDQLRUQCUTJBB-UHFFFAOYSA-N ammonium fluoride Chemical compound [NH4+].[F-] LDDQLRUQCUTJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072049 amyl acetate Drugs 0.000 description 1
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N anhydrous amyl acetate Natural products CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000006369 aza-Claisen rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N benzocyclopentane Natural products C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004775 chlorodifluoromethyl group Chemical group FC(F)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004773 chlorofluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052901 montmorillonite Inorganic materials 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBGKPDNKZZGWOM-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)formamide Chemical class C1=CC=C2C(NC=O)CCC2=C1 DBGKPDNKZZGWOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000004065 wastewater treatment Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C11/00—Aliphatic unsaturated hydrocarbons
- C07C11/02—Alkenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
- C07C209/06—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms
- C07C209/10—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms with formation of amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings or from amines having nitrogen atoms bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/54—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by rearrangement reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
- C07C211/45—Monoamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
- C07C211/45—Monoamines
- C07C211/48—N-alkylated amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C211/57—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems of the carbon skeleton
- C07C211/60—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems of the carbon skeleton containing a ring other than a six-membered aromatic ring forming part of at least one of the condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明主要涉及制备下文中所定义的式(I)的某取代的2‑烯丙基苯胺的方法及其在制备下文中所定义的式(V)的取代的4‑氨基茚满衍生物的方法中的用途。本发明还涉及制备杀真菌茚满基甲酰胺的方法。特别地,本发明涉及制备2‑(二氟甲基)‑N‑(1,1‑二甲基‑3‑丙基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑4‑基)烟酰胺和/或3‑(二氟甲基)‑N‑[(R)‑2,3‑二氢‑1,1,3‑三甲基‑1H‑茚‑4‑基]‑1‑甲基吡唑‑4‑甲酰胺的方法。
Description
本发明主要涉及制备下文中所定义的式(I)的某取代的2-烯丙基苯胺的方法及其在制备下文中所定义的式(V)的取代的4-氨基茚满衍生物的方法中的用途。本发明还涉及制备杀真菌茚满基甲酰胺的方法。特别地,本发明涉及制备2-(二氟甲基)-N-(1,1-二甲基-3-丙基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)烟酰胺和/或3-(二氟甲基)-N-[(R)-2,3-二氢-1,1,3-三甲基-1H-茚-4-基]-1-甲基吡唑-4-甲酰胺的方法。
通式(I)的取代的2-烯丙基苯胺
(即通式(I)的化合物)是各种工业领域中有价值的中间体,特别是用于制备可用于制药和/或农业化学领域的生物活性物质。特别地,它们是制备通式(V)的取代的4-氨基茚满衍生物中的有价值的前体
(即式(V)的化合物),其还是杀真菌茚满基甲酰胺制备中的有价值的中间体。所述杀真菌茚满基甲酰胺及其制备方法由下列文献已知:例如WO 1992/12970、WO 2012/065947、J.Org.Chem.1995,60,1626-1631、WO 2012/084812、WO 2010/109301、EP 0256503、JP-A 1117864、J.Pesticide Sci.1993,18,245-251、EP 2940001、EP 0654464、WO 2017/178868、WO 2014/095675、WO 2015/197530和WO 2017/133981。
非常通常的情况下,杀真菌茚满基甲酰胺可通过使4-氨基茚满衍生物的伯氨基与活化的杂环酸配对物的羧基连接而经由4-氨基茚满衍生物与活化的杂环酸配对物的偶合(偶合反应)来合成。因此,取代的4-氨基茚满衍生物以及应与取代的4-氨基茚满衍生物连接的活化杂环酸,是杀真菌茚满基甲酰胺合成中重要的中间体。
特别地,WO 2017/133981公开了一种通过取代的2-烯丙基苯胺合成取代的4-氨基茚满衍生物的方法:其记载了适当取代的2-氨基苄腈在与合适的格氏试剂(Grignardreagent)的反应中用作起始物料以制备具有羟烷基侧链的第一苯胺。其次,将所述第一苯胺脱水、异构化并环化成其相应的由磺酸介导的4-氨基茚满衍生物。
虽然这种制备取代的4-氨基茚满衍生物的现有技术方法在某些情况下允许以可接受的收率制备所需的化合物,但其仍然具有缺点:
例如,对于作为起始物料的2-氨基苄腈,WO 2017/133981公开了所述2-氨基苄腈仅在某些情况下可商购获得,即它们在工业规模上很少可用。因此,WO 2017/133981本身已表明2-氨基苄腈不能可靠且常规地获得,这对于大规模制备取代的4-氨基茚满衍生物及其制备的下游产物是不利的。
WO 2017/133981的方法的其他缺点是在合成过程中产生中间体:由醇开始,与磺酸的反应首先产生几种2-烯丙基苯胺异构体的混合物,所述异构体可通过异构化相互转化。从该混合物中,仅式(VIb)的取代的2-烯丙基苯胺适合作为环化前体,并且可以不可逆地环化成所需的取代的4-氨基茚满衍生物。
因此,WO 2017/133981的方法不允许以直接方式选择性合成相关的取代的2-烯丙基苯胺,这使其效率低下且浪费能源。
苯胺与烯丙基卤化物的缩合反应不需要使用价格昂贵的过渡金属,其原则上由Wolf和Ramin已知。他们报道了苯胺与3-氯丁-1-烯以及3-甲基-3-氯丁-1-烯的缩合反应,在于乙醇中的碳酸钠的存在下在78℃下由相应的醇通过脱羟基氯化(dehydroxychlorination)而实现,以分别获得47%收率的N-(1-甲基烯丙基)苯胺和24%收率的N-(1,1-二甲基烯丙基)苯胺(V.Wolf,D.Ramin,Eur.J.Org.Chem.1959,第47-60页)。Edmundson和Moran报道了苯胺与1-氯-3-甲基丁-2-烯的缩合反应,其在无溶剂情况下在100℃下进行并生成产物混合物,所述产物混合物通常通过多次蒸馏和最终色谱分离进行纯化以获得25%收率且为纯形式的N-(3-甲基丁-2烯基)苯胺(R.S.Edmundson,T.A.Moran,J.Chem.Soc.1980,第1009-1012页)。在Jolidon和Hansen的综述中,记载了2-取代的苯胺与3-氯丁-1-烯的缩合反应。在未取代的苯胺的烯丙基化的情况下,在从区域异构体副产物N-(3-甲基烯丙基)苯胺中分离后,它们能够获得11%收率的N-(1-甲基烯丙基)苯胺(S.Jolidon,H.-J.Hansen,Helv.Chim.Act.1977,第978-1031页)。所述缩合反应产生65%收率的区域异构体的混合物,并且区域异构之比为75:25,大部分是N-(1-甲基烯丙基)苯胺。在2位上带有取代基如甲基(Me)或异丙基(iPr)的苯胺在不同的区域选择性下产生甚至更低的总收率(Me:56%,iPr:27%),其不超过75%。Jolidon和Hansen还描述了在78℃下由乙醇中的无水碳酸钠介导的苯胺和1-溴-3-甲基-丁-2-烯的缩合反应,其在将初始产物混合物进行两次蒸馏后产生14%收率的N-(3-甲基丁-2烯基)苯胺,所述初始产物混合物包含30%的N-(3-甲基丁-2烯基)苯胺和23%的双重烯丙基化产物N,N-双(3-甲基丁-2烯基)苯胺。该结果由WO 2008/15240证实,其中报道了相同的缩合反应,在环境条件下使用无水碳酸钾在四氢呋喃中进行,在柱色谱法之后产生23%收率的N-(3-甲基丁-2烯基)苯胺。然而,Alcántara报道了一种更有效的方法。在该方法中,苯胺与1-溴-3-甲基-丁-2-烯的缩合反应在82℃下通过于无水乙腈中的KF-Celite介导。产物N-(3-甲基丁-2烯基)苯胺伴随有10%的N,N-双(3-甲基丁-2烯基)苯胺,并且在色谱分离后以83%的收率获得(Alcántara等人,Org.Lett.2007,第2661-2664页)。Barluenga早期公开了未取代的苯胺与不对称烯丙基溴化物即(E)-1-溴丁-2-烯的另一种烯丙基化。在这个文本中,术语“不对称”和“对称”分别是指烯丙基体系的分子对称性。烯丙基官能团由三个碳原子组成,所述三个碳原子通过σ键彼此连接,并且具有两个离域在所述三个原子上的具有平均分布的电子密度的π电子。在中心碳原子是与σ键正交的镜面的一部分的情况下,“对称即是指镜面的两侧相同,而“非对称”是指镜面的两侧不同。缩合反应在50-65℃下在水中简单地进行,并产生86%收率的所需的产物N-[(E)-丁-2-烯基]苯胺(J.Barluenga等人,J.Chem.Res.1989,第1524-1552页)。
