EA018908B1 - Способ получения 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1h)-oha - Google Patents

Способ получения 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1h)-oha Download PDF

Info

Publication number
EA018908B1
EA018908B1 EA201101299A EA201101299A EA018908B1 EA 018908 B1 EA018908 B1 EA 018908B1 EA 201101299 A EA201101299 A EA 201101299A EA 201101299 A EA201101299 A EA 201101299A EA 018908 B1 EA018908 B1 EA 018908B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
stage
carried out
compound
protective group
Prior art date
Application number
EA201101299A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201101299A1 (ru
Inventor
Иоланда Марчуэта Эреу
Энрике Моьес Вальс
Original Assignee
Альмираль, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40672256&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA018908(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Альмираль, С.А. filed Critical Альмираль, С.А.
Publication of EA201101299A1 publication Critical patent/EA201101299A1/ru
Publication of EA018908B1 publication Critical patent/EA018908B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C07D215/32—Esters
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Способ получения соединения 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-она формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, который включает взаимодействие соединения формулы (V) с соединением формулы (IV) в ксилольном растворителе с получением соединения формулы (III) и последующее осуществление стадии снятия защитной группы Ри стадии снятия защитной группы P.

Description

Настоящее изобретение относится к улучшенному способу получения 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она и его фармацевтически приемлемых солей.
5-(2-{[6-(2,2-Дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он (соединение (I)), а также способ его получения описан в международной заявке на патент νΟ 2006122788 А1.
Нападисилатная соль 5-(2-{ [6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8гидроксихинолин-2(1Н)-она, а также способ его получения, описан в международной заявке на патент νΟ 2008095720 А1.
Изобретатели неожиданно обнаружили, что возможно (а) повысить выход соединения (I) и его соли, (Ь) минимизировать количество примесей в конечном продукте и/или (с) снизить время реакции, путем модификации синтетических методик, описанных в νΟ 2006122788 А1 и νΟ 2008095720 А1.
Эти цели могут быть достигнуты путем подбора определенных растворителей и/или изменения или даже исключения некоторых стадий очистки, таким образом снижая время реакции, увеличивая общий выход конечного продукта. Кроме того, способ согласно настоящему изобретению является более подходящим для крупномасштабного получения.
В νΟ 2006122788 А1 описан трехстадийный способ получения 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она
Стадия а)
(V) (НО
Стадия Ъ)
Стадия с)
В νΟ 2008095720 А1 описан способ получения нападисилатной соли соединения формулы (1а)
- 1 018908
Как следствие, для получения нападисилатной соли соединения формулы (1а) из промежуточных соединений (V) и (IV) согласно методам, описанным в предшествующем уровне техники, должны быть выполнены четыре стадии реакции, на которой каждое промежуточное соединение при его получении было выделено и очищено перед его использованием в качестве исходного материала на следующей стадии. Стадии очистки в методиках предшествующего уровня техники осуществляли, используя обычные методы очистки, известные из уровня техники, такие как, например, экстракция растворителем или хроматографические методики. Рассчитанный общий выход получения нападисилатного соединения (1а) составлял около 9,5%, в то время как уровень примесей, определенных анализом ВЭЖХ, составлял около 5-6%.
Неожиданно было обнаружено, что способ получения 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил] амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она и его солей может быть значительно улучшен путем модификации условий реакции, особенно модификацией или даже исключением процессов очистки на некоторых стадиях, таким образом упрощая многочисленные стадии реакции, в то же время повышая общий выход реакций. Кроме того, было обнаружено, что в зависимости от выбора растворителей, необходимый продукт может быть получен с более высоким выходом и в более чистой форме по сравнению с известным раннее способом.
Соответственно, настоящее изобретение относится к способу получения соединения 5-(2-{[6-(2,2дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли
который включает:
а) реакцию в ксилольном растворителе соединения формулы (V) р2
(V) где Р1 и Р2 представляют собой защитные группы для гидроксигруппы и Ь представляет собой уходящую группу, с 6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексан-1-амином формулы (IV)
(IV) с получением соединения формулы (III)
Ь) осуществление стадии снятия защитной группы Р1 и стадии снятия защитной группы Р2 для удаления защитных групп Р1 и Р2 и получения соединения формулы (I).
Обычно (ί) стадию снятия защитной группы Р2 осуществляют при температуре в диапазоне 30-60°С в течение периода до 8 ч и/или (ίί) стадию снятия защитной группы Р1 осуществляют в присутствии растворителя, которым является уксусная кислота или смесь уксусной кислоты со спиртом или сложным эфиром.
Стадию (а) проводят в ксилольном растворителе. Наоборот, соответствующую стадию реакции, описанную в νΟ 2006/122788, проводят в ДМСО. Неожиданным открытием настоящего изобретения
- 2 018908 является использование конкретного ксилольного растворителя, способного существенно улучшить чистоту соединения формулы (III).
В предпочтительном варианте осуществления описанная выше стадия (Ь) включает осуществление описанной выше стадии снятия защитной группы Р2 в соединении формулы (III) с
где Р1 является таким, как определено выше; и осуществление описанной выше стадии снятия защитной группы Р1 в соединении формулы (II) с
Таким образом, в этом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли
который включает:
а) реакцию в ксилольном растворителе соединения формулы (V)
где Р1 и Р2 представляют собой защитные группы для гидроксигруппы и Ь представляет собой уходящую группу, с 6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексан-1-амином формулы (IV)
с получением соединения формулы (III)
Ь) снятие защитной группы с соединения формулы (III) с получением соединения формулы (II)
- 3 018908
где Р1 является таким, как определено выше; и
с) снятие защитной группы с соединения формулы (II) с получением соединения формулы (I)
Обычно в данном варианте осуществления (ί) стадию Ь) осуществляют при температуре в диапазоне 30-60°С в течение периода до 8 ч и/или (ίί) стадию с) осуществляют в присутствии растворителя, которым является уксусная кислота или смесь уксусной кислоты со спиртом или сложным эфиром.
В другом варианте осуществления способ согласно настоящему изобретению включает:
а) реакцию в ксилольном растворителе соединения формулы (V)
где Ρ1 и Р2 представляют собой защитные группы для гидроксигруппы и Ь представляет собой уходящую группу, с 6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексан-1-амином формулы (IV)
с получением соединения формулы (III)
Ь) снятие защитной группы с соединения формулы (III) с получением соединения формулы (II')
где Ρ2 является таким, как определено выше; и
с) снятие защитной группы с соединения формулы (II') с получением соединения формулы (I)
- 4 018908
Обычно в данном варианте осуществления (ί) стадию Ь) осуществляют в присутствии растворителя, которым является уксусная кислота или смесь уксусной кислоты со спиртом или сложным эфиром, и/или (ίί) стадию с) осуществляют при температуре в диапазоне 30-60°С в течение периода до 8 ч.
₽1 и Р2 представляют собой защитные группы для гидроксигруппы. Ρι и Р2 могут быть одинаковыми или различными. Предпочтительно они являются различными. Специалист в данной области техники легко подберет подходящие защитные группы для гидроксигрупп для положений Р1 и Р2. Например, подходящие защитные группы описаны в книге Т.У. Огееие и О.М. ХУиК Рго1есйид Сгоирк ίη Огдашс 8уи1йек1к, 3-е издание, \УПеу. Ыете Уотк, 1999 и приведенных в ней ссылках.
Примеры подходящих защитных групп для гидроксигрупп включают алкильные группы, такие как метил, этил и трет-бутил; ацильные группы, например алканоильные группы, такие как ацетил; арилметильные группы, такие как бензил (Ви), п-метоксибензил (РМВ), 9-флуоренилметил (Рт) и дифенилметил (бензгидрил, ИРМ); силильные группы, такие как триметилсилил (ТМ8) и трет-бутилдиметилсилил (ТВ8) и им подобные.
Обычно Р1 представляет собой бензильную группу. В данном варианте осуществления стадию снятия защитной группы Р1 обычно осуществляют гидрированием предпочтительно в присутствии катализатора, такого как гидроксид палладия(11) (Рб(ОН)2) или палладий(0) (Рб(0)). Предпочтительно катализатором является палладий(0) на угле.
Обычно в данном варианте осуществления реакцию гидрирования стадии снятия защитной группы Р1 осуществляют в присутствии катализатора в количестве менее 10%, предпочтительно менее 5%, наиболее предпочтительно около 4 вес.% от количества используемого реагента. Использование катализатора в этих количествах обычно позволяет снизить уровень образующихся примесей. В частности, можно снизить образование дефторированных примесей, т.е. 5-(2-{[6-(2-фенилэтокси)гексил]амино}-1гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она. Также можно снизить образование дигидрохинолиновых примесей.
Обычно Р2 представляет собой трет-бутилдиметилсилильную группу. В этом варианте осуществления стадию снятия защитной группы Р2, как правило, осуществляют реакцией с тригидратом тетра-нбутилфторида аммония (ТВАР), предпочтительно в растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), или с хлоридом водорода в растворителе, выбранном из простых эфиров, сложных эфиров и спиртов. Предпочтительно в этом варианте осуществления настоящего изобретения стадию снятия защитной группы Р2 осуществляют с хлоридом водорода в растворителе, выбранном из диэтилового эфира, третбутилметилового эфира (ТВМЕ), этанола и изопропилацетата.
Альтернативно, в этом варианте осуществления настоящего изобретения стадию снятия защитной группы Р2 предпочтительно осуществляют с помощью ТВАР в тетрагидрофуране (ТГФ) или 2метилтетрагидрофуране, предпочтительно в ТГФ.
Альтернативно, в этом варианте осуществления настоящего изобретения стадию снятия защитной группы Р2 предпочтительно осуществляют с помощью нафтален-1,5-дисульфоновой кислоты в тетрагидрофуране (ТГФ).
Ь представляет собой уходящую группу. Специалист-химик легко способен подобрать подходящие уходящие группы для Ь-положения. Примеры подходящих уходящих групп включают атомы галогена, мезилатные группы (-О-8(О)2-СН3) и трифлатные (-О8(О)2-СР3) группы.
Предпочтительно Ь представляет собой атом галогена. Более предпочтительно Ь представляет собой атом брома.
Обычно растворитель, используемый на стадии (а), по существу, не содержит ДМСО. Более предпочтительно он, по существу, не содержит ДМСО и диоксан.
Использование ксилольного растворителя, подробно описанного выше на стадии (а), способно в целом улучшить чистоту и/или выход по сравнению с аналогичными процессами, в которых стадию (а) проводят в растворителях, таких как ДМСО.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения стадию снятия защитной группы Р2 осуществляют при температуре в пределах 40-50°С в течение периода времени, не превышающего 6 ч, предпочтительно не дольше 4 ч, более предпочтительно не дольше 2 ч, наиболее предпочтительно до 1 ч. Сокращение времени реакции для стадии снятия защитной группы Р2 позволяет неожиданно снизить образование нежеланных побочных продуктов.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения гидрирование на стадии снятия защитной группы Р2 необязательно осуществляют в присутствии фторида тетрабутиламмония в количестве
- 5 018908 около 0,3-0,9 г ТВАИ на 1 г реагента. Обычно реагентом является соединение формулы (II).
В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение, полученное на стадии снятия защитной группы Р2, очищают кристаллизацией. Обычно кристаллизацию осуществляют с помощью 1,5-нафталендисульфоновой кислоты в спирте, предпочтительно этаноле. Очистка соединения, полученного на стадии снятия защитной группы Р2, перекристаллизацией, в отличие от хроматографии, позволяет повысить чистоту и/или выход. Предпочтительно в этом варианте осуществления настоящего изобретения стадию снятия защитной группы Р2 осуществляют перед стадией снятия защитной группы Р1, и соединение, полученное на стадии снятия защитной группы Р2, поэтому представляет собой соединение формулы (II).
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения стадию снятия защитной группы Р1 осуществляют в присутствии растворителя, которым является уксусная кислота или смесь уксусной кислоты со спиртом или сложным эфиром. Предпочтительно в этом варианте осуществления растворитель представляет собой уксусную кислоту отдельно или смесь уксусной кислоты/метанола (1:1), более предпочтительно смесь уксусной кислоты/метанола (1:1).
Обычно указанный растворитель содержит менее 5% (об./об.), предпочтительно менее 3%, более предпочтительно менее 1% любых жидкостей, отличных от уксусной кислоты, спирта и сложного эфира, предпочтительно любых жидкостей, отличных от уксусной кислоты и метанола.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения получают фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I). Предпочтительно указанная соль представляет собой нападисилатную соль или мезилатную соль.
Нападисилатные соли обычно являются теми, которые описаны в АО 2008/095720. Предпочтительно нападисилатная соль представляет собой геминападисилатную соль или мононападисилатную соль. Мононападисилатная соль обычно содержит от около 0,8 и 1,2 мол.экв. нафтален-1,5дисульфоновой кислоты на 1 мол.экв. свободного основания, обычно около 1,0 мол.экв. нафтален-1,5дисульфоновой кислоты на 1 мол.экв. свободного основания. Геминападисилатная соль обычно содержит от около 0,35 до 0,65 мол.экв. нафтален-1,5-дисульфтновой кислоты на 1 мол.экв. свободного основания, обычно около 0,5 мол.экв. нафтален-1,5-дисульфтновой кислоты на 1 мол.экв. свободного основания.
Настоящее изобретение также относится к 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-ону или его фармацевтически приемлемой соли, полученным способом по настоящему изобретению. Предпочтительно настоящее изобретение относится к нападисилатной соли или мезилатной соли 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8гидроксихинолин-2(1Н)-она, полученной способом по настоящему изобретению. Более предпочтительно соль представляет собой нападисилатную соль.
Описанные выше молярные соотношения могут определяться стандартными методиками, например 'Н ЯМР, элементным анализом и методами ВЭЖХ.
Когда получают нападисилатную соль соединения формулы (I), обычно после стадии (Ь) добавляют нафтален-1,5-дисульфоновую кислоту без выделения 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она формулы (I). Получая конечный продукт одностадийной реакции этим способом, без выделения свободного основания, можно повысить чистоту и/или выход. Кроме того, такая одностадийная реакция также предпочтительна, поскольку способна повысить эффективность способа.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения стадию (Ь) и, при необходимости, последующую стадию солеобразования, каждую, проводят без очистки промежуточного соединения, полученного на предыдущей стадии реакции.
Соединения формулы (V) могут быть получены известными способами или аналогично известным способам. Например, соединение, в котором Р1 представляет собой бензил и Р2 представляет собой ТВ8, может быть получено методиками синтеза, описанными в документах И8 2004059116 (пример 9С), АО 2004/011416 (пример 2) и АО 2004/016578 (пример Ш).
6-(2,2-Дифтор-2-фенилэтокси)гексан-1-амин (IV) получают по методикам синтеза, описанным в АО 2006122788 А1 (промежуточное соединение 9).
Реагенты и растворители, используемые в настоящем изобретении, являются коммерчески доступными, например от Л1<1пс11 С11сппса1 Сотрапу, Шс. или Ийка Сйсппс СтЬН.
Предпочтительными условиями способа стадии (а) являются следующие.
К раствору 10,30-11,30 г (40-44 ммоль) 6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексан-1-амина (IV) в 15-25 мл ксилольного растворителя добавляли 19,9 г (40 ммоль) (К.)-8-(бензилокси)-5-(2-бром-1-(третбутилдиметилсилилокси)этил)хинолин-2(1Н)-она (V) и 9-12 г бикарбоната натрия или 15-20 г карбоната калия. Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 4-6 ч. После охлаждения до комнатной температуры осажденные неорганические соли отфильтровывали и промывали 80-120 мл ксилола. Растворитель удаляли, получая маслянистый остаток, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Предпочтительными условиями стадии снятия защитной группы Р2 являются следующие.
- 6 018908
Маслянистый остаток, полученный на предыдущей стадии, растворяли в 300-350 мл ТГФ. Затем к реакционной смеси добавляли 20-25 г ТВЛГ. Реакционную смесь перемешивали в течение 1-2 ч при 4050°С. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли в вакууме. Всего 250-300 мл смеси вода/органический растворитель (1:1) добавляли к остатку. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дважды органическим растворителем (2x20-30 мл). Органические слои объединяли и концентрировали в вакууме для удаления растворителя. Предпочтительными органическими растворителями, используемыми для экстракции, являются толуол, дихлорметан, изопропилацетат или метилизобутилкетон (ΜΙΚ), более предпочтительно толуол, изопропилацетат или дихлорметан, наиболее предпочтительно изопропилацетат или дихлорметан. В альтернативном способе полученный остаток, когда удаляют растворитель реакции (ТГФ), может использоваться непосредственно на последующей кристаллизационной очистке без водной экстракции.
Остаток очищали кристаллизацией с 8-9 г тетрагидрата 1,5-нафталендисульфоновой кислоты в 300400 мл этанола. Полученный продукт отфильтровывали и промывали 50-70 мл этанола. Полученный сырой остаток обрабатывали 250-260 мл смеси метанол/дихлорметан (1:2), метанол/изопропилацетат (1:2) или метанол/толуол (1:2). К этой суспензии добавляли раствор 3,5-4 г ΝαΟΗ в 170-190 мл воды. Реакционную смесь перемешивали при 20-30°С в течение 40-50 мин. Органическую фазу отделяли и растворитель удаляли в вакууме.
Предпочтительными условиями способа стадии снятия защитной группы Р1 являются следующие.
Промежуточное соединение (ΙΙ) растворяли в общем объеме 160-170 мл смеси уксусная кислота/спирт (1:1), предпочтительно уксусная кислота/метанол. К раствору добавляли 1-1,5 г 10% Рб/С. 50% воды. Затем к раствору необязательно добавляли около 5-15 г ТВЛГ. После нескольких насыщений азотом реакционную смесь гидрировали при температуре 20-30°С при давлении менее 4 бар, предпочтительно при давлении 1-2 бар в течение 6-8 ч. Катализатор затем отфильтровывали и промывали 190-200 мл метанола. К фильтрату добавляли около 200-250 мл уксусной кислоты и к этому фильтрату добавляли раствор 6-6,5 г тетрагидрата 1,5-нафталендисульфоновой кислоты в 50-70 мл смеси метанол/уксусная кислота (1:1). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры продукт отфильтровывали и промывали 25-30 мл метанола. Полученный продукт необязательно может быть очищен суспендированием в метаноле в горячих условиях, таких как при температуре кипения метанола. Конечный продукт (1а) сушили в вакууме при 50°С.
Способ синтеза, описанный в настоящем изобретении, далее иллюстрируется следующими примерами. Примеры приведены только для иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничивающие.
Структуры полученных соединений подтверждали данными 'Н-ЯМР и Μ8. ЯМР записывали с помощью ЯМР-спектрометра Уапаи Оеш1ш-200 при частоте 200 или 300 МГц. Тетраметилсилан использовали в качестве стандарта и образцы растворяли в дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО-б6) или дейтерированном хлороформе (СИС13).
Их чистоту определяли по данным ВЭЖХ с помощью оборудования ЛШаиее 2795 Уа1етк, оснащенного детектором с диодной матрицей (ОАЭ) и ΖΜΌ или ΖΟ масс-детектором (ионизация электроспреем). Метод ВЭЖХ с помощью колонки ЗушшеЬу С18 (3,5 мкм, 21x100 мм) и подвижной фазы, состоящей из двух фаз: фаза А: забуференный (муравьиная кислота/аммиак) водный раствор при рН 3; фаза В: 50:50 смесь ацетонитрил/метанол с формиатом аммония. Градиент составлял от 0 до 95% фазы В в течение 10 мин.
Эксперименты препаративной ВЭЖХ-Μδ осуществляли с помощью оборудования Ойкои, оснащенного двойным насосом (поршневой насос Ойкои 321); вакуумным дегазатором (Ойкои 864); инжектором-сборником фракций (жидкостной манипулятор Сйкоп 215); двумя инъекционными модулями, аналитическим и препаративным (Сйкоп 819); клапаном (Ойкои Уа1меша1е 7000); 1/1000 разветвителем (Аеита1е Ьу ЬС Раекшдк); приставным насосом (Ойкои 307); детектором с диодной матрицей (Ойкои 170) и Μδ-детектором (ТЬегшоднек! Иишдаи аОа, квадрупольный масс-спектрометр с Е8 и АРС1 видами ионизации). Оборудование ВЭЖХ-Μδ контролировали с помощью ΙΒΜ РС.
Экспериментальный раздел
Сравнительный пример I (в соответствии с УО 2006122788 и \УО 2008095720).
Промежуточное соединение III. 8-(Бензилокси)-5-((1К.)-1-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-([6(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}этил)хинолин-2(1Н)-он.
К раствору (8-(бензилокси)-5-((1К.)-2-бром-1-{ [трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)хинолин2(1Н)-она (V) (4,80 г, 9,83 ммоль) и 6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амина (IV) (3,04 г, 11,8 ммоль) в диметилсульфоксиде (13,5 мл) добавляли бикарбонат натрия (2,49 г, 29,4 ммоль) и йодид натрия (2,22 г, 14,8 ммоль). Смесь нагревали при 140°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2x10 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили (№28О4) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получали (6,40 г, 98%) в виде масла.
Промежуточное соединение (II). 8-(Бензилокси)-5-((1К.)-2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил] амино}-1-гидроксиэтил)хинолин-2(1Н)-он.
- 7 018908
К раствору промежуточного соединения (III) (6,4 г, 9,63 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляли ТВЛБ (5,02 г, 19,26 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией с помощью метиленхлорида/метанола (от 95:5 до 85:15) в качестве элюента приводила к получению 8-(бензилокси)-5((1В)-2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)хинолин-2(1Н)-она (II) (1,1 г, 20%) в виде масла.
5-((1В)-2-{[6-(2,2-Дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин2(1Н)-он (I).
К промежуточному соединению (II) (1,10, 2,0 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли 20% палладия на угле (300 мг). Смесь гидрировали при 2 бар в течение 3 ч. Катализатор отфильтровывали через целит и растворитель концентрировали. Полученное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метиленхлорид/метанол (95:5) с получением указанного в заголовке соединения (0,50 г, 54%) в виде масла.
Нападисилат 5-((1В)-2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она Да).
5-((1В)-2-{[6-(2,2-Дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин2(1Н)-он (6,63 г; 14,4 ммоль) растворяли в 134 мл метанола с получением 1,075М раствора, который нагревали до температуры около 50°С. Затем к нагретому раствору добавляли 7,74 ммоль тетрагидрата нафтален-1,5-дисульфоновой кислоты. Смесь затем перемешивали в течение 30 мин при температуре кипения и затем охлаждали до 20/25°С и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Полученный осадок выделяли фильтрацией, промывали метанолом и сушили в вакууме при температуре 50°С (15,67 г, 90%).
Пример II (в соответствии с настоящим изобретением).
Промежуточное соединение III. 8-(Бензилокси)-5-((1В)-1-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-{[6(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}этил)хинолин-2(1Н)-он.
К раствору [6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амина (IV) (11,0 г, 42,8 ммоль) в ксилоле (20 мл) добавляли (8-(бензилокси)-5-((1К)-2-бром-1-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)хинолин-2(1Н)-он (V) (19,9 г, 40,7 ммоль) и бикарбонат натрия (10,4 г, 123 ммоль). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляли дополнительно ксилол (176 мл) и осажденные неорганические соли отфильтровывали и промывали ксилолом (100 мл). Полученный фильтрат концентрировали в вакууме для удаления растворителя, получая маслянистый остаток (промежуточное соединение (III)), который использовали на следующей стадии без очистки.
Промежуточное соединение (II). 8-(Бензилокси)-5-((1В)-2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил] амино }-1-гидроксиэтил)хинолин-2(1Н)-он.
Промежуточное соединение (III) растворяли в тетрагидрофуране (330 мл). Затем к этому раствору добавляли ТВЛБ (23,3 г, 73 ммоль). Смесь перемешивали при 45°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток необязательно экстрагировали 266 мл смеси вода/дихлорметан (1:1). Органические слои извлекали и затем упаривали в вакууме. Затем добавляли 352 мл 96% этанола и смесь нагревали до 50-60°С. При этой температуре добавляли раствор 8,5 г тетрагидрата 1,5-нафталендисульфоновой кислоты в 35 мл 96% этанола в течение 1 ч. Систему добавления промывали 29 мл 96% этанола, который добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 30 мин и затем охлаждали до комнатной температуры. Продукт отфильтровывали и промывали 60 мл этанола. Сырой продукт на фильтре обрабатывали 252 мл смеси метанол/дихлорметан (1:2). Затем добавляли раствор 3,6 г ЫаОН в 116 мл воды и реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 45 мин. Водный слой отделяли и экстрагировали дихлорметаном (3x42 мл). Органические фазы извлекали и перемешивали вместе с раствором 4,2 г №1С1 в 168 мл воды. Органическую фазу отделяли и растворитель удаляли в вакууме, получая 8-(бензилокси)-5-((1К)-2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)хинолин2(1Н)-он (II) (16,8 г, 75%) в виде масла.
Нападисилат 5-((1К)-2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино)-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она Да).
К раствору промежуточного соединения (II) (16,8 г, 30,5 ммоль) в смеси метанола (69 мл) и уксусной кислоты (77 мл) добавляли суспензию 10% палладия на угле, 50% воды (1,33 г) в смеси метанола (15 мл) и уксусной кислоты (7 мл). Смесь гидрировали при 1-2 бар в течение 8 ч. Катализатор отфильтровывали через целит и промывали метанолом (193 мл). К этому фильтрату добавляли уксусную кислоту (220 мл). Затем к фильтрату медленно добавляли раствор тетрагидрата 1,5-нафталендисульфоновой кислоты (6,33 г) в смеси метанола (54 мл) и уксусной кислоты (27 мл). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 30 мин и затем охлаждали до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали и промывали метанолом (27 мл). Сырой продукт на фильтре растворяли в метаноле (800 мл) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 30 мин. Продукт отфильтровывали и промывали дополнительно метанолом (34 мл). Полученное твердое вещество сушили в вакууме при
- 8 018908
50°С, получая нападисилат 5-((1К)-2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8гидроксихинолин-2(1Н)-она (14,9 г, 81%).
Общий выход нападисилата 5-((1К)-2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она Да) составлял около 60,7% (75x81%), и его чистота составляла ВЭЖХ примесей = 1,5%, е.е. >98%.
Таблица 1
Сравнительные результаты
Стадия реакции Сравнительный пример Пример по изобретению
Стадия (а) Полученный продукт содержал 39% примесей Полученный продукт содержал 7% примесей
Стадия (Ь)* Выход: 20% Выход: 75 %
Стадия (с)** Выход: 54% Выход: 81%
Стадия (ά) Выход: 90%
Общий выход 9,5% 60,75%
Примеси в конечном продукте (1а) 5,8% 1,5%
* стадия снятия защитной группы Р2 ** стадия снятия защитной группы Ρ1
Как видно из табл. 1, применение ксилольного растворителя на стадии (а) существенно снижает количество примесей в промежуточном соединении формулы (III). Кроме того, общий выход нападисилата 5-((1К)-2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она существенно повышается при снижении примесей до низкого уровня по сравнению со сравнительным примером. Это достигается модификацией некоторых методик очистки, таким образом упрощая реакционные стадии и снижая количество различных реагентов.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения соединения 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли который включает:
    а) реакцию в ксилольном растворителе соединения формулы (V) где Ρ1 и Р2 представляют собой защитные группы для гидроксигрупп и Ь представляет собой уходящую группу, с 6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексан-1-амином формулы (IV) с получением соединения формулы (III)
    - 9 018908
    Ь) осуществление стадии снятия защитной группы Р2 и стадии снятия защитной группы Р2 для удаления защитных групп Р2 и Р2 и получения соединения формулы (I).
  2. 2. Способ по п.1, в котором стадия (Ь) включает осуществление указанной стадии снятия защитной группы Р2 в соединении формулы (III) с получением соединения формулы (II) в котором Р1 является таким, как определено выше; и осуществление указанной стадии снятия защитной группы Р1 в соединении формулы (II) с получением соединения формулы (I)
    ΗΙ
  3. 3. Способ по п.1 или 2, в котором:
    (ί) стадию снятия защитной группы Р2 осуществляют при температуре в диапазоне около 30-60°С в течение до 8 ч и/или (ίί) стадию снятия защитной группы Р1 осуществляют в присутствии растворителя, который представляет собой уксусную кислоту или смесь уксусной кислоты со спиртом или сложным эфиром.
  4. 4. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором:
    (a) Р1 представляет собой бензильную группу, и стадию снятия защитной группы Р1 осуществляют гидрированием и/или (b) Р2 представляет собой трет-бутилдиметилсилильную группу, и стадию снятия защитной группы Р2 осуществляют реакцией с тригидратом фторида тетра-н-бутиламмония или с хлоридом водорода.
  5. 5. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором Ь представляет собой бром.
  6. 6. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором стадию снятия защитной группы Ρ2 осуществляют с помощью тригидрата фторида тетра-н-бутиламмония в тетрагидрофуране.
  7. 7. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором стадию снятия защитной группы Р2 осуществляют при температуре 40-50°С в течение периода времени, не превышающего 6 ч.
  8. 8. Способ по п.7, в котором период времени не превышает 4 ч.
  9. 9. Способ по любому из предшествующих пунктов для получения геминападисилатной или мезилатной соли соединения формулы (I).
  10. 10. Способ по п.9 для получения геминападисилатной соли соединения формулы (I), в котором после стадии (Ь) добавляют нафтален-1,5-дисульфоновую кислоту без выделения 5-[2-{[6-(2,2-дифтор-2фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она формулы (I).
  11. 11. Способ по п.3, в котором промежуточное соединение формулы (II), полученное со стадии снятия защитной группы Р2, очищают кристаллизацией с тетрагидратом 1,5-нафталендисульфоновой кислоты в этаноле.
  12. 12. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором Ρ1 представляет собой бензил, и стадию снятия защитной группы Ρ1 осуществляют гидрированием в присутствии катализатора палладия на угле в количестве менее 10 вес.% относительно количества соединения формулы (II).
  13. 13. Способ по п.12, в котором используемое количество катализатора составляет менее 5%.
  14. 14. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором стадию снятия защитной группы Ρ1 осуществляют в присутствии растворителя, которым является уксусная кислота или смесь уксусной кислоты со спиртом или сложным эфиром.
  15. 15. Способ по п.14, в котором растворителем является уксусная кислота или смесь метанол/уксусная кислота (1:1).
  16. 16. Способ по п.14, в котором растворителем является смесь метанол/уксусная кислота (1:1).
  17. 17. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором:
    (ί) стадию снятия защитной группы Р2 осуществляют при температуре в диапазоне 30-60°С в течение периода до 8 ч и (ίί) стадию снятия защитной группы Р! осуществляют в присутствии растворителя, которым является уксусная кислота или смесь уксусной кислоты со спиртом или сложным эфиром.
EA201101299A 2009-03-12 2010-03-12 Способ получения 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1h)-oha EA018908B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09382030A EP2228368A1 (en) 2009-03-12 2009-03-12 Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one
PCT/EP2010/001582 WO2010102831A1 (en) 2009-03-12 2010-03-12 Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenyiethoxy) hexyl]amino}-l- hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201101299A1 EA201101299A1 (ru) 2012-04-30
EA018908B1 true EA018908B1 (ru) 2013-11-29

Family

ID=40672256

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201101299A EA018908B1 (ru) 2009-03-12 2010-03-12 Способ получения 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1h)-oha

Country Status (34)

Country Link
US (1) US8524908B2 (ru)
EP (2) EP2228368A1 (ru)
JP (1) JP5584709B2 (ru)
KR (1) KR20110130421A (ru)
CN (1) CN102348691B (ru)
AR (1) AR075739A1 (ru)
AU (1) AU2010223464B2 (ru)
CA (1) CA2752246A1 (ru)
CL (1) CL2011002212A1 (ru)
CO (1) CO6361997A2 (ru)
CY (1) CY1115118T1 (ru)
DK (1) DK2406227T3 (ru)
EA (1) EA018908B1 (ru)
EC (1) ECSP11011364A (ru)
ES (1) ES2397561T3 (ru)
HK (1) HK1164276A1 (ru)
HR (1) HRP20121056T1 (ru)
IL (1) IL214248A (ru)
ME (1) ME01467B (ru)
MX (1) MX2011009268A (ru)
MY (1) MY182645A (ru)
NZ (1) NZ594192A (ru)
PE (1) PE20120658A1 (ru)
PL (1) PL2406227T3 (ru)
PT (1) PT2406227E (ru)
RS (1) RS52641B (ru)
SG (1) SG173826A1 (ru)
SI (1) SI2406227T1 (ru)
SM (1) SMT201300019B (ru)
TW (1) TWI449695B (ru)
UA (1) UA107344C2 (ru)
UY (1) UY32491A (ru)
WO (1) WO2010102831A1 (ru)
ZA (1) ZA201105347B (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2306595B1 (es) * 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
UY32297A (es) 2008-12-22 2010-05-31 Almirall Sa Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico
EP2228368A1 (en) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one
EP2578570A1 (en) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis.
KR101292276B1 (ko) 2011-12-07 2013-08-01 엘에스엠트론 주식회사 에너지 저장장치 모듈용 단자 연결 장치
EP2641900A1 (en) * 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.
WO2022172292A1 (en) * 2021-02-09 2022-08-18 Gbr Laboratories Private Limited A process for preparing abediterol and intermediates thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006122788A1 (en) * 2005-05-20 2006-11-23 Laboratorios Almirall, S.A. DERIVATIVES OF 4-(2-AMINO-1-HYDROXYETHYL)PHENOL AS AGONISTS OF THE β2 ADRENERGIC RECEPTOR

Family Cites Families (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT334335B (de) 1973-03-01 1976-01-10 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 1-phenyl-2-aminoathanolen-(1)
US2579479A (en) 1950-01-23 1951-12-25 Syntex Sa delta 1, 4-pregnadiene-17alpha-ol-3-ones
US2837464A (en) 1955-01-11 1958-06-03 Schering Corp Process for production of dienes by corynebacteria
US2897216A (en) 1954-11-01 1959-07-28 Schering Corp Process for the preparation of steroidal dienes and intermediates obtained thereby
US3053865A (en) 1958-03-19 1962-09-11 Merck & Co Inc Novel 16-alkyl and 16-alkylene steroids and processes
GB869511A (en) 1958-05-26 1961-05-31 Upjohn Co Improvements in or relating to steroids and the manufacture thereof
US3007923A (en) 1959-01-22 1961-11-07 Lab Francais Chimiotherapie Process for the fluorination of 9beta, 11beta-epoxy and 5alpha, 6alpha-epoxy steroids
US3104246A (en) 1961-08-18 1963-09-17 Roussel Uclaf Process of preparation of beta-methasone
US3134719A (en) 1962-04-05 1964-05-26 American Cyanamid Co Calcium phosphates in tablet compressing
GB1200886A (en) 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
GB1247370A (en) 1968-12-31 1971-09-22 Allen & Hanburys Ltd Glyoxals and production thereof
US3678137A (en) 1970-10-15 1972-07-18 Smith Kline French Lab Adamantyl-substituted-alkyl 2-aminoethyl phosphates and phosphonates
BE786713A (fr) 1971-07-27 1973-01-25 Sandoz Sa Nouveaux amino-alcools, leur preparation et leur application comme medicaments
SE378109B (ru) 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
US3975391A (en) 1973-12-26 1976-08-17 Otsuka Pharmaceutical Company Limited 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]ethyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives
US4068076A (en) 1972-12-29 1978-01-10 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-(1-Hydroxy-2-(heterocyclic amino))ethyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives
DE2310140A1 (de) 1973-03-01 1974-09-12 Basf Ag Neue 1-phenyl-2-amino-aethanolderivate und ein verfahren zu ihrer herstellung
GB1468156A (en) 1973-07-19 1977-03-23 Ici Ltd Phenylethylamine derivatives
JPS5649907B2 (ru) 1974-02-01 1981-11-25
US4022776A (en) 1974-01-31 1977-05-10 Otsuka Pharmaceutical Company Limited 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]ethyl-8-hydroxycarbostyril derivatives
US4022784A (en) 1974-01-31 1977-05-10 Otsuka Pharmaceutical Company Limited 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-substituted-carbostyril and -3,4-dihydrocarbostyril derivatives
US3994901A (en) 1974-06-13 1976-11-30 Otsuka Pharmaceutical Company Limited 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives
US4145542A (en) 1974-06-13 1979-03-20 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5- 1-Hydroxy-2-(heterocyclic-amino)!alkyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives
JPS597706B2 (ja) 1975-06-13 1984-02-20 オオツカセイヤク カブシキガイシヤ カルボスチリルユウドウタイノセイゾウホウ
DE2965655D1 (en) 1978-06-28 1983-07-21 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
IT7920688V0 (it) 1979-02-05 1979-02-05 Chiesi Paolo Parma Inalatore per sostanze medicamentose pulverulente, con combinata funzione di dosatore.
ATE8790T1 (de) 1981-02-02 1984-08-15 Schering Corporation Aromatische heterocyclische steroidester, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten.
CY1492A (en) 1981-07-08 1990-02-16 Draco Ab Powder inhalator
ZW6584A1 (en) 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
US4570630A (en) 1983-08-03 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Medicament inhalation device
JPS6010032B2 (ja) 1983-10-31 1985-03-14 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
GB8334494D0 (en) 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
IL75485A (en) 1984-06-11 1988-10-31 Glaxo Group Ltd Ethanolamine compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI69963C (fi) 1984-10-04 1986-09-12 Orion Yhtymae Oy Doseringsanordning
US4937268A (en) 1987-03-12 1990-06-26 Glaxo Group Limited Chemical compounds
DE3880628T2 (de) 1987-11-13 1993-08-05 Glaxo Group Ltd Phenethanolamin-derivate.
DE3927170A1 (de) 1989-08-17 1991-02-21 Boehringer Ingelheim Kg Inhalator
JPH03178929A (ja) 1989-09-07 1991-08-02 Glaxo Group Ltd 炎症及びアレルギー治療用化合物
IT1237118B (it) 1989-10-27 1993-05-18 Miat Spa Inalatore multidose per farmaci in polvere.
US5201308A (en) 1990-02-14 1993-04-13 Newhouse Michael T Powder inhaler
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
GB9015522D0 (en) 1990-07-13 1990-08-29 Braithwaite Philip W Inhaler
WO1992003175A1 (en) 1990-08-11 1992-03-05 Fisons Plc Inhalation device
US5507281A (en) 1990-08-30 1996-04-16 Boehringer Ingelheim Kg Device for initiating a mechanical switching operation in synchronism with the breathing
DE4027391A1 (de) 1990-08-30 1992-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Treibgasfreies inhalationsgeraet
GR1001529B (el) 1990-09-07 1994-03-31 Elmuquimica Farm Sl Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης.
EP0503031B1 (en) 1990-09-26 1998-04-01 Pharmachemie B.V. Inhaler devices provided with a reservoir for several doses of medium for inhaling, transporting device, whirl chamber
GB9026025D0 (en) 1990-11-29 1991-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Inhalation device
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
DE4239402A1 (de) 1992-11-24 1994-05-26 Bayer Ag Pulverinhalator
CA2152088C (en) 1992-12-18 1999-12-07 Thomas J. Ambrosio Inhaler for powdered medications
ATE297773T1 (de) 1995-04-14 2005-07-15 Smithkline Beecham Corp Dosierinhalator für salmeterol
BR9608997A (pt) 1995-06-21 1999-06-29 Asta Medica Ag Cartucho para pó farmacêutico com dispositivo de medição integrado e intalador para medicamentos em pó
DE19536902A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
ES2171839T3 (es) 1996-09-05 2002-09-16 Lilly Co Eli Analogos de carbazol como agonistas adrenergicos selectivos de beta3.
WO1998009632A1 (en) 1996-09-06 1998-03-12 Merck & Co., Inc. Methods and compositions for treating preterm labor
SE9704644D0 (sv) 1997-12-12 1997-12-12 Astra Ab New use
US6362371B1 (en) 1998-06-08 2002-03-26 Advanced Medicine, Inc. β2- adrenergic receptor agonists
US6683115B2 (en) 1999-06-02 2004-01-27 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
AUPQ407699A0 (en) 1999-11-16 1999-12-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
OA11558A (en) 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
AU7576001A (en) 2000-08-05 2002-02-18 Glaxo Group Ltd 6.alpha., 9.alpha.-difluoro-17.alpha.-`(2-furanylcarboxyl) oxy]-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo-androst-1,4,-diene-17-carbothioic acid s-fluoromethyl ester as an anti-inflammatory agent
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ATE365720T1 (de) 2001-03-08 2007-07-15 Glaxo Group Ltd Agonisten von beta-adrenorezeptoren
WO2002092606A1 (fr) 2001-05-15 2002-11-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives d'imidazolidine fusionnes, leur procede de preparation et d'utilisation
DE10129703A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Sofotec Gmbh & Co Kg Zerstäubungssystem für eine Pulvermischung und Verfahren für Trockenpulverinhalatoren
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
US7258118B2 (en) 2002-01-24 2007-08-21 Sofotec Gmbh & Co, Kg Pharmaceutical powder cartridge, and inhaler equipped with same
DE10202940A1 (de) 2002-01-24 2003-07-31 Sofotec Gmbh & Co Kg Patrone für einen Pulverinhalator
GB0204719D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
EP1497261B1 (en) 2002-04-25 2007-12-19 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives
ES2195785B1 (es) 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
US6747043B2 (en) 2002-05-28 2004-06-08 Theravance, Inc. Alkoxy aryl β2 adrenergic receptor agonists
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
TW200409746A (en) 2002-07-26 2004-06-16 Theravance Inc Crystalline β2 adrenergic receptor agonist
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
US7317102B2 (en) 2003-04-01 2008-01-08 Theravance, Inc. Diarylmethyl and related compounds
TW200510277A (en) 2003-05-27 2005-03-16 Theravance Inc Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist
TW200526547A (en) 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
ES2232306B1 (es) 2003-11-10 2006-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
TW200531692A (en) 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
EP1577291A1 (en) 2004-03-17 2005-09-21 Pfizer Limited Phenylethanolamine derivatives as beta-2 agonists
WO2005092840A1 (en) 2004-03-23 2005-10-06 Pfizer Limited Formamide derivatives useful as adrenoceptor
US20080039495A1 (en) 2004-06-03 2008-02-14 Linsell Martin S Diamine Beta2 Adrenergic Receptor Agonists
ES2251866B1 (es) 2004-06-18 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2251867B1 (es) 2004-06-21 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
US7317023B2 (en) 2004-07-21 2008-01-08 Theravance, Inc. Diaryl ether β2 adrenergic receptor agonists
US7528253B2 (en) 2004-08-16 2009-05-05 Theravance, Inc. Compounds having β2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
TWI374883B (en) 2004-08-16 2012-10-21 Theravance Inc Crystalline form of a biphenyl compound
GB0425057D0 (en) 2004-11-12 2004-12-15 Pfizer Ltd L-tartrate salt of N-1-adamantyl-2-{3-[(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]eth yl}amino)propyl]phenyl}acetamide
WO2006099166A1 (en) 2005-03-10 2006-09-21 Theravance, Inc. Crystalline forms of a biphenyl compound
ES2296516B1 (es) 2006-04-27 2009-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2302447B1 (es) 2006-10-20 2009-06-12 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2306595B1 (es) * 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
ES2320961B1 (es) 2007-11-28 2010-03-17 Laboratorios Almirall, S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2.
EP2096105A1 (en) 2008-02-28 2009-09-02 Laboratorios Almirall, S.A. Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the b2 adrenergic receptor
UY32297A (es) 2008-12-22 2010-05-31 Almirall Sa Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico
EP2221055A1 (en) 2009-02-18 2010-08-25 Almirall, S.A. 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one for the treatment of lung function
EP2221297A1 (en) 2009-02-18 2010-08-25 Almirall, S.A. 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one and its use in the treatment of pulmonary diseases
EP2228368A1 (en) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006122788A1 (en) * 2005-05-20 2006-11-23 Laboratorios Almirall, S.A. DERIVATIVES OF 4-(2-AMINO-1-HYDROXYETHYL)PHENOL AS AGONISTS OF THE β2 ADRENERGIC RECEPTOR

Also Published As

Publication number Publication date
IL214248A (en) 2015-07-30
ZA201105347B (en) 2012-03-28
CA2752246A1 (en) 2010-09-16
WO2010102831A1 (en) 2010-09-16
SG173826A1 (en) 2011-09-29
CN102348691A (zh) 2012-02-08
JP5584709B2 (ja) 2014-09-03
ES2397561T3 (es) 2013-03-07
EP2406227A1 (en) 2012-01-18
US20120004414A1 (en) 2012-01-05
SI2406227T1 (sl) 2013-03-29
KR20110130421A (ko) 2011-12-05
AU2010223464B2 (en) 2015-09-03
CY1115118T1 (el) 2016-12-14
SMT201300019B (it) 2013-03-08
PL2406227T3 (pl) 2013-07-31
EA201101299A1 (ru) 2012-04-30
RS52641B (en) 2013-06-28
ECSP11011364A (es) 2011-10-31
CO6361997A2 (es) 2012-01-20
HRP20121056T1 (hr) 2013-04-30
EP2228368A1 (en) 2010-09-15
EP2406227B1 (en) 2012-11-28
PT2406227E (pt) 2013-01-14
TW201035053A (en) 2010-10-01
NZ594192A (en) 2012-12-21
AR075739A1 (es) 2011-04-20
JP2012520253A (ja) 2012-09-06
UA107344C2 (ru) 2014-12-25
ME01467B (me) 2014-04-20
CN102348691B (zh) 2014-04-09
CL2011002212A1 (es) 2012-03-09
MY182645A (en) 2021-01-27
AU2010223464A1 (en) 2011-08-11
TWI449695B (zh) 2014-08-21
US8524908B2 (en) 2013-09-03
MX2011009268A (es) 2011-09-15
DK2406227T3 (da) 2013-01-07
HK1164276A1 (en) 2012-09-21
IL214248A0 (en) 2011-09-27
UY32491A (es) 2010-05-31
PE20120658A1 (es) 2012-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018908B1 (ru) Способ получения 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1h)-oha
EP2408739A1 (en) A process for the preparation of 6-(7-((1-aminocyclopropyl)methoxy)-6-methoxyquinolin-4-yloxy)-n-methyl-1-naphthamide and synthetic intermediates thereof
CN104619706A (zh) 化学方法
EP1883639A1 (en) Preparation of famciclovir and other purine derivatives
CN110183445B (zh) 莫西沙星及其衍生物的合成方法
EA024202B1 (ru) Кристаллические полиморфы в, с и d 7-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина и способы их получения
HU196395B (en) Process for decyanization of 8-/hydroxi-methil/-d-ergolin-6-carbonitril
EP2906540B1 (en) An improved production method and new intermediates of synthesis of elvitegravir
CN111675660B (zh) 一种合成帕博西尼中间体的制备方法及合成帕博西尼的方法
WO2008026220A1 (en) A process for purification of 7-(4-bromobutoxy)-3,4 dihydrocarbostyril, an intermediate for manufacture of aripirazole
EP2185517B1 (en) Process for preparing a leukotriene antagonist and an intermediate thereof
EP3559121A1 (en) Novel process for the preparation of indigotindisulfonate sodium (indigo carmine)
WO2014111903A2 (en) A process for the preparation of 6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene- 2-carbaldehyde
CA2276320C (en) L-tartrate of trans-(-)-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxymethylpiperidine compound and process for preparing the same
US5344938A (en) Indole 3-carboxylic acid derivatives
WO2023142857A1 (zh) 一种瑞美吉泮的制备方法
CN110054656B (zh) 一种10-羰基/羟基吗啡-6-葡萄糖苷酸的合成方法
EP1657236A1 (en) Method for preparing diastereoisomers of 4-hydroxy isoleucine
WO2020202130A2 (en) Improved process for the preparation of indacaterol maleate
CN114751902A (zh) 一种4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮化合物的制备方法
CN112110857A (zh) 一种布南色林的制备方法
EP0579096A2 (en) A process for the preparation of 5-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyryl.
PL195308B1 (pl) Nowy chiralny 2&#39;R-hydroksyaminoeteroksymu karanonu i sposób jego wytwarzania

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU