JP3663427B2

JP3663427B2 - シアノフルオロフェノ−ルの製造方法

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Publication number: JP3663427B2
Application number: JP33283395A
Authority: JP
Inventors: 敏美佐藤; 章宏中村
Original assignee: 株式会社ジェムコ
Priority date: 1995-11-28
Filing date: 1995-11-28
Publication date: 2005-06-22
Anticipated expiration: 2015-11-28
Also published as: JPH09143139A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、農薬、染料および液晶等の中間体として有用なシアノフルオロフェノール、特に４−シアノ−３−フルオロフェノ−ルおよび２−シアノ−５−フルオロフェノ−ルの新規な製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
シアノフルオロフェノール類は、医薬、農薬、染料および液晶等の中間体として重要な化合物である。特に４−シアノ−３−フルオロフェノ−ルは、特開昭６０−１９７６５１号、特開昭６０−２２４６６６号あるいは特開平４−１６４０５８号公報等に見られるように、非常に優れた特性を有する液晶化合物の製造原料（中間体）となる。しかし、ベンゼン環上にＯＨ、ＣＮおよびＦを有するシアノフルオロフェノールには多数の位置異性体が存在し、これらの異性体は各種の溶媒への溶解性が類似した固体（常温下）であるため、シアノフルオロフェノールの合成においては異性体の生成比の制御ならびに生成した異性体の分離が大きな課題となっている。
【０００３】
例えば、４−シアノ−３−フルオロフェノ−ルの製造方法として、以下の経路Ｂを辿る方法が提案されている (Helv. Chim. Acta., vol. 67 (1984), 1572-1578) 。
【化４】

この経路では、はじめにｍ−フロオロアニソール（式IV）の臭素化を行なって３−フルオロ−４−ブロモアニソール（式Va）とする。次いでジメチルホルムアミド (DMF)の溶媒中で上記ブロモアニソールにシアン化銅を作用させて臭素原子をシアノ基に置換してニトリル（式VI）に転じた後に塩化アルミニウムによりエーテル結合を開裂させて目的の４−シアノ−３−フルオロフェノ−ル（式 VII）を得る。
【０００４】
経路Ｂの第１段の反応では、目的とする３−フルオロ−４−ブロモアニソール（式Va）の他に以下の式Vbおよび式Vcで表わされる位置異性体やジブロモ体が生じる。
【化５】

【化６】

これらの異性体は融点や溶媒に対する溶解性が近似しているため、その分離が困難である。そこで、この分離方法を改良した製法が欧州特許EP 0 601 977 A1 号に提案されている。この方法では、シアノフルオロアニソール(VI)の段階でカラムクロマトグラフィ法により異性体の分離を行ない、次いでピリジン塩酸塩を用いて脱メチル化を行なっている。しかし、これらの方法では、分離精製のために複雑な手順が必要であり合成プロセス全体としての収率も低い。また、第２段の反応（V →VI）に用いるシアン化銅は毒性が高いため、反応を実施する上で安全面にも問題が生じる。
【０００５】
異性体の生成やシアン化合物の使用を回避するため、以下に示す経路Ｃの方法(Liuid Crystals, vol.11, No.3, 373-384 (1992))も提案されている。
【化７】

経路Ｃは、ｍ−フルオロアニソールにアシル基を導入し、これを順次、カルボキシル基、カルバモイル基、シアノ基に転化して４−シアノ−３−フルオロフェノ−ルを得る方法である。アシル化の際の反応性（置換基の配向性および立体障害）から異性体の生成が最小限に抑えられる。
【０００６】
また次式に示す経路Ｄ（特開平２−１７４７３８号）の方法も知られており、この方法では、β−シクロデキストリン（シクロヘプタアミロース）を用いて反応を位置選択的に進める。
【化８】

しかし、これらの製法のうち、経路Ｃでは工程が長いために全体を通しての収率が１０％台にとどまる。経路Ｄでは試薬として比較的高価なシクロデキストリンを用いる必要があり工業的な規模での実施にはコスト面での問題が残る。さらに、シアン化銅を用いるため安全面でも問題がある。
【０００７】
【発明の解決課題】
本発明は、従来の製造方法における上記問題を解決した製造方法を提供するものであって、式III で示されるシアノフルオロフェノールについて、その異性体の生成比率を制御して目的のシアノフルオロフェノールを高純度で安全・簡便に得る方法を提供することを目的とする。
【０００８】
【課題の解決手段】以上のように、従来の製法はいずれもモノフルオロアニソールないしモノフルオロフェノールを出発物質として用い、フッ素以外の置換基に水酸基とシアノ基を導入する製法であるが、本発明の製造方法は、(イ)ジフルオロベンゾニトリルを出発物質とし、（ロ）これをアルコキシ化してフッ素の１つを最終的にＯＨ基に置換すること、(ハ)このアルコキシ化によって生成するフルオロアルコキシシアノベンセン異性体の生成比率を制御して目的のシアノフルオロフェノールを得ることを特徴とする。さらに、好ましくは(ニ)シアノフルオロフェノールの異性体混合物から各異性体を効率的に分離する工程を有することを特徴とする。
【０００９】
すなわち、本発明によれば以下の構成からなるシアノフルオロフェノ−ルの製造方法が提供される。
（１）次式Ｉの２，４−ジフルオロベンゾニトリル
【化１】

を金属アルコキシド（ＲＯ）nＭ（式中、Ｒは炭化水素基、Ｍは金属原子、ｎはＭの価数）またはアルカリ共存下にアルコールＲＯＨ（式中、Ｒは前記と同じ）と反応させてアルコキシ化することによって、次式IIのフルオロアルコキシベンゾニトリル異性体の混合物（式中、Ｒは前記に同じ）とし、
【化２】

このアルコキシ化の際に、有機溶媒の種類によって上記異性体の生成比率を制御し、この混合物にエーテル開裂・加水分解処理を施すことにより次式IIIのシアノフルオロフェノールの混合物とし、
【化３】

この混合物から各異性体を分離精製して４−シアノ−３−フルオロフェノ−ルまたは２−シアノ−５−フルオロフェノ−ルを得ることを特徴とするシアノフルオロフェノ−ルの製造方法。
【００１０】
本発明は、さらに好ましくは、以下の構成からなる製造方法を提供する。
（２）式Ｉの２，４−ジフルオロベンゾニトリルを、アルコール系の有機溶媒中でアルコキシ化することによって、２−フルオロ−４−アルコキシベンゾニトリルの生成比率を高めて４−シアノ−３−フルオロフェノ−ルを得る上記(1)に記載する製造方法。
（３）式Ｉの２，４−ジフルオロベンゾニトリルを、エーテル類ないしベンゼン中でアルコキシ化することによって、４−フルオロ−２−アルコキシベンゾニトリルの生成比率を高めて２−シアノ−５−フルオロフェノ−ルを得る上記(1)に記載する製造方法。
（４）上記式IIIのシアノフルオロフェノール異性体混合物に、水または有機溶媒および金属陽イオン源を添加することによって、異性体のうち一方を金属塩として分離する上記(1)〜(3)のいずれかに記載する製造方法。
（５）上記式IIIのシアノフルオロフェノール異性体混合物を熱水溶解した後に苛性アルカリを添加して２−シアノ−５−フルオロフェノールを優先的にフェノール塩にし、または、有機溶媒の存在下でアルカリ金属イオン源を添加することによって２−シアノ−５−フルオロフェノールを優先的にフェノール塩にし、これを冷却濾過して４−シアノ−３−フルオロフェノールと分離する上記(4)に記載する製造方法。
【００１１】
【発明の実施形態】
本発明の製造方法の概略は以下の経路Ａにより表わされる。
【化１２】

すなわち、本発明の製造方法は、２，４−ジフルオロベンゾニトリル（式Ｉ）を出発物質とし、これにＲＯ^-またはＲＯＨ／アルカリを作用させてフルオロアルコキシベンゾニトリルの異性体混合物（式II）を得た後、上記反応で生じたエーテル結合を開裂させ加水分解して目的化合物（式III)を得る。
【００１２】
（Ｉ）出発物質
出発物質である２，４−ジフルオロベンゾニトリル（式Ｉ）は、種々の方法により合成することができるが、例えば、以下のようにして得ることができる。
【化１３】

【００１３】
この経路では、２，４−ジクロロトルエン（式 X）のアルキル側鎖を塩素化してα，α，α−トリクロロメチル−２，４−ジクロロトルエン（式XI）としこれを加水分解するか、あるいは原料のトルエンを酸化することにより２，４−ジクロロ安息香酸（式XII ）を得る。次いで、これにアンモニアを反応させて酸アミド（式XIII）とし、これをＰ₂Ｏ₅あるいはＰＣｌ₃、塩化ホスホリル等と混合・加熱して脱水することにより２，４−ジクロロベンゾニトリル（式 XIV）とする。最後に、ジクロロベンゾニトリル（式 XIV）にフッ化カリウム等のフッ素化剤を作用させてハロゲン交換を行なえば２，４−ジフルオロベンゾニトリル（式Ｉ）が得られる。
この製法によれば、従来のシアン化銅を用いて得たシアノフルオロアニソールを原料とする製造方法と異なり、有毒なシアン化銅を用いる必要がないため、安全に２，４−ジフルオロベンゾニトリルを得ることができる。
【００１４】
（ II ）アルコキシ化
本発明の製造方法における第１工程のアルコキシ化は、２，４−ジフルオロベンゾニトリルを金属アルコキシド（ＲＯ）_nＭ（式中、Ｒは炭化水素基、Ｍは金属原子、ｎはＭの価数）と反応させて、またはアルカリ存在下にアルコールＲＯＨ（式中、Ｒは上記と同じ）と反応させることにより行なう。金属アルコキシドは無溶媒で粉末状のまま、あるいはアルコール溶液として用いる。
【００１５】
金属アルコキシド中の金属元素としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属を用いることができる。具体例としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド等が挙げられ、工業的にはナトリウムメトキシドやナトリウムエトキシドが好ましい。その使用量は２，４−ジフルオロベンゾニトリル１モルに対し、０．５〜２．０モル、好ましくは０．８〜１．２モルである。
【００１６】
アルカリとアルコールとを用いアルコキシ化する場合に用いる好適なアルカリとしては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリおよび炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリが挙げられる。工業的には、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムまたは炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムが有利である。水酸化アルカリまたは炭酸アルカリの使用量は、２，４−ジフルオロベンゾニトリル１モルに対して０．５〜２．０モル、好ましくは０．８〜１．２モルである。
アルコールとして工業的にはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等を用いることができる。特にメタノールやエタノールが好ましい。アルコールと他の溶媒を混合して用いても良い。
【００１７】
(III) 溶媒効果
溶媒を用いる場合には、２，４−ジフルオロベンゾニトリルおよび金属アルコキシドと容易には反応しないものが用いられる。具体的には、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ヘキサンやベンゼン等の飽和、不飽和の炭化水素類、アセトン等のケトン類、イソプロピルエーテルのようなエーテル類、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、ピリジンやＤＭＳＯ、ＤＭＦのような非プロトン性極性溶媒を用いることができる。
【００１８】
ここで、シアノ基に対してパラ位のＦを優先的に置換（アルコキシドで攻撃）するためには金属アルコキシドと対応した低級アルコール類、特にナトリウムメトキシド−メタノール、ナトリウムエトキシド−エタノールの組み合わせが好ましく、シアノ基に対してオルト位のＦを優先的に置換するためには、イソプロピルエーテルやベンゼン等が好ましい。
【００１９】
例えば、後述の実施例に示すように、２，４−ジフルオロベンゾニトリル溶液に14％NaOC₂H ₅ないし28％ NaOCH₃溶液を滴下してフルオロアルコキシベンゾニトリルを生成させる際、エチルアルコールまたはメチルアルコールを溶媒として用いた場合には、２−フルオロ−４−アルコキシベンゾニトリル（2-F-4-OR-BzNと略記する場合がある）が優位に生成し、イソプロピルエーテルないしベンゼンを溶媒として用いた場合には、４−フルオロ−２−アルコキシベンゾニトリル（4-F-2-OR-BzNと略記する場合がある）が優位に生成する。
【００２０】
一例として、実施例に示すように、イソプロピルエーテルないしベンゼンを溶媒として用いた場合の上記異性体の生成比率は、4-F-2-OR-BzNが７０％以上であるのにに対して2-F-4-OR-BzNは３０％以下であり、4-F-2-OR-BzNの選択性が格段に高い。従って、２−シアノ−５−フルオロフェノールの生成に有利である。
一方、アルコール類を溶媒として用いた場合には、2-F-4-OR-BzNの生成比率が高く、従って、４−シアノ−３−フルオロフェノールの生成に有利である。
【００２１】
アルコキシ化の反応温度、時間等の条件は、適宜、最適条件を選定すればよいが、概ね−２０〜２００℃の温度、３０分〜４８時間が適当である。なお、シアノ基に対してパラ位のＦを優先的に置換するためには還流条件下にアルコキシドを滴下するのが好ましく、基質濃度が低く、また長時間かけてアルコキシドを滴下したほうが、2-F-4-OR-BzNの生成比率が高くなる傾向がある。一方、アルコール系溶媒中でオルト位のＦを優先的に置換するには比較的低温、例えば１０℃〜室温程度で、比較的短い時間内にアルコキシドの全量を添加するのが好ましい。
【００２２】
反応混合物から副生フッ化ナトリウムを濾過等により除いた後、溶媒を留去することにより２−フルオロ−４−アルコキシベンゾニトリルと４−フルオロ−２−アルコキシベンゾニトリルの混合物が得られる。この２つの異性体は融点、沸点ともに近接しており、通常の方法では収率よく分離するのが難しいが、本発明の製造方法では敢えて両者を分離することなく、第２段のエーテル開裂・加水分解反応に移行する。
【００２３】
(IV) エーテル開裂・加水分解
エーテル開裂反応は、既知の方法によって行うことができる。好ましくは、トルエンまたはキシレン等の溶媒中または無溶媒で塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化アルミニウム−塩化ナトリウム（１：１錯体）等のルイス酸触媒を用いて行なうことができる。工業的には特に塩化アルミニウムが好ましい。その使用量はフルオロアルコキシベンゾニトリル１モルに対して１〜３モル、好ましくは１．０１〜１．５モルである。反応温度は８０〜２００℃、好ましくは１００〜１４０℃であり、反応時間は３〜２４時間である。
【００２４】
上記エーテル開裂反応の後、反応混合物を加水分解することにより４−シアノ−３−フルオロフェノール（式 VII）と、２−シアノ−５−フルオロフェノ−ル（式VIII）の混合物が得られる。
【化１４】

【化１５】

【００２５】
(V) 異性体の分離精製
上記異性体は物性が似ているので通常の方法では収率良く分離するのは難しいが、以下の方法により効率的に分離精製することができる。
(イ) 蒸留昇華法：シアノフルオロフェノールの上記異性体混合物を加熱し蒸留または昇華によって異性体を分離する。具体的には混合物を加熱蒸留し、２−シアノ−５−フルオロフェノ−ルを蒸留物として得、釜残渣として４−シアノ−３−フルオロフェノールを得ることができる。加熱温度は７０〜３００℃、好ましくは１５０〜１９０℃が適当である。
また、２−シアノ−５−フルオロフェノ−ルは常圧下で浴温８０℃付近から昇華し、減圧下では更に低い温度で昇華させることができ、これらの圧力温度下で上記異性体を昇華分離することができる。
(ロ) アルカリ金属塩法：シアノフルオロフェノールの上記異性体混合物に、水または有機溶媒中でアルカリ金属イオン源を添加して一方を金属塩として溶解あるいは析出させ分離する。
【００２６】
上記アルカリ金属塩法において、異性体の一方を水中に金属塩として溶解させる場合は、まず両異性体の混合物を所要量の熱水に添加して水溶液またはスラリーとし、その後、苛性アルカリを添加するとフェノール水酸基の酸性度の違いから、２−シアノ−５−フルオロフェノ−ルが優先的にフェノール塩を形成する。フェノール塩は水溶性のため、適宜冷却し濾過することにより、そのほぼ全量が濾液から回収される。一方、４−シアノ−３−フルオロフェノ−ルは冷却時に水難溶性であるから、上記濾過の際に結晶として分離できる。苛性アルカリとしては水酸化アルカリまたは炭酸アルカリ、例えば、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムを用いることができる。苛性アルカリの添加量は２−シアノ−５−フルオロフェノ−ル含量の０．７〜１．５倍モル相当が適当であり、好ましくは０．９〜１．２倍モル相当が良い。
【００２７】
さらに、上記アルカリ金属塩法において、異性体の一方を有機溶媒から金属塩として析出させる場合にも、両異性体の有機溶媒溶液に金属アルコキシド等のアルカリ金属イオン源を添加すると、２−シアノ−５−フルオロフェノ−ルが優先的にフェノール塩を形成し析出し、濾液には４−シアノ−３−フルオロフェノ−ルが残る。ここで、有機溶媒としては、両異性体と反応せず金属アルコキシドと容易に反応しないものであればよい。例えば、エタノール、メタノールなどのアルコールを用いることができる。アルカリ金属イオン源としては苛性アルカリ／有機溶媒も利用できるが、水の生成により２−シアノ−５−フルオロフェノ−ル金属塩の溶解度が高くなってしまうので、金属アルコキシドを用いることが好ましい。その種類は特に限定されないが、例えば、ナトリウムメトキシドやナトリウムエトキシド等を用いることができる。金属アルコキシドは粉末のまま添加してもよいが、一般的には対応するアルコールの溶液として加えるのが好ましい。
【００２８】
上記アルカリ金属塩法で得たフェノ−ル塩は、いずれも酸を添加することにより２−シアノ−５−フルオロフェノ−ルに戻すことができる。また、分離された４−シアノ−３−フルオロフェノ−ルは再結晶によりさらに純度を高めることができる。また、この場合、フェノール塩の形成の後、ハロゲン化アルキルやアルキル硫酸等のアルキル化剤またはシリル化剤を用いて、フェノール塩をアルコキシまたはシリル化合物に転化し、通常の方法により他の異性体（遊離のフェノールとして存在）から分離してもよい。
【００２９】
【発明の効果】
本発明の製造方法では、２，４−ジフルオロベンゾニトリルを出発物質として２段階でシアノフルオロフェノールを得ることができる。得られたシアノフルオロフェノールは２−シアノ−５−フルオロフェノールと４−シアノ−３−フルオロフェノールとの混合物であるが、本発明によれば、生成過程で生じる異性体の生成比率を制御して目的化合物の中間体を優位に生成できるので、効率良く、高純度でそれぞれの化合物を得ることができる。特にアルコキシ化の反応条件によっては４−フルオロ−２−アルコキシベンゾニトリルを大幅に優先的に生成することができるので、４−シアノ−３−フルオロフェノールを効率良く得ることができる。
また、従来の製造方法と異なり、２，４−ジクロロベンゾニトリルを出発原料とし、有毒なシアン化物を用いる必要がないため、工業的に安全にかつ簡便に製造することが可能である。
【００３０】
【実施例】
以下に本発明の実施例を示す。
実施例１（アルコキシ化工程）
撹拌機、還流冷却機、温度計および滴下ロートを備えたフラスコ中に、２，４−ジフルオロベンゾニトリル９７．３ｇ（0.7 モル）とメタノール１９４．６ｇを仕込み還流撹拌させた。これに２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液を滴下して、１時間反応させた。反応後、メタノールを留去し、冷却後、ジクロロメタン約２００mlを加え、アルコキシ化に際して副生したフッ化ナトリウムを濾別した。濾液を濃縮してフルオロメトキシベンゾニトリル混合物１０５．７ｇを得た。
この混合物をガスクロマトグラフィにより分析したところ、２−フルオロ−４−メトキシベンゾニトリルが５６．４％、４−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリルが３７．６％含まれていることが確認された。
【００３１】
実施例２
アルコキシドの種類または濃度、溶媒の種類および滴下温度を代えた他は実施例１と同様にしてフルオロアルコキシベンゾニトリル混合物を製造した。条件および結果を表１に示す。なお、異性体生成比は実施例１と同様にガスクロマトグラフィによる面百値より求めた。
【００３２】
【表１】

【００３３】
表１に示すように、溶媒としてアルコールを用いることにより、２−フルオロ−４−アルコキシベンゾニトリルの生成比を高めることができる。一方、ベンゼンやイソプロピルエーテル(IPE) を溶媒として用いることにより、４−フルオロ−２−アルコキシベンゾニトリルの生成比を高めることができ、この場合、４−フルオロ−２−アルコキシベンゾニトリルの生成比は２−フルオロ−４−アルコキシベンゾニトリルの約２倍以上である。
なお、アルカリ金属をＮａからＬｉに変えてもほぼ同じ結果が得られる。さらに、Ｋ塩のアルコキシドを用いても、２−フルオロ−４−メトキシベンゾニトリルの選択性は低下するが、全体の傾向は変わらない。
本実施例ではエチル基およびメチル基を有する金属アルコキシについての結果を示したが、他のアルキル基を始めとする炭化水素基を有する金属アルコキシを用いても同様の傾向が認められる。
【００３４】
実施例３（エーテル開裂・加水分解工程）
撹拌機、還流冷却機、温度計および滴下ロートを備えたフラスコ中に、実施例１で得た２−フルオロ−４−メトキシベンゾニトリル（56.4％）と４−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリル（37.6％）の混合物１０５．７ｇを仕込み、これにトルエン５２８．５ｇおよび無水塩化アルミニウム１０２．８ｇを加えて１１０〜１２０℃に加熱し、１５時間撹拌還流した。反応後、水を加えて錯体を加水分解した後、有機層を水洗して中性とし、減圧下に溶媒を留去した。この濃縮物を１５９℃に加熱して真空蒸留(20torr)した。留出液として２−シアノ−５−フルオロフェノール３１．９ｇを得、釜残渣として４−シアノ−３−フルオロフェノール４９．２ｇを得た。これら異性体のＩＲによる測定結果を表２に示した。また、これらをガスクロマトグラフィにより分析したところ、前者の純度は９９％以上であり、後者の純度は９９％以上であった。
【００３５】
【表２】

【００３６】
実施例４（異性体の分離精製工程）
実施例３に記載の方法により脱メチル化して得た両異性体の濃縮混合物９１．１ｇを撹拌機、還流冷却機、温度計および滴下ロートを備えたフラスコに入れ、水３６４．４ｇを加えて加熱溶解し、約８０℃で１０％水酸化ナトリウム水溶液１０６．４ｇを添加した後、５℃までに冷却して析出した結晶を濾過分取、水洗し、これを６０℃で２４時間乾燥し白色結晶の４−シアノ−３−フルオロフェノール４６．５ｇを得た。これをガスクロマトグラフィにより分析したところ純度９８％以上であった。
【００３７】
実施例５
実施例３に記載の方法により脱メチル化して得た両異性体の濃縮混合物９１．１ｇを撹拌機、還流冷却機、温度計および滴下ロートを備えたフラスコに入れ、メタノール９１．１ｇを加えて溶解し約５℃に冷却した。これに、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液５４．０ｇを約３０分要して滴下する。このスラリーに塩化メチレン４５５ｇを加えさらに５℃で１時間冷却した後、吸引濾過して２−シアノ−５−フルオロフェノールのナトリウム塩を得た。このナトリウム塩を約１５０ｍｌの水に溶解し、濃塩酸４４ｇを加えて酸性化して析出した結晶を吸引濾過、水洗した後、６０℃で２４時間乾燥して純度９９％以上の２−シアノ−５−フルオロフェノール３２．８ｇを得た。
また、初めのメタノール−塩化メチレン濾液を減圧濃縮して得られた濃縮残渣を、濃塩酸２．８ｇを含む水６３８ｍｌから再結晶して純度９９％以上の４−シアノ−３−フルオロフェノール４９．２ｇを得た。

Claims

次式Ｉの２，４−ジフルオロベンゾニトリル

を金属アルコキシド（ＲＯ）nＭ（式中、Ｒは炭化水素基、Ｍは金属原子、ｎはＭの価数）またはアルカリ共存下にアルコールＲＯＨ（式中、Ｒは前記と同じ）と反応させてアルコキシ化することによって、次式IIのフルオロアルコキシベンゾニトリル異性体の混合物（式中、Ｒは前記に同じ）とし、

このアルコキシ化の際に、有機溶媒の種類によって上記異性体の生成比率を制御し、この混合物にエーテル開裂・加水分解処理を施すことにより次式IIIのシアノフルオロフェノールの混合物とし、

この混合物から各異性体を分離精製して４−シアノ−３−フルオロフェノ−ルまたは２−シアノ−５−フルオロフェノ−ルを得ることを特徴とするシアノフルオロフェノ−ルの製造方法。
式Ｉの２，４−ジフルオロベンゾニトリルを、アルコール系の有機溶媒中でアルコキシ化することによって、２−フルオロ−４−アルコキシベンゾニトリルの生成比率を高めて４−シアノ−３−フルオロフェノ−ルを得る請求項１に記載する製造方法。
式Ｉの２，４−ジフルオロベンゾニトリルを、エーテル類ないしベンゼン中でアルコキシ化することによって、４−フルオロ−２−アルコキシベンゾニトリルの生成比率を高めて２−シアノ−５−フルオロフェノ−ルを得る請求項１に記載する製造方法。
上記式IIIのシアノフルオロフェノール異性体混合物に、水または有機溶媒および金属陽イオン源を添加することによって、異性体のうち一方を金属塩として分離する請求項１〜３のいずれかに記載する製造方法。
上記式IIIのシアノフルオロフェノール異性体混合物を熱水溶解した後に苛性アルカリを添加して２−シアノ−５−フルオロフェノールを優先的にフェノール塩にし、または、有機溶媒の存在下でアルカリ金属イオン源を添加することによって２−シアノ−５−フルオロフェノールを優先的にフェノール塩にし、これを冷却濾過して４−シアノ−３−フルオロフェノールと分離する請求項４に記載する製造方法。