最后,不仅已知与烯丙基卤化物的缩合,而且已知与烯丙醇的脱水缩合。例如,Kubota描述了一种方案,其中以化学计量的量使用了很少可获得的双(2,2,2-三氟乙氧基)三苯基膦来介导(E)-丁-2-烯-1-醇和丁-3-烯-2-醇与苯胺的缩合反应以分别得到64%收率和66%收率的N-[(E)-丁-2-烯基]苯胺和N-(1-甲基烯丙基)苯胺(Kubota等人,J.Org.Chem.1980,第5052-5057页)。Kaneda的后续公开还确认了未取代的苯胺和丁-3-烯-2-醇在正庚烷中在150℃下通过催化量的更易获得的质子交换的蒙脱石催化剂介导的缩合反应,其产生63%收率的N-[(E)-丁-2-烯基]苯胺(Kaneda等人,Org.Lett.2006,第4617-4620页)。总而言之,Alcántara和Barluenga使用不对称的烯丙基溴化物描述了最有效的苯胺的烯丙基化,其产生的取代的N-烯丙基苯胺的收率>80%。然而,迄今为止还未发现制备三取代的不对称N-烯丙基苯胺的方法。
在烯丙基部分上具有不对称取代型式(substitution pattern)的N-烯丙基苯胺的铵-克莱森重排(Ammonium-Claisen rearrangements,ACR)的一些实例是已知的。开拓工作的主要部分同样记载于Jolidon和Hansen的综述中:取决于N-(1,1-二甲基-烯丙基)苯胺的4位上的取代基(R=OMe、Cl、iPr),在介体如0.2M硫酸或三氟乙酸/水/1,4-二噁烷的混合物的存在下在3-8小时后完成ACR。获得了20-70%的低至中等收率(S.Jolidon,H.-J.Hansen,Helv.Chim.Act.1977,第978-1031页)。在这些结果的基础上,Ward等人描述了一种方法,所述方法在65℃下在比例为10∶1的乙腈/水中使用催化量的4-甲苯磺酸将N-(1,1-二取代的烯丙基)苯胺也转化为相应的ACR产物,获得52-67%的收率(A.D.Ward等人,Synthesis 2001,第621-625页)。Brucelle和Renaud在化学计量量的三氟化硼乙醚络合物(trifluoroboroetherate)的存在下在145℃下在二甲苯中介导N-(3-甲基-烯丙基)苯胺的ACR后获得了相似的收率(55%)(F.Brucelle&P.Renaud,J.Org.Chem.2013,第6245-6252页)。
取代的4-氨基茚满衍生物的化学合成已记载于例如WO 2010/109301、WO 2014/103811和US 5521317中。然而,所记载的方法仅允许制备具有非常有限的取代型式的取代的4-氨基茚满。例如,记载于WO 2010/109301和WO 2014/103811中的方法仅允许由苯胺通过与丙酮缩合并利用EP 0654464和US 5521317中所记载的重排反应,合成1,1,3-三甲基-4-氨基茚满衍生物。
EP 0654464公开了4-氨基茚满衍生物可通过四个步骤获得,所述步骤包括:i)二氢喹啉和羧酸衍生物之间缩合;ii)催化氢化以提供相应的四氢喹啉;iii)添加强酸以获得相应的4-氨基茚满衍生物;和iv)水解酰胺键。
相比之下,WO 2017/178868记载了与EP 0654464相同的方法,但公开了通过颠倒ii)氢化和i)缩合的步骤,可以以更简单且更成本有效的方式制备4-氨基茚满衍生物和相应的酰胺。
EP 2940001公开了一种制备纯化的胺化合物(即取代的4-氨基茚满衍生物)的方法。根据EP 2940001,对于工业制备高纯度的N-茚满基甲酰胺化合物而言,获得高纯度的胺化合物是至关重要的。为了首先获得粗胺化合物,EP 2940001公开了可将二氢喹啉衍生物氢化以生成中间化合物,然后使中间化合物与酸反应。将所得的反应混合物与水混合并用碱性溶液中和,用不溶于水的有机溶剂萃取,以生成粗胺化合物。为了由该粗胺化合物获得式(1)的最终产物,EP 2940001记载了具有(A)至(D)四个步骤的方法,所述方法包括(A)使粗胺化合物与卤化氢反应,并进一步(B)分离,(C)沉淀和(D)离析步骤(A)中制备的胺化合物的卤化氢盐,并且最后使该盐与碱反应。
制备4-氨基茚满衍生物的另一种可能记载于WO 2013/167545和WO 2013/167549中。该合成是基于Buchwald-Hartwig胺化反应,并因此能够实现取代的4-氨基茚满的一般合成路线。该方法的缺点首先是成本高昂地使用过渡金属催化剂,其次是相应的卤素取代的茚满前体的有问题的合成。此外,氨基官能团不能直接由游离的NH3引入,而是需要使用成本高昂、受保护的氨衍生物。
芳环上没有氨基官能团的茚满可通过经典有机化学中建立的方法通过弗瑞德-克来福特(Friedel-Crafts)环化反应来制备。为此,通过添加布朗斯台德酸(acid)(例如HCl、HBr、HF、H2SO4、H3PO4、KHSO4、AcOH、对甲苯磺酸、多磷酸)或路易斯酸(Lewisacid)(例如AlCl3、BF3、AgOTf)将具有羟烷基或烯烃侧链的芳族化合物转化为相应的茚满。
然而,已经表明,除了多磷酸以外,所述试剂均不能用于通过环化制备4-氨基茚满衍生物(J.S.Pizey(编辑),″Synthetic Reagents 6″Wiley-VCH:New York 1985,156-414)。
与此相应,WO 2015/197530公开了一个制备实施例,其中具有羟烷基侧链的这种芳族化合物与多磷酸在80℃的温度下的反应成功地形成了取代的4-氨基茚满衍生物。
出人意料地,WO 2017/133981公开了可由具有羟烷基侧链的芳族化合物制备取代的4-氨基茚满衍生物,所述芳族化合物通过添加磺酸而被转化为相应的4-氨基茚满衍生物。具体地,WO 2017/133981公开了通过首先将磺酸用于2-(羟烷基)-苯胺的脱水,随后将其直接对应的2-(烯基)-苯胺异构化为其4-氨基茚满环化前体,然后最终且不可逆地环异构化为目标化合物来合成取代的4-氨基茚满衍生物。
虽然这种制备取代的茚满基胺的现有技术方法在某些情况下允许以可接受的收率制备所需的化合物,但其确实具有缺点:如上所述,所述反应在甲磺酸(MsOH)的存在下或更优选地在三氟甲磺酸(TfOH)作为环化介体的情况下可以特别良好地进行。虽然MsOH为一种容易获得的散装化学品,但TfOH显示出有限利用度,因此价格非常昂贵。即使所使用的大部分酸原则上可以回收利用,但至少一种等同物会形成相应的4-氨基茚满三氟甲基磺酸盐作为直接产物。盐形式的所述等同物和潜在的TfOH残留物无法通过蒸馏回收,并且必须通过碱中和。原料消耗和废水处理的成本大大增加了整个方法的成本。当使用MsOH时,由于显著降低的原料成本以及该酸向二氧化碳和硫酸盐的良好的生物降解性,因此对于这种情况,该问题是次要的。然而,WO 2017/133981中报道了应用MsOH仅产生了通过HPLC的中等收率,例如52%收率,这主要是由于形成了未环化成所需产物的异构烯烃。
烯丙基卤化物A与苯胺B的缩合反应产生N-烯丙基化的化合物C1和C2的混合物。该混合物在氮杂-克莱森重排(Aza-Claisen-Rearrangement,ACR)条件下异构化为两种不同的2-烯丙基胺D1和D2。由于物理特性非常相似,D1无法轻易地与C2或D2分离。使该混合物环化,得到不同的氨基茚满衍生物E1和E2。
总而言之,根据WO 2017/133981的方法使用价格非常昂贵且难以回收利用,但会产生可接受的收率的环化介体,或者使用比较便宜且表现出良好的生物降解性,但却产生更低的收率的环化介体。
此外,WO 2017/133981公开了当使用不同于TfOH、MsOH或多磷酸的某些酸时,使用该方法没有获得收率,特别是当使用硫酸作为环化介体时没有产生收率。
另一个缺点是上述2-(羟烷基)-苯胺底物(即4-氨基茚满环化前体)的有限利用度,所述2-(羟烷基)-苯胺底物可由其相应的2-氨基苄腈合成。根据WO 2017/133981,2-氨基苄腈仅在某些情况下可商购获得。因此,最优选的介体以及所述方法的底物均显示出有限利用度,从而导致高的工艺成本。
为了克服由于WO 2017/133981中所述方法带来的上述缺点,因此,本发明的目的是找到一种新的制备取代的2-烯丙基苯胺的方法,其中使用可靠且常规可获得的起始物料。这将克服高生产成本,并能够大规模生产下游产物例如取代的4-氨基茚满衍生物,以及从而生产杀真菌的茚满基甲酰胺。
此外,鉴于WO 2017/133981,相应地本发明的另一个目的是找到一种新的选择性制备取代的2-烯丙基苯胺的方法,所述方法允许以直接方式将其合成,从而避免了合成过程中中间体的不必要的异构化。这样,所述方法会更高效且更节能。特别地,所述方法表现出改进的时空产率。
就上述缺点而言,需要一种简化的方法,所述方法可以工业上和经济上进行,以便常规地制备取代的4-氨基茚满衍生物。可通过这种所需方法获得的取代的4-氨基茚满衍生物在这种情况下应优选以高收率和高纯度获得。特别地,所需方法应能够获得所需的目标化合物,而无需复杂的纯化方法。
下文中所述的本发明的方法实现了这些目的。
根据本发明的方法提供使用可靠且常规可获得的起始物料制备取代的2-烯丙基苯胺。
根据本发明的方法提供选择性制备取代的2-烯丙基苯胺的方法,允许以直接方式将其合成,从而避免了合成过程中中间体的不必要的异构化。这意指,在根据本发明的方法过程中,形成更少的不希望的次级组分,以使根据本发明的方法更高效且更节能。
根据本发明的方法避免了将取代的烯丙醇消除为相应的二烯,以及避免了在烯丙醇的活化过程中区域异构体的形成。在本文中,“活化”是指烯丙醇的羟基转化为合适的离去基团X。
根据本发明的方法允许活化的烯丙醇及其潜在的区域异构体以高的区域选择性和化学选择性被缩合为取代的苯胺,以使N-烯丙基化中间体在ACR之后产生所需取代型式的取代的2-烯丙基苯胺。
根据本发明的方法的另一个优点是优化了所生成的N-烯丙基化中间体的区域异构体的对其有利的比例,其最终重排为所需的取代的2-烯丙基苯胺。
根据本发明的方法允许以成本有效的方式分离所生成的N-烯丙基化中间体的区域异构体。特别地,根据本发明的方法的另一个优点是所生成的N-烯丙基化中间体的不希望的区域异构体可简单地分离,这通过在所完成的重排反应之后简单地升高温度来实现。
根据本发明的方法避免了中间化合物例如活化的烯丙醇或N-烯丙基化中间体的分离,这使所需的取代的2-烯丙基苯胺的总时空产率最大化。特别地,根据本发明的方法可以叠缩(telescoping)合成的方式进行,即,其可以以每次将试剂一次性添加到反应器中的连续的一锅合成法进行,其中在所述方法过程中进行最少的后处理步骤。最少的后处理步骤为例如分离和/或洗涤步骤。特别地,在根据本发明的方法过程中,可以避免分离活化的烯丙醇,而是可将活化的烯丙醇直接与取代的苯胺缩合。
根据本发明的方法允许以成本有效的方式和更高的收率制备取代的4-氨基茚满衍生物。
根据本发明的方法允许使可容易获得的取代的2-烯丙基苯胺选择性环异构化,而不是如WO 2017/133981中所述的2-(羟烷基)-苯胺底物的脱水环化。
此外,根据本发明的制备取代的4-氨基茚满衍生物的方法允许在其合成中使用可回收利用的环化介体。特别地,根据本发明的方法允许在所述取代的4-氨基茚满衍生物的合成中使用可回收利用的酸。因此,通过本发明的方法防止产生大量废物。
本发明提供一种通过2-烯丙基苯胺以高收率制备取代的4-氨基茚满衍生物的方法,所述方法非常适合于大规模生产。本发明提供一种制备式(V)的化合物的方法
其中
R1代表(C1-C4)烷基;
R2代表氢或(C1-C8)烷基;
R3代表氢或(C1-C8)烷基,条件是R2和R3不同时为氢;
R4代表氢、卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)卤代烷基,
其特征在于,使式(I)的化合物与含水硫酸或无水氟化氢(HF)反应,
其中式(I)中所列的取代基R1、R2、R3和R4的定义与式(V)中的相同。
此外,本发明提供一种制备式(I)的化合物的方法
其中
R1代表(C1-C4)烷基;
R2代表氢或(C1-C8)烷基;
R3代表氢或(C1-C8)烷基,条件是R2和R3不同时为氢;
R4代表氢、卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)卤代烷基;
所述方法包括步骤(b)和(c),
其中在步骤(b)中,使式(III)的化合物与式(IIIa)的化合物反应,以获得式(IV)的化合物,
其中X代表卤素或O-SO2R,其中R为甲基、苯基或甲苯基,并且其中式(III)中所列的取代基R1、R2和R3的定义与式(I)中的相同,
其中式(IIIa)中所列的取代基R4的定义与式(I)中的相同,
其中式(IV)中所列的取代基R1、R2、R3和R4的定义与式(I)中的相同;
并且其中在步骤(c)中,式(IV)的化合物在酸的存在下进行重排以获得式(I)的化合物,其中式(IV)中所列的取代基R1、R2、R3和R4的定义与式(I)中的相同。
此外,本发明提供一种制备式(I)的化合物的方法
其中
R1代表(C1-C4)烷基;
R2代表氢或(C1-C8)烷基;
R3代表氢或(C1-C8)烷基,条件是R2和R3不同时为氢;
R4代表氢、卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)卤代烷基;
所述方法包括步骤(a)、(b)和(c),其中
在步骤(a)中,使式(II)的化合物在活化剂的存在下转化为式(III)的化合物,
其中式(II)中所列的取代基R1、R2和R3的定义与式(I)中的相同,
其中X代表卤素或O-SO2R,其中R为甲基、苯基或甲苯基,并且其中式(III)中所列的取代基R1、R2和R3的定义与式(I)中的相同,并且其中
在步骤(b)中,使式(III)的化合物与式(IIIa)的化合物反应以获得式(IV)的化合物,
其中式(IIIa)中所列的取代基R4的定义与式(I)中的相同,
其中式(IV)中所列的取代基R1、R2、R3和R4的定义与式(I)中的相同,并且包括
(c)在酸的存在下使式(IV)的化合物进行重排以获得式(I)的化合物。
此外,本发明提供一种制备式(V)的化合物的方法
其中
R1代表(C1-C4)烷基;
R2代表氢或(C1-C8)烷基;
R3代表氢或(C1-C8)烷基,条件是R2和R3不同时为氢;
R4代表氢、卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)卤代烷基,
所述方法包括步骤(b)、(c)和(d),
其中在步骤(b)中,式(III)的化合物与式(IIIa)的化合物反应,以获得式(IV)的化合物,
其中X代表卤素或O-SO2R,其中R为甲基、苯基或甲苯基,并且其中式(III)中所列的取代基R1、R2和R3的定义与式(V)中的相同,
其中式(IIIa)中所列的取代基R4的定义与式(V)中的相同,
其中式(IV)中所列的取代基R1、R2、R3和R4的定义与式(V)中的相同,
并且其中在步骤(c)中,使式(IV)的化合物在酸的存在下进行重排以获得式(I)的化合物,其中式(IV)中所列的取代基R1、R2、R3和R4的定义与式(V)中的相同,
其中式(I)中所列的取代基R1、R2、R3和R4的定义与式(V)中的相同,
并且其中在步骤(d)中,使式(I)的化合物与含水硫酸或无水氟化氢(HF)反应,以得到式(V)的化合物。
此外,本发明提供一种制备式(V)的化合物的方法
其中
R1代表(C1-C4)烷基;
R2代表氢或(C1-C8)烷基;
R3代表氢或(C1-C8)烷基,条件是R2和R3不同时为氢;
R4代表氢、卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)卤代烷基,
所述方法包括步骤(a)、(b)、(c)和(d),其中在步骤(a)中,使式(II)的化合物在活化剂的存在下转化为式(III)的化合物,
其中式(II)中所列的取代基R1、R2和R3的定义与式(I)中的相同,
其中X代表卤素或O-SO2R,其中R为甲基、苯基或甲苯基,并且其中式(III)中所列的取代基R1、R2和R3的定义与式(I)中的相同,并且其中
在步骤(b)中,使式(III)的化合物与式(IIIa)的化合物反应,以获得式(IV)的化合物,
其中式(IIIa)中所列的取代基R4的定义与式(I)中的相同,
其中式(IV)中所列的取代基R1、R2、R3和R4的定义与式(I)中的相同;并且包括(c)使式(IV)的化合物在酸的存在下进行重排以获得式(I)的化合物
其中式(I)中所列的取代基R1、R2、R3和R4的定义与式(V)中的相同,并且其中在步骤(d)中,使式(I)的化合物与含水硫酸或无水氟化氢(HF)反应,以得到式(V)的化合物。
下文阐明本文中所定义的式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)和(V)(还称为(I)-(V))中所列的残基R1、R2、R3和R4的优选、特别优选和最优选的定义。
在每种情况下,优选:
X代表卤素或O-SO2R,其中R为甲基、苯基或甲苯基;
R1代表(C1-C4)烷基;
R2代表氢或(C1-C8)烷基;
R3代表氢或(C1-C8)烷基,条件是R2和R3不同时为氢;
R4代表氢、卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)卤代烷基;
条件是如果R1和R2二者相同,则R3不为氢,以及如果R1和R3二者相同,则R2不为氢。
在每种情况下,还优选:
X代表卤素;
R1代表甲基或正丙基;
R2和R3代表甲基;
R4代表氢或氟。
在每种情况下,还优选:
R1代表甲基或正丙基;
R2和R3代表甲基;
R4代表氢或氟。
在每种情况下,特别优选:
X代表卤素;
R1代表甲基或正丙基;
R2和R3代表甲基;
R4代表氢。
在每种情况下,还特别优选:
R1代表甲基或正丙基;
R2和R3代表甲基;
R4代表氢。
在每种情况下,最优选:
X代表溴;
R1代表正丙基;
R2和R3代表甲基;
R4代表氢。
在每种情况下,还最优选:
R1代表正丙基;
R2和R3代表甲基;
R4代表氢。
在每种情况下,还最优选:
X代表溴;
R1、R2和R3代表甲基;
R4代表氢。
在每种情况下,还最优选:
R1、R2和R3代表甲基;
R4代表氢。
在每种情况下,还最优选:
X代表溴;
R1、R2和R3代表甲基;
R4代表氟。
在每种情况下,还最优选:
R1、R2和R3代表甲基;
R4代表氟。
除非另有说明,否则下列定义适用于整个说明书和权利要求书中所使用的取代基和残基:
卤素:氟、氯、溴或碘,优选氟、氯或溴,特别优选氟或氯,更优选氯或溴,并且最优选溴。
烷基:具有1至8个、优选1至6个且更优选1至4个碳原子的饱和的直链或支链烃基,例如(但不限于)C1-C6-烷基,例如甲基、乙基、丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。特别地,所述基团为C1-C4-烷基,例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基(异丙基)、丁基、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)或1,1-二甲基乙基(叔丁基)。
卤代烷基:具有1至8个、优选1至6个且更优选1至4个碳原子的直链或支链烷基(如上所述),其中在这些基团中部分或全部氢原子被如上所述的卤素原子替代,例如(但不限于)C1-C3-卤代烷基,例如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基和1,1,1-三氟丙-2-基。
甲苯基:邻甲苯基、间甲苯基或对甲苯基。
术语叠缩合成被定义为一系列不同的化学转化,其最终产生产物的分离,并经过若干个不同的可省略其分离的中间体,以使所述方法的时空产率最大化。最少化的下游操作例如液-液萃取和蒸馏可以在化学转化之间进行,以除去与后续化学不相容的物质。
方法的详细说明
根据本发明的方法可以如方案(1)至(3)中所示进行:
在方案1中,式(I)-(IV)的取代基X、R1、R2、R3和R4各自具有已对于与式(I)至(IV)的化合物的说明相关的这些取代基所定义的一般、优选、特别优选、更优选或最优选的含义。
在方案2中,式(II)、(IIIa)和(I)的取代基R1、R2、R3和R4各自具有已对于与式(I)至(IV)的化合物的说明相关的这些取代基所定义的一般、优选、特别优选、更优选或最优选的含义。
在方案3中,式(I)和(V)的取代基R1、R2、R3和R4各自具有已对于与式(I)和(V)的化合物的说明相关的这些取代基所定义的一般、优选、特别优选、更优选或最优选的含义。
方案1中所示的方法是逐步进行时的本发明的方法,即步骤(a)、(b)和(c)连续地进行。
方案2中所示的方法是以叠缩合成进行时的本发明的方法。这意指,所述方法连续的一锅合成法进行,其中每次将试剂一次性添加到反应器中,并且其中在所述方法过程中进行最少的后处理步骤。
方案1和2中所示的方法中使用的试剂和应用的反应条件均相同。
为了获得式(II)的化合物,将烷基醛或烯基醛纯净或稀释地计量加入到搅拌的包含C1-C4-烯基-或C1-C4-烷基镁卤化物的格氏溶液中。该反应的原理可从文献例如Adam的方案中已知并且也适用于本案(W.Adam,V.R.Stegmann,Synthesis 2001,第1203-1214页)。
步骤(a)
在步骤(a)中,式(II)的烯丙醇通过将羟基转化成合适的离去基团X进行活化,从而产生式(III)的化合物。这通过在合适的温度下向稀释或未稀释的烯丙醇中添加活化剂来实现。
优选地,将活化剂以化学计量的量加入到稀释或未稀释的烯丙醇中。
优选地,步骤(a)中的活化剂选自无水氯化氢、无水溴化氢、亚硫酰氯、磷酰氯(phosphoroxychloride)、三氯化磷、三溴化磷(PBr3)、甲磺酰氯(methanesulphonicchloride)、甲磺酸酐、4-甲苯磺酰氯(4-toluenesulphonic chloride)和4-甲苯磺酸酐。
特别优选地,活化剂选自无水氯化氢、无水溴化氢、亚硫酰氯、磷酰氯、三氯化磷和三溴化磷。
更优选地,活化剂为三溴化磷。
通常,步骤(a)可在不存在溶剂的情况下或在一种或多种以下溶剂中进行:醚类,例如四氢呋喃(THF)、二噁烷、二乙醚、二甘醇二甲醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、叔戊基甲基醚(TAME)、二甲醚、2-甲基-THF;烷烃或环烷烃或烷基取代的环烷烃,例如正己烷、正庚烷、环己烷、异辛烷或甲基环己烷;腈类,例如乙腈(ACN)或丁腈;芳烃类,例如甲苯、二甲苯、苯甲醚、均三甲苯;酯类,例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯;卤代芳烃,特别是氯代烃,例如四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、亚甲基氯(二氯甲烷,DCM)、二氯丁烷、氯仿、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟苯、三氟苯、1,2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯,尤其是1,2-二氯苯、氯甲苯、三氯苯;氟化的脂族和芳族化合物,例如三氯三氟乙烷、三氟甲苯、4-氯三氟甲苯。还可以使用溶剂混合物。
优选地,溶剂为芳族溶剂。
同样优选地,溶剂选自四氢呋喃、正庚烷、甲苯、二甲苯、苯甲醚、三氟苯和氯苯。
特别优选地,溶剂选自氯苯、甲苯、二甲苯、苯甲醚和三氟苯。
更优选地,溶剂选自二甲苯、苯甲醚和氯苯。
最优选地,溶剂为氯苯。
优选地,根据本发明的方法的步骤(a)在-5℃至120℃的温度下进行。
特别优选地,根据本发明的方法的步骤(a)在0℃至60℃的温度下进行。
更优选地,根据本发明的方法的步骤(a)在0℃至40℃的温度下进行。
最优选地,根据本发明的方法的步骤(a)在0℃至20℃的温度下进行。
步骤(b)
为了通过步骤(b)获得式(IV)的化合物,通常使式(III)的化合物在碱和溶剂的存在下在合适的温度下与式(IIIa)的化合物反应。
优选地,以化学计量的量使式(III)的化合物与式(IIIa)的化合物反应。
合适的碱为所有常规的无机或有机碱。这些优选包括碱土金属或碱金属氢化物、氢氧化物、酰胺、醇盐(alkoholate)、乙酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐,例如乙酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠或碳酸铵,以及叔胺,例如三甲胺、三乙胺、三正丁胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基苄胺、吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N,N-二甲基氨基吡啶、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU)、N,N-二异丙基乙胺、N,N,N′,N′-四甲基胍、N-甲基咪唑。
特别优选地,步骤(b)中的碱选自N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺、N,N,N′,N′-四甲基胍、三正丁胺、三乙胺、DABCO、DBU和N-甲基咪唑。
更优选地,步骤(b)中所用的碱选自N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺、N,N,N′,N′-四甲基胍、三正丁胺和三乙胺。
最优选地,步骤(b)中所用的碱为N-甲基吗啉或N,N-二异丙基乙胺。
步骤(b)优选在步骤(a)的一般溶剂定义中所列举的一种或多种溶剂中进行。
特别优选地,溶剂选自四氢呋喃、正庚烷、氯苯、甲苯、二甲苯、苯甲醚和三氟苯。
更优选地,溶剂选自氯苯、甲苯、二甲苯、苯甲醚和三氟苯。
甚至更优选地,溶剂选自氯苯、二甲苯和苯甲醚。
最优选地,溶剂为氯苯。
优选地,根据本发明的方法的步骤(b)在10℃至90℃的温度下进行。
特别优选地,根据本发明的方法的步骤(b)在15℃至50℃的温度下进行。
更优选地,根据本发明的方法的步骤(b)在20℃至30℃的温度下进行。
步骤(c)
为了通过步骤(c)获得式(I)的化合物,通常使式(IV)的化合物在路易斯酸或布朗斯台德酸和溶剂的存在下在合适的温度下反应。
优选地,使式(IV)的化合物在催化量至化学计量量的路易斯酸或布朗斯台德酸的存在下反应。
通常,根据本发明的步骤(c)在合适的路易斯酸的存在下进行,所述合适的路易斯酸例如为金属卤化物(如AlCl3、BF3)和文献中已知的其他路易斯酸;或三氟甲磺酸盐(triflate),例如三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸锌(Zn(OTf)2)、三氟甲磺酸铜(II)(Cu(OTf)2)、三氟甲磺酸镍(II)(Ni(OTf)2)、三氟甲磺酸亚铁(II)(Fe(OTf)2)、三氟甲磺酸铁(III)(Fe(OTf)3)和文献中所记载的其他三氟甲磺酸盐。所述方法还可在布朗斯台德酸(Bronstedtacid)的存在下进行,所述布朗斯台德酸为例如HCl、HBr、HF、H2SO4、KHSO4、AcOH、H3NSO3、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、樟脑磺酸、甲磺酸、苯磺酸、三氟甲磺酸、多磷酸、磷酸、苯基膦酸、乙基膦酸、乙酸、氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸和三氟乙酸。
优选地,在根据本发明的方法中,步骤(c)中的酸选自4-甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟甲磺酸锌(Zn(OTf)2)、三氟甲磺酸铜(II)(Cu(OTf)2)、三氟甲磺酸镍(II)(Ni(OTf)2)、三氟甲磺酸亚铁(II)(Fe(OTf)2)、三氟甲磺酸铁(III)(Fe(OTf)3)、苯磺酸、H2SO4、H3NSO3、苯基膦酸、乙基膦酸、磷酸、乙酸、氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸和三氟乙酸。
更优选地,步骤(c)中的酸为甲磺酸或4-甲苯磺酸。
最优选地,步骤(c)中的酸为4-甲苯磺酸。
步骤(c)在步骤(a)的一般溶剂定义中所列举的一种或多种溶剂中进行。
优选地,溶剂选自氯苯、甲苯、二甲苯、苯甲醚和三氟苯。
特别优选地,溶剂选自氯苯、二甲苯和苯甲醚。
更优选地,溶剂为氯苯。
优选地,根据本发明的方法的步骤(c)在80℃至140℃的温度下进行。
在式(IIIa)的取代的苯胺与式(III)的活化的烯丙醇缩合过程中,产生了所需的和不希望的N-烯丙基化中间体的区域异构体,其中式(IV)的化合物为所需的N-烯丙基化中间体。在随后ACR过程中,仅式(IV)的N-烯丙基化中间体重排为式(I)的化合物,而不是不希望的区域异构体。在ACR之后,不希望的区域异构体可通过温度控制的降解来消除,优选降解成可分离的有机化合物苯胺和二烯。
因此,特别优选地,步骤(c)首先在80℃至95℃的温度下,然后在115℃至140℃的温度下连续地进行。第一温度范围对于ACR产生式(I)的化合物是理想的。第二温度范围对于将不希望的区域异构体降解成有机化合物例如苯胺和二烯是理想的。这些有机化合物可容易地与最终产物(即式(I)的化合物)分离,因为用酸性水可容易地将苯胺从产物相中洗去。由于二烯的沸点比最终产物低得多,因此其也可通过蒸馏简单地除去。
更优选地,步骤(c)首先在85℃至90℃的温度下,然后在125℃至130℃的温度下连续地进行。
在本发明的一个优选的实施方案中,根据本发明的方法的步骤(a)、(b)和(c)在如上所定义的叠缩合成中通过对所有步骤(a)、(b)和(c)使用相同的溶剂而连续地进行。特别优选地,在叠缩合成中使用的溶剂为氯苯。
在另一个优选的实施方案中,在根据本发明的方法过程中,在进行步骤(b)之前不分离步骤(a)的产物和/或在进行步骤(c)之前不分离步骤(b)的产物。
本发明还涉及一种制备式(V)的化合物的方法
其中在式(V)中,取代基R1、R2、R3和R4各自具有已对于与如上所定义的式(I)-(IV)的化合物的说明相关的这些取代基所定义的一般、优选、特别优选、更优选或最优选的含义,所述方法包括步骤(b)和(c)或包括如上所定义的步骤(a)、(b)和(c),并且还包括步骤(d),其中将式(I)的化合物在酸的存在下环化以获得式(V)的化合物。
用于步骤(d)的合适的酸为磺酸,特别是三氟甲磺酸(TfOH)、甲磺酸(MsOH)和多磷酸,如从WO 2017/133981中已知。
步骤(d)
为了获得根据本发明的式(V)的化合物并且如方案3中所示,使式(I)的化合物与含水硫酸或无水氟化氢(HF)反应,其中式(V)和(I)的取代基R1、R2、R3和R4的定义各自具有已对于与式(V)和(I)的化合物的说明相关的这些取代基所定义的一般、优选、特别优选、更优选或最优选的含义。
优选地,当使用含水硫酸作为介体时,将式(I)的化合物和含水硫酸同时计量加入空的反应容器中。如果所述反应容器需要最小装料高度,则可用含水硫酸填充最高至该高度。由于底物浓度保持在恒定水准,因此所述底物(即式(I)的化合物)和含水硫酸的同时计量添加在整个反应过程中保持高化学选择性。有利地,这防止了底物的低聚和聚合。当使用无水氟化氢作为介体时,未观察到低聚和聚合的趋势。在这种情况下,优选将底物计量加入无水氟化氢中。
优选地,根据本发明的方法在-80℃至30℃的温度下,特别优选在-50℃至20℃的温度下,更优选在-30℃至20℃的温度下进行。
同样优选地,如果使用含水硫酸作为环化介体,则根据本发明的方法在0℃至25℃的温度下,特别优选在0℃至20℃的温度下,更优选在0℃至15℃的温度下进行。
同样优选地,如果使用无水氟化氢作为环化介体,则根据本发明的方法在-80℃至20℃的温度下,特别优选在-50℃至20℃的温度下,更优选在-30℃至20℃的温度下进行。
所述方法通常在高压釜中在常压下或在高压下进行。
优选地,根据本发明的方法中所用的含水硫酸的浓度为至少85重量%。特别优选地,根据本发明的方法中所用的含水硫酸的浓度为85重量%至95重量%,更优选为88重量%至92重量%,最优选含水硫酸的浓度为90重量%。
环化介体的用量可在宽范围内变化,但优选为3-45摩尔当量、优选6至40摩尔当量、特别优选9至35摩尔当量,基于式(I)的化合物的总量计。
如果使用含水硫酸作为环化介体,则其用量可在宽范围内变化,但优选为3-18摩尔当量、优选6至15摩尔当量、特别优选9至12摩尔当量,基于式(II)的化合物的总量计。
如果使用无水氟化氢作为环化介体,则其用量可在宽范围内变化,但优选为15-45摩尔当量、优选20-40摩尔当量、特别优选25-35摩尔当量,基于式(I)的化合物的总量计。
通常,根据本发明的方法可在不存在溶剂的情况下或在一种或多种以下溶剂的存在下进行:烷烃或环烷烃或烷基取代的环烷烃,例如正己烷、正庚烷、环己烷、异辛烷或甲基环己烷;芳烃类,例如甲苯、二甲苯、均三甲苯;酰胺类,例如N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮;卤代烃和卤代芳烃,特别是氯代烃,例如四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、亚甲基氯(二氯甲烷,DCM)、二氯丁烷、氯仿、三氯乙烷、五氯乙烷、二氟苯、三氟苯、1,2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯,尤其是1,2-二氯苯、氯甲苯、三氯苯;氟化的脂族和芳族化合物,例如三氯三氟乙烷、三氟甲苯、4-氯三氟甲苯。还可以使用溶剂混合物。
优选地,所述方法在不存在溶剂的情况下,使用含水硫酸或无水HF作为环化反应的介体和作为溶剂而进行。
优选地,当在本发明的方法中使用HF作为环化介体时,HF以无水形式使用,任选地以有机溶剂中的溶液形式使用,更优选地,HF以无水形式使用,其沸点为20℃(即不含任何有机溶剂且不含水)。
在含水硫酸或无水HF中的反应时间并不是关键的,并且其通常可在1至30小时(h)、优选3至24h之间变化。
根据本发明,将起始物料,即式(I)的化合物,与含水硫酸或无水HF混合,并在如上所定义的一定温度下搅拌一定的时间。为了分离产物,通过加入水除去过量的硫酸,产生(I)的硫酸氢铵盐沉淀,随后过滤并用水洗涤该盐。为了回收利用硫酸,可将滤液进行蒸馏以获得所需的酸浓度。有利地,无水氟化氢可更容易回收利用,因为可将其直接从反应溶液中蒸馏出,留下(V)的氟化铵盐。所述盐用合适的碱中和并萃取到合适的有机溶剂中,从其中通过蒸馏除去溶剂并随后通过高真空蒸馏纯化而分离出化合物(V)。
本发明还涉及一种制备式(VII)的化合物的方法
其中在式(VII)中,取代基R1、R2、R3和R4各自具有已对于与如上所定义的式(I)-(IV)的化合物的说明相关的这些取代基所定义的一般、优选、特别优选、更优选或最优选的含义,所述方法包括步骤(b)至(d)或包括如上所定义的步骤(a)至(d),并且还包括步骤(e),其中使式(V)的化合物与式(VI)的化合物反应
以获得式(VII)的化合物。根据步骤(e)的反应原则上由例如WO 2014/095675 A1已知。
根据取代基的类型,本发明的化合物可在各种组合物中以几何异构体和/或旋光异构体或其相应的异构体混合物形式存在。这些异构体为例如对映异构体、非对映异构体或几何异构体。因此,本文中所述的发明包括纯立体异构体和这些异构体的每种混合物。
本发明的另一个目的是式(III)的化合物
其中在式(III)中,取代基R1、R2和R3各自具有已对于与如上所定义的式(I)-(IV)的化合物的说明相关的这些取代基所定义的一般、优选、特别优选、更优选或最优选的含义。
本发明的另一个目的是式(IV)的化合物
其中在式(IV)中,取代基R1、R2、R3和R4各自具有已对于与如上所定义的式(I)-(IV)的化合物的说明相关的这些取代基所定义的一般、优选、特别优选、更优选或最优选的含义。
通过下列实施例详细说明本发明,但不应以限制本发明的方式解释实施例。
制备实施例
实施例1
制备外消旋(rac)-4-溴-2-甲基-庚-2-烯(式(III)的化合物)
在25mL装有温度计的三颈反应烧瓶中,在温和的氩气流下放入2mL无水THF。一次性添加5.0g(90%纯度,35.1mmol,1.0当量)外消旋-2-甲基庚-2-烯-4-醇。将溶液冷却至0℃。然后通过注射泵在0℃下在10分钟内将1.1mL(3.17g,11.6mmol,0.33当量)三溴化磷计量加入到溶液中。然后,使反应混合物达到22℃。向混合物中加入另外2mL无水THF。将所得的两个液相分离,并丢弃下层液相。将上层相通过在40℃降至20毫巴的真空下蒸馏从挥发性组分中释放出,得到6.27g(92%纯度,30.2mmol,86%收率)外消旋-4-溴-2-甲基-庚-2-烯的深黄色液体。1H-NMR(400MHz;CDCl3)δ=5.43-5.39(m,1H),4.88-4.82(m,1H),1.88-1.77(m,2H,H5),1.75(s,3H),1.71(s,3H),1.45-1.35(m,2H),0.93(t,J=7.4Hz,3H)。
实施例2
制备N-[(E)-1,1-二甲基己-2-烯基]苯胺(式(IV)的化合物)
在500mL装有温度计的四颈反应烧瓶中,在温和的氩气流下放入150.0g(88%纯度,1.03mol,1.0当量)外消旋-2-甲基庚-2-烯-4-醇。然后通过注射泵在5℃下在3小时内将33.5mL(95.6g,0.35mol,0.34当量)三溴化磷计量加入到溶液中。然后,使反应混合物达到22℃。向混合物中加入60mL无水THF。将所得的两个液相分离,并丢弃下层液相。将上层相在22℃下在1.5小时内计量加入到溶液中,所述溶液包含于920mL无水THF中的94.7mL(96.7g,1.03mol,1.0当量)苯胺、125.6mL(115.6g,1.13mol,1.1当量)4-甲基吗啉。获得含有白色沉淀的黄色溶液。在完成计量添加后,将混合物用100mL去离子水稀释。然后,将该混合物的挥发物通过在40℃降至50毫巴的真空下蒸馏除去。将蒸馏残留物用900mL MTBE和1200mL去离子水稀释。分离各相,并将有机相用1000mL饱和盐水且经硫酸镁干燥。将干燥剂滤出,并将滤液在40℃降至4毫巴的真空下浓缩至剩余193.1g(87.5%纯度,0.83mol,81%收率)红油,所述红油包含区域异构之比为84:16的N-[(E)-1,1-二甲基己-2-烯基]苯胺和外消旋-N-(3-甲基-1-丙基-丁-2-烯基)苯胺。主要区域异构体N-[(E)-1,1-二甲基己-2-烯基]苯胺的波谱数据:1H-NMR(400MHz;CDCl3)δ=7.11-7.07(m,2H),6.71-6.69(m,3H),5.58-5.57(m,2H),3.63(bs,1H),2.03-2.01(m,2H),1.40(q,J=8.0Hz,2H),1.37(s,6H),0.89(t,J=8.0Hz,3H)。84:16的区域异构比分别通过HPLC分析和通过1H-NMR中比较主要异构体的偕甲基(geminal methyl)的单峰(singulett)(单峰在1.37ppm处)与次要异构体外消旋-N-(3-甲基-1-丙基-丁-2-烯基)苯胺的偕甲基的两个单峰(单峰在1.74ppm和1.70ppm处)的积分值来测定。
实施例3
制备外消旋-2-(3-甲基-1-丙基-丁-2-烯基)苯胺(式(I)的化合物)
向100mL装有温度计的四颈圆底烧瓶中加入36.1mL氯苯和10.0g(88.5%纯度,43.53mmol,1.0当量)异构之比为84:16的N-[(E)-1,1-二甲基己-2-烯基]苯胺和外消旋-N-(3-甲基-1-丙基-丁-2-烯基)苯胺的区域异构体混合物。将所得溶液在22℃下通过吹氩(argon-bubbling)脱气15分钟。然后一次性加入2.1g(10.88mmol,0.25当量)4-甲苯磺酸一水合物。将混合物加热至90℃内部温度以形成溶液,将所述溶液在该温度下搅拌5小时,直至HPLC测量表明N-[(E)-1,1-二甲基己-2-烯基]苯胺完全转化。然后,升高温度直至获得在130℃内部温度下的回流。再搅拌1.5小时后,HPLC测量表明外消旋-N-(3-甲基-1-丙基-丁-2-烯基)苯胺完全降解。将反应混合物冷却至22℃。形成白色沉淀。然后向反应混合物中加入50mL氯苯和100mL去离子水。分离各相,并将有机相用20mL去离子水洗涤。然后,将有机相在60℃且降至5毫巴的真空下浓缩至剩余7.1g((74%纯度,25.80mmol,59%收率)澄清的橙色油。1H-NMR(400MHz;CDCl3)δ=7.12(d,J=7.7Hz,1H),7.01(dd,J=7.5,7.7Hz,1H),6.77(dd,J=7.5,7.7Hz,1H),6.65(d,J=7.7Hz,1H),5.12-5.08(m,1H),3.56(bs,2H),3.47-3.41(m,1H),1.71(s,6H),1.65-1.56(m,2H),1.40-1.26(m,2H),0.93(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例4
通过叠缩反应制备外消旋-2-(3-甲基-1-丙基-丁-2-烯基)苯胺(式(I)的化合物)
在1000mL装有温度计的四颈反应烧瓶中,在温和的氩气流下将250.0g(89%纯度,1.73mol,1.0当量)外消旋-2-甲基庚-2-烯-4-醇溶于250.0g氯苯中。然后通过注射泵在3℃下在4小时内将54.8mL(156.06g,0.57mol,0.33当量)三溴化磷计量加入到溶液中。然后,使反应混合物达到22℃。分离各相,并丢弃下层深色相。然后将黄绿色上层相在24℃下在氩气中经2小时计量加入到4000mL夹套反应器中,其包含151.2mL(154.6g,1.64mol,0.95当量)苯胺和182.5mL(167.9g,1.64mol,0.95当量)4-甲基吗啉于1031mL氯苯中的搅拌的溶液。然后将所得悬浮液在24℃下搅拌1小时。然后向反应混合物中加入1800mL饱和盐水和600mL去离子水。将所得的两个液相混合并分离。将下层相排出并丢弃。然后,将有机相通过吹氩脱气0.5小时。然后向反应溶液中一次性加入82.3g(0.43mol,0.25当量)4-甲苯磺酸一水合物。将混合物加热至90℃内部温度以形成溶液,将所述溶液在该温度下搅拌5小时,直至HPLC测量表明N-[(E)-1,1-二甲基己-2-烯基]苯胺完全转化。然后,升高温度直至获得在130℃内部温度下的回流。再搅拌1.5小时后,HPLC测量表明外消旋-N-(3-甲基-1-丙基-丁-2-烯基)苯胺完全降解。将反应混合物冷却至22℃。形成白色沉淀。然后向反应混合物中加入1000mL去离子水。混合并分离各相。将下层相排出并丢弃。然后,将有机相在60℃且降至5毫巴的真空下浓缩至剩余258.0g(76%纯度,0.96mol,55%收率)深红色油。1H-NMR(400MHz;CDCl3)δ=7.12(d,J=7.7Hz,1H),7.01(dd,J=7.5,7.7Hz,1H),6.77(dd,J=7.5,7.7Hz,1H),6.65(d,J=7.7Hz,1H),5.12-5.08(m,1H),3.56(bs,2H),3.47-3.41(m,1H),1.71(s,6H),1.65-1.56(m,2H),1.40-1.26(m,2H),0.93(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例5
通过叠缩反应制备外消旋-2-(1,3-二甲基-丁-2-烯基)苯胺(式(I)的化合物)
在100mL装有温度计的四颈反应烧瓶中放入20.00g(98.5%纯度,196.69mmol,1.00当量)外消旋-4-甲基戊-3-烯-2-醇和50mL氯苯。将溶液冷却至0℃,并通过氩气惰性化。在0-4℃下在90分钟内向溶液中计量加入17.75g(99%纯度,64.91mmol,0.33当量)三溴化磷。在0℃下后搅拌(post-stirring)15分钟后,使反应混合物温热升至22℃,并随后将其转移至滴液漏斗中。在两个分离的相中,丢弃深色粘性下层。第二个100mL四颈反应烧瓶装有温度计和含有第一反应的产物相的滴液漏斗。然后在22℃下将17.58g(99%纯度,186.85mmol,0.95当量)苯胺和19.09g(99%纯度,186.85mmol,1.00当量)N-甲基吗啉溶解于50mL氯苯中。在通过水浴冷却保持内部温度为22-24℃下在2小时内向该溶液中计量加入第一反应的产物溶液。在22℃下后搅拌1小时后,将有机相用2x200mL去离子水洗涤,并随后用氩气脱气1小时。然后在22℃下向有机相中一次性加入1.23g(99%纯度,6.39mmol,3.3摩尔%)4-甲苯磺酸一水合物。然后,将反应混合物加热至90℃内部温度并搅拌6小时,直至HPLC监测显示一种区域异构体完全转化。然后将内部温度升高至130℃,并在该温度水平下再搅拌2小时,直至HPLC监测显示另一种区域异构体完全转化。然后,将反应溶液冷却至22℃,并用2x100mL去离子水洗涤。将水相用2x50mL氯苯萃取。然后将合并的有机相经MgSO4干燥,将干燥剂滤出,并将滤液在60℃且降至13毫巴下浓缩至干燥,得到20.80g(66.1%纯度,78.45mmol,40%收率)外消旋-2-(1,3-二甲基丁-2-烯基)苯胺的澄清红油。1H-NMR(600MHz;CDCl3)δ=7.17-7.14(m,1H),7.05-7.01(m,1H),6.79-6.75(m,1H),6.66(dd,J=6.0Hz,12.0Hz,1H),5.11(d,J=6.0Hz,1H),3.64-3.54(m,3H),1.75(s,3H),1.71(s,3H),1.33(d,J=9.0Hz,3H)。
实施例6
通过叠缩反应制备外消旋-2-(1,3-二甲基丁-2-烯基)-4-氟苯胺(式(I)的化合
物)
在100mL装有温度计的四颈反应烧瓶中放入20.00g(98.5%纯度,196.69mmol,1.00当量)外消旋-4-甲基戊-3-烯-2-醇和50mL氯苯。将溶液冷却至0℃,并通过氩气惰性化。在0-4℃下在1小时内向溶液中计量加入17.75g(99%纯度,64.91mmol,0.33当量)三溴化磷。在0℃下后搅拌30分钟后,使反应混合物温热升至22℃,并随后将其转移至滴液漏斗中。在两个分离的相中,丢弃深色粘性下层。第二个100mL四颈反应烧瓶装有温度计和含有第一反应的产物相的滴液漏斗。然后在22℃下将20.97g(99%纯度,186.85mmol,0.95当量)苯胺和19.09g(99%纯度,186.85mmol,1.00当量)N-甲基吗啉溶解于35mL氯苯中。在通过水浴冷却保持内部温度为22-24℃下在4小时内向该溶液中计量加入第一反应的产物溶液。在22℃下后搅拌1小时后,将有机相用2x200mL去离子水洗涤,并随后用氩气脱气1小时。然后在22℃下向有机相中一次性加入1.23g(99%纯度,6.39mmol,3.3摩尔%)4-甲苯磺酸一水合物。然后,将反应混合物加热至95℃内部温度并搅拌6小时,直至HPLC监测显示一种区域异构体完全转化。然后将内部温度升高至130℃,并在该温度水平下再搅拌2小时,直至HPLC监测显示另一种区域异构体完全转化。然后,将反应溶液冷却至22℃,并用2x100mL去离子水洗涤。将水相用2x50mL氯苯萃取。然后将合并的有机相经MgSO4干燥,将干燥剂滤出,并将滤液在40℃且降至10毫巴下浓缩至干燥,得到18.10g(50.8%纯度,47.60mmol,24%收率)外消旋-2-(1,3-二甲基丁-2-烯基)-4-氟苯胺的澄清红油。1H-NMR(600MHz;CDCl3)δ=6.78-6.70(m,1H),6.63-6.56(m,2H),5.05(d,J=6.0Hz,1H),3.61-3.56(m,1H),3.43(bs,2H),1.72(s,3H),1.69(s,3H),1.27(d,J=9.0Hz,3H)。
实施例7
使用含水硫酸制备外消旋-1,1-二甲基-3-丙基-茚满-4-胺
将包含350.0g回收利用的硫酸(90%纯度)和44.0g新鲜硫酸(90%纯度)的混合物同时与100.0g(74%纯度,0.36mol,1.0当量)外消旋-1,1-二甲基-3-丙基-茚满-4-胺一起在剧烈搅拌下在0-10℃内部温度下在3小时内计量加入到1000mL的装有温度计、机械搅拌器和两个滴液漏斗的四颈圆底烧瓶中。中间形成了一些胶状固体,其在添加结束时完全溶解。计量添加完成后,在剧烈搅拌下将深红色反应溶液加入到800.0g去离子冰水中。将固体滤出,并用总共400mL去离子水洗涤。将合并的滤液在20毫巴和150℃下进行蒸馏,以将硫酸浓缩回90%纯度。将固体悬浮于500mL去离子水和150mL甲基环己烷中。向该悬浮液中加入86.8g(1.08mol,3.0当量)50重量%钠碱液(soda lye)。形成两个液相,其中分离下层相。将水相用另外150mL甲基环己烷萃取一次。然后将合并的有机相用100mL饱和盐水洗涤。相分离后,将有机相通过在40℃降至25毫巴的真空下蒸馏浓缩至剩余88.4g(67%纯度,0.29mol,81%收率)外消旋-1,1-二甲基-3-丙基-茚满-4-胺的深红色油。1H-NMR(600MHz;CDCl3)δ=7.02(t,J=7.5Hz,1H),6.59(d,J=7.5Hz,1H),6.47(d,J=7.5Hz,1H),3.56(bs,2H),3.11-3.06(m,1H),2.09(dd,J=12.0Hz,24.0Hz,1H),1.92-1.86(m,2H),1.76(dd,J=6.0Hz,12.0Hz,1H),1.55-1.32(m,2H),1.30(s,3H),1.21(s,3H),0.97(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例8
使用无水HF制备外消旋-1,1-二甲基-3-丙基-茚满-4-胺
在30mL的实验室瓶中放入10.0g(10mL)无水氟化氢(沸点19.5℃,熔点-83.6℃)。将内容物冷却至-30℃,并将5.0g(71%纯度,17.39mmol,1.0当量)外消旋-1,1-二甲基-3-丙基-茚满-4-胺分多个小份加入到反应混合物中。将该瓶子通过塞子密封,并将反应混合物温热至25℃。然后,在相同条件下搅拌持续24小时。然后将瓶中的内容物倒入250mL塑料烧杯中,并使过量的氟化氢在通风橱中在露天下蒸发。将油状残留物用20mL 10重量%碳酸氢钠水溶液处理,直至获得pH 7(终止CO2气体形成),并用2x50mL二氯甲烷萃取。然后将合并的二氯甲烷萃取物用30mL浓盐水洗涤,经硫酸钠干燥,并通过蒸馏蒸发至剩余4.88g(62%纯度,14.88mmol,86%收率)外消旋-1,1-二甲基-3-丙基-茚满-4-胺的深红色油。1H-NMR(600MHz;CDCl3)δ=7.02(t,J=7.5Hz,1H),6.59(d,J=7.5Hz,1H),6.47(d,J=7.5Hz,1H),3.56(bs,2H),3.11-3.06(m,1H),2.09(dd,J=12.0Hz,24.0Hz,1H),1.92-1.86(m,2H),1.76(dd,J=6.0Hz,12.0Hz,1H),1.55-1.32(m,2H),1.30(s,3H),1.21(s,3H),0.97(t,J=8.0Hz,3H)。
实施例9
使用含水硫酸制备外消旋-1,1,3-三甲基-茚满-4-胺
向100mL装有温度计的四颈圆底烧瓶中加入91.00g((90%纯度,835.05mmol,10.66当量)含水硫酸。然后将20.80g(66%纯度,78.32mmol,1.0当量)外消旋-2-(1,3-二甲基丁-2-烯基)苯胺在剧烈搅拌下在5-10℃内部温度下在1小时内计量加入到所述酸中。中间形成了一些胶状固体,其在添加结束时完全溶解。将反应混合物在22℃下再搅拌3小时,直至HPLC监测显示完全转化。然后在剧烈搅拌下将反应溶液加入到160.0g去离子冰水中。然后通过添加氢氧化钠水溶液(20重量%)将所得混合物完全中和直至pH 10。将所得固体物料滤出并丢弃。将滤液用2x100mL叔丁基甲基醚萃取。然后将合并的有机相经MgSO4干燥。将干燥剂滤出,并将有机相通过在40℃降至10毫巴的真空下蒸馏浓缩至剩余17.10g(45%纯度,43.86mmol,56%收率)外消旋-1,1,3-三甲基茚满-4-胺的红色油。1H-NMR(600MHz;CDCl3)δ=7.03(t,J=7.0Hz,1H),6.60(d,J=7.0Hz,1H),6.50(d,J=7.0Hz,1H),3.59(bs,2H),3.23-3.21(m,1H),2.21(dd,J=8.0Hz,12.0Hz,1H),1.62(dd,J=8.0Hz,12.0Hz,1H),1.34(d,J=8.0Hz,3H),1.31(s,3H),1.23(s,3H)。
实施例10
使用含水硫酸制备外消旋-7-氟-1,1,3-三甲基-茚满-4-胺
向250mL装有温度计的四颈圆底烧瓶中加入226.32g(90%纯度,2238.33mmol,47.05当量)含水硫酸。然后将18.10g(51%纯度,47.58mmol,1.00当量)外消旋-2-(1,3-二甲基丁-2-烯基)-4-氟苯胺在剧烈搅拌下在5-10℃内部温度下在1小时内计量加入到所述酸中。中间形成了一些胶状固体,其在添加结束时完全溶解。将反应混合物在15℃下搅拌1小时,直至HPLC监测显示完全转化。然后在剧烈搅拌下将反应溶液加入到150.0g去离子冰水中。将所得悬浮液过滤并将滤液丢弃。将固体重新悬浮于100mL去离子水中,并将所得混合物用25mL氢氧化钠水溶液(20重量%)中和。将所得悬浮液再次过滤。然后将固体用1x25mL去离子水洗涤。在40℃和70毫巴下干燥后,获得8.00g(67%纯度,27.60mmol,58%收率)外消旋-7-氟-1,1,3-三甲基-茚满-4-胺的灰白色固体。1H-NMR(600MHz;CDCl3)δ=6.68-6.65(m,1H),6.44-6.41(m,1H),3.25-3.16(m,3H),2.22(dd,J=8.0Hz,12.0Hz,1H),1.65(dd,J=8.0Hz,12.0Hz,1H),1.43(s,3H),1.35(s,3H),1.32(d,J=8.0Hz,3H)。
Claims (15)
2.根据权利要求1所述的制备式(V)的化合物的方法,其包括步骤(b)、(c)和(d),
其中在步骤(b)中,使式(III)的化合物
其中X代表卤素或O-SO2R,其中R为甲基、苯基或甲苯基,并且其中式(III)中所列的取代基R1、R2和R3的定义与式(V)中的相同,
与式(IIIa)的化合物反应,以获得式(IV)的化合物
其中式(IIIa)中所列的取代基R4的定义与式(V)中的相同,
其中式(IV)中所列的取代基R1、R2、R3和R4的定义与式(V)中的相同,
并且其中在步骤(c)中,使式(IV)的化合物在酸的存在下进行重排以获得式(I)的化合物,其中式(IV)中所列的取代基R1、R2、R3和R4的定义与式(V)中的相同,
其中式(I)中所列的取代基R1、R2、R3和R4的定义与式(V)中的相同,
并且其中在步骤(d)中,使式(I)的化合物与含水硫酸或无水氟化氢(HF)反应,以得到式(V)的化合物。
3.根据权利要求1或2所述的方法,其中R1为正丙基,R2和R3为甲基,并且R4为氢。
4.根据权利要求1或2所述的方法,其中R1、R2、R3为甲基,并且R4为氢。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法,其中步骤(a)和/或(b)和/或(c)中的溶剂选自氯苯、甲苯、二甲苯、苯甲醚和三氟苯,特别地溶剂为氯苯。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法,其中步骤(a)在-5℃至120℃的温度下进行;和/或步骤b)在10℃至90℃的温度下进行;和/或步骤(c)在80℃至140℃的温度下进行。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法,其中步骤(b)在另外的碱的存在下进行,其中另外的碱选自N-甲基吗啉、二异丙基乙胺、N,N,N′,N′-四甲基胍、三正丁胺、三乙胺、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯、N-甲基咪唑、叔丁醇钾、叔丁醇钠和叔丁醇锂,特别地步骤(b)中所用的碱选自N-甲基吗啉、二异丙基乙胺、N,N,N′,N′-四甲基胍、三正丁胺和三乙胺,特别地步骤(b)中所用的碱选自N-甲基吗啉和二异丙基乙胺。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法,其中步骤(c)中的酸选自4-甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、Zn(OTf)2、Cu(OTf)2、Ni(OTf)2、Fe(OTf)2、Fe(OTf)3、苯磺酸、硫酸、氨基磺酸、苯基膦酸、乙基膦酸、磷酸、乙酸、氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸和三氟乙酸,特别地步骤(c)中的酸为甲磺酸,特别地步骤(c)中的酸为4-甲苯磺酸。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的方法,其中步骤(d)在-80℃至30℃的温度下,优选在-50℃至20℃的温度下,特别优选在-30℃至20℃的温度下进行。
11.根据权利要求1至5中任一项所述的方法,其中在步骤(d)中使用浓度为至少85重量%的含水硫酸。
12.根据权利要求1至5中任一项所述的方法,其中含水硫酸或无水HF的用量为3-45摩尔当量、优选6至40摩尔当量、特别优选9至35摩尔当量,基于式(II)的化合物的总量计。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP18173856 | 2018-05-23 | ||
EP18173859 | 2018-05-23 | ||
EP18173859.2 | 2018-05-23 | ||
EP18173856.8 | 2018-05-23 | ||
PCT/EP2019/063063 WO2019224181A1 (en) | 2018-05-23 | 2019-05-21 | Process for producing substituted 4-aminoindanes |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN112119061A true CN112119061A (zh) | 2020-12-22 |
Family
ID=66625989
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201980032759.9A Pending CN112119061A (zh) | 2018-05-23 | 2019-05-21 | 制备取代的4-氨基茚满的方法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210363106A1 (zh) |
JP (1) | JP2021524854A (zh) |
KR (1) | KR20210011382A (zh) |
CN (1) | CN112119061A (zh) |
BR (1) | BR112020023624A2 (zh) |
IL (1) | IL278815A (zh) |
MX (1) | MX2020012523A (zh) |
TW (1) | TW202016074A (zh) |
WO (1) | WO2019224181A1 (zh) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3078319A (en) * | 1960-03-02 | 1963-02-19 | Givaudan Corp | Process for making alkyl-1, 1-dimethylindans |
CN106795115A (zh) * | 2014-06-25 | 2017-05-31 | 拜耳作物科学股份公司 | 二氟甲基‑烟碱‑茚满基甲酰胺 |
WO2017133981A1 (de) * | 2016-02-03 | 2017-08-10 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von substituierten 4-amino-indan-derivaten |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE82966T1 (de) | 1986-08-12 | 1992-12-15 | Mitsubishi Chem Ind | Pyridincarboxamid-derivate und ihre verwendung als fungizides mittel. |
US5093347A (en) | 1991-01-28 | 1992-03-03 | Monsanto Company | 3-difluoromethylpyrazolecarboxamide fungicides, compositions and use |
EP0654464A1 (en) | 1993-10-22 | 1995-05-24 | Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. | Processes for the preparation of pesticides and intermediates |
US5521317A (en) | 1993-10-22 | 1996-05-28 | American Cyanamid Co. | Processes for the preparation of pesticides and intermediates |
JP3675112B2 (ja) | 1997-06-23 | 2005-07-27 | 富士写真フイルム株式会社 | 画像読取装置及び情報処理装置 |
KR20090035006A (ko) | 2006-08-01 | 2009-04-08 | 노스시라, 에스.에이. | 인지적, 신경퇴행성 또는 신경성 질병 또는 장애들의 치료를 위한 n-페닐-프레닐아민 유도체 |
ITMI20090488A1 (it) | 2009-03-27 | 2010-09-28 | Isagro Ricerca Srl | Composti benzammidici ad elevata attivita' fungicida e relativo uso |
CN107266368A (zh) | 2010-11-15 | 2017-10-20 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 5‑卤代吡唑甲酰胺 |
IT1403275B1 (it) | 2010-12-20 | 2013-10-17 | Isagro Ricerca Srl | Indanilanilidi ad elevata attività fungicida e loro composizioni fitosanitarie |
EP2850065A1 (en) | 2012-05-09 | 2015-03-25 | Bayer CropScience AG | Pyrazole indanyl carboxamides |
EP2847170B1 (en) | 2012-05-09 | 2017-11-08 | Bayer CropScience AG | Pyrazole indanyl carboxamides |
CN104995171B (zh) | 2012-12-19 | 2018-02-06 | 拜耳作物科学股份公司 | 作为杀真菌剂的二氟甲基‑烟碱‑茚满基甲酰胺 |
JP6269508B2 (ja) | 2012-12-27 | 2018-01-31 | 住友化学株式会社 | 精製されたアミン化合物の製造方法 |
CN109071439B (zh) | 2016-04-15 | 2022-07-15 | I-F产品协作基金会 | 用于制备4-氨基茚满衍生物和相关氨基茚满酰胺的方法 |
-
2019
- 2019-05-21 BR BR112020023624-1A patent/BR112020023624A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2019-05-21 KR KR1020207033167A patent/KR20210011382A/ko unknown
- 2019-05-21 US US17/056,986 patent/US20210363106A1/en not_active Abandoned
- 2019-05-21 JP JP2020564885A patent/JP2021524854A/ja active Pending
- 2019-05-21 MX MX2020012523A patent/MX2020012523A/es unknown
- 2019-05-21 WO PCT/EP2019/063063 patent/WO2019224181A1/en active Application Filing
- 2019-05-21 CN CN201980032759.9A patent/CN112119061A/zh active Pending
- 2019-05-22 TW TW108117614A patent/TW202016074A/zh unknown
-
2020
- 2020-11-18 IL IL278815A patent/IL278815A/en unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3078319A (en) * | 1960-03-02 | 1963-02-19 | Givaudan Corp | Process for making alkyl-1, 1-dimethylindans |
CN106795115A (zh) * | 2014-06-25 | 2017-05-31 | 拜耳作物科学股份公司 | 二氟甲基‑烟碱‑茚满基甲酰胺 |
WO2017133981A1 (de) * | 2016-02-03 | 2017-08-10 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von substituierten 4-amino-indan-derivaten |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
A. G. MUSTAFIN ET AL.: "Claisen aromatic amino rearrangement in the series of fluorinated anilines", 《RUSSIAN CHEMICAL BULLETIN》, vol. 47, no. 1, pages 188 - 190, XP055488854 * |
M. BELLARMINE GRDINA ET AL.: "A Convenient !synthetic Sequence for the Deuterium Labeling of Olefins in the Allylic Position", 《J. ORG. CHEM.》, vol. 44, no. 16, pages 2936 - 2938 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2019224181A1 (en) | 2019-11-28 |
BR112020023624A2 (pt) | 2021-02-17 |
MX2020012523A (es) | 2021-02-16 |
TW202016074A (zh) | 2020-05-01 |
US20210363106A1 (en) | 2021-11-25 |
KR20210011382A (ko) | 2021-02-01 |
IL278815A (en) | 2021-01-31 |
JP2021524854A (ja) | 2021-09-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20190049863A (ko) | 2-엑소-(2-메틸벤질옥시)-1-메틸-4-이소프로필-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄의 제조 방법 | |
CN114085234A (zh) | 用于制备1,3-苯并间二氧杂环戊烯杂环化合物的方法 | |
US7271268B1 (en) | Process for preparation of [1-(mercaptomethyl)cyclopropyl]acetic acid and related derivatives | |
KR101135088B1 (ko) | 1,3-프로펜설톤의 제조방법 | |
CN112119061A (zh) | 制备取代的4-氨基茚满的方法 | |
US6762315B1 (en) | Method for producing (1,1′,4, 11″)-terphenyl compounds | |
CN114763328A (zh) | 一种2-氰基-2-丙戊酸的制备方法与应用 | |
KR20210011924A (ko) | 2-(히드록시알킬)-아닐린으로부터 치환된 4-아미노인단 유도체를 제조하는 방법 | |
JP3663427B2 (ja) | シアノフルオロフェノ−ルの製造方法 | |
KR101856566B1 (ko) | 4'-히드록시-4-비페닐카르복실산의 신규 제조 방법 | |
US6855845B2 (en) | Process for the preparing bromoisophithalic acid compound | |
EP3645509B1 (en) | Method for preparing substituted 4-aminoindane derivatives | |
JP6998957B2 (ja) | 3-置換2-ビニルフェニルスルホネート類を製造する方法 | |
CA2584349A1 (en) | Process for the preparation of 2-methylspiro(1,3-oxathiolane-5,3') quiniclidine | |
HU214693B (hu) | Eljárás o-(fenoxi-alkil)-hidroxil-aminokból vagy o-(fenoxi-alkil)-oximokból álló izomerelegyek előállítására és az izomerelegyek | |
IL305608A (en) | Process for preparing alkyl-4-oxotetrahydrofuran-2-carboxylate | |
JP4172931B2 (ja) | 1−アルキル−5−ハイドロキシピラゾールの製造法 | |
US20020062043A1 (en) | Process for preparing optionally substituted biphenylcarbonyl chlorides | |
JP2013151452A (ja) | 光学活性トルフルオロメチル基含有イミン誘導体、その製造方法並びにそれを用いたトリフルオロメチル基含有光学活性アミン誘導体の製造方法 | |
KR20000071137A (ko) | 4-시아노-4'-히드록시비페닐의 제법 | |
JP2003104969A (ja) | アミド化合物の製造方法 | |
US20030166971A1 (en) | Process for producing 4-bromothioanisole | |
JP2002363112A (ja) | 塩素化炭化水素の製造方法 | |
EP1600446A1 (en) | New 3,3-dimethyl-5-cyano-benzoxepine derivatives useful for the preparation of 5-formyl-benzoxepine derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20201222 |
|
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |