EA024202B1 - Кристаллические полиморфы в, с и d 7-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина и способы их получения - Google Patents

Кристаллические полиморфы в, с и d 7-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина и способы их получения Download PDF

Info

Publication number
EA024202B1
EA024202B1 EA201391793A EA201391793A EA024202B1 EA 024202 B1 EA024202 B1 EA 024202B1 EA 201391793 A EA201391793 A EA 201391793A EA 201391793 A EA201391793 A EA 201391793A EA 024202 B1 EA024202 B1 EA 024202B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
piperazin
chloro
quinoline
diffraction pattern
crystalline polymorph
Prior art date
Application number
EA201391793A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391793A1 (ru
Inventor
Вальтер Кабри
Роберто Кастаньяни
Сильвия Армароли
Джанандреа Кваттрочокки
Винченцо Коланджели
Original Assignee
Сигма-Тау Индустрие Фармасьютике Риуните С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сигма-Тау Индустрие Фармасьютике Риуните С.П.А. filed Critical Сигма-Тау Индустрие Фармасьютике Риуните С.П.А.
Publication of EA201391793A1 publication Critical patent/EA201391793A1/ru
Publication of EA024202B1 publication Critical patent/EA024202B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к кристаллическим полиморфам В, С, и D 7-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина. Порошковая рентгеновская дифрактограмма полиморфа В содержит характеристические пики при значениях углов 2θ±0,1°, равных 6,95, 20,40, 25,80, 10,30 и 13,70°. Порошковая рентгеновская дифрактограмма полиморфа С содержит характеристические пики при значениях углов 2θ±0,1°, равных 23,6, 23,95, 20,4, 23,2, 24,45, 18,3, 18,6, 24,7 и 22,2°. Порошковая рентгеновская дифрактограмма полиморфа D содержит характеристические пики при значениях углов 2θ±0,1°, равных 18,1, 19,8, 16,45, 17,85, 23,1, 24,65, 20,35 и 27,65°. Интенсивность указанных характеристических пиков составляет по меньшей мере 30%. Изобретение также относится к способу получения кристаллических полиморфов В, С и D 7-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина и к их применению в синтезе пиперахина или одной из его фармацевтически приемлемых солей.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к новому способу синтеза 7-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина, основного промежуточного соединения в синтезе пиперахина (р1регадшпе). Изобретение также относится к кристаллической форме указанного производного хинолина и к его применению в синтезе пиперахина.
Уровень техники
Пиперахин (1,3-бис-[4-(7-хлорхинолил-4)-пиперазин-1]-пропан) формулы 1 представляет собой противомалярийное средство, принадлежащее к химическим соединениям класса бисхинолинов
Пиперахин был впервые синтезирован в 1960-х гг. (патент США № 3173918) и применялся при терапии в Китае и во Вьетнаме. В последнее десятилетие он снова стал объектом повышенного интереса, поскольку пиперахин является одним из соединений, подходящих для комбинированной терапии на основе артемизинина (АКТ). ЕнгаПемт® содержит комбинацию лекарственных средств пиперахин фосфата и дигидроартемизинина в фиксированном соотношении для лечения неосложненной малярии, вызываемой Р. ГаЫрагиш. Поскольку пиперахин характеризуется чрезвычайно продолжительным периодом полувыведения, ожидается, что в комбинации он будет обладать эффективностью как для лечения клинической стадии малярии, так и для обеспечения защиты от повторного заражения.
В литературе описаны различные способы синтеза пиперахина, однако известные способы обычно включают применение ключевого промежуточного пиперазинхинолина формулы I, схема синтеза которого приведена ниже (схема 1).
Схема 1
Ϊ: пиперазин, растворитель Формула I
Большинство разработанных способов синтеза 7-хлор-4-пиперазин-1-илхинолина главным образом различаются применяемыми условиями реакции (т.е. типом растворителя, температурой реакции, условиями обработки) и чистотой указанного промежуточного соединения, а не выбором самих реагентов. Еще одна общая черта большинства указанных синтезов заключается в сложности очистки данного промежуточного соединения формулы I от побочных продуктов или избытка пиперазина, что приводит к низкому качеству конечного пиперахина. Фактически, основным выявленным недостатком при взаимодействии 4,7-дихлорхинолина с пиперазином является сопутствующее образование димера формулы 2
Установлено, что данный побочный продукт обладает некоторой токсичностью (8шдЬ Т., е1 а1., I. Меб. СЬет., 1971, 14, 4, 283).
Кроме того, многие существующие способы синтеза соединений формулы I требуют применения повышенных температур реакционной смеси, и/или токсичных растворителей, и/или трудоемких процессов экстракции, и/или условий реакции с сильным разбавлением, и/или большого избытка пиперазина, который трудно полностью удалить на конечной стадии.
Синтез 7-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолин впервые был описан более 40 лет назад (патент США № 3331843). Реакция между 4,7-дихлорхинолина и 4 экв. безводного пиперазина включала применение фенола в качестве растворителя, а также трудоемкий процесс обработки для получения целевого продукта присоединения. Последний требует дополнительной очистки для обеспечения высокого качества конечного соединения с температурой плавления, равной 113,5-114,5°С, соответствующей температуре плавления чистого производного. Кроме того, относительно высокое разбавление реакционной смеси, связанное с ядовитой природой растворителя (т.е. фенола), затрудняет практическое применение данной схемы синтеза в промышленных масштабах.
В работе Сингха Т. с соавт. (8шдЬ Т., е1 а1.) сообщалось о синтезе 7-хлор-4-(пиперазин-1ил)хинолина с применением 10М избытка пиперазина, где реакцию проводили с обратным холодильником в этоксиэтаноле в течение 24 ч. Обработка включает подщелачивание при помощи ЫаОН и кристаллизацию из циклогексана (8ш§Ь Т., е1 а1, I. Меб. СЬет., 1971, 14, 4, 283). Однако осуществление данного синтеза в значительной степени затруднено вследствие высокой токсичности указанного растворителя.
- 1 024202
Веннерстром Дж.Л. с соавт. (Уепиег81гот ГЬ., с1 а1.) проводили синтез, который включает перегонку растворителя и избытка пиперазина перед экстракцией трехкомпонентной смеси этилацетатдиэтиловый эфир-дихлорметан. Затем неочищенную реакционную смесь перекристаллизовывали из диэтилового эфира с получением целевого продукта присоединения (Уеппег81гот ТЬ., е1 а1., I. Меб. СЬет. 1998, 41, 4360).
В недавней работе Лью Я. с соавт. (Ыи Υ., е1 а1.) сообщалось о синтезе 7-хлор-4-(пиперазин-1ил)хинолина в условиях сильного разбавления в Ы-метил-2-пирролидиноне и обработки при помощи дихлорметана с получением целевого соединения с 54% выходом (Ыи Υ., е1 а1., Мо1еси1е8, 2008, 13, 2426).
В АО 04002960 сообщалось о синтезе 7-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина с 65% выходом, в котором используется 10 экв. пиперазина и сильно разбавленный раствор в этаноле, где реакцию проводили в запаянной пробирке.
В заявке на патент 639МБМ2005 Заявителем сообщалось о синтезе, предполагающем использование сильно разбавленного раствора в метаноле, сопряженного с обработкой, требующей охлаждения реакционной смеси до 10°С перед отфильтровыванием примеси осажденного димера, а также избытка применяемого пиперазина. Затем целевой продукт присоединения экстрагировали дихлорметаном с получением соединения с чистотой 98%. Следует отметить, что даже после стадии фильтрации и экстракции дихлорметаном чистота соединения составила лишь 98%. Большей степени чистоты можно достичь при помощи трудоемкой стадии последовательной кристаллизации.
В заявке ИЗ 11/420400 (соответствующей заявке на патент США ИЗ 2006/270852) сообщалось о синтезе 7-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина с 95% выходом, получаемым в результате длительного кипячения с обратным холодильником в течение 36 ч в изопропиловом спирте в присутствии карбоната калия.
В недавней работе Сундуру Н. с соавт. (Зипбиги Ν., е1 а1.) сообщалось о синтезе 7-хлор-4(пиперазин-1-ил)хинолина с 80% выходом, получаемым в результате 5 ч кипячения с обратным холодильником в МеОН в присутствии 5 экв. пиперазина. Неожиданно было установлено, температура плавления полученного продукта присоединения (температура плавления 160-162°С) отличается более чем на 50°С от температуры плавления, указанной в других источниках (Зипбиги Ν., е1 а1., Вюогд. Меб. СЬет., 2009, 17, 6451).
В АО 09050734 сообщалось о синтезе 7-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина с выходом от 82 до 86%, полученным в результате кипячения с обратным холодильником смеси 3/1 пиперазина и 4,7дихлорхинолина в ί-РгОН в присутствии карбоната калия. Данный способ также включает экстракцию водной фазы при помощи СН2С12 с целью удаления примеси димера и последующее подщелачивание водной фазы аммиачным раствором перед повторной экстракцией при помощи СН2С12. После удаления растворителя остаток обрабатывали в гексане с получением 7-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина с чистотой 98,56%.
Таким образом, очень желательно разработать новый способ синтеза ценного 7-хлор-4-(пиперазин1-ил)хинолина, который позволял бы избежать применения токсичных реагентов, и/или растворителя, и/или трудоемкого процесса экстракции, и/или большого разбавления, и/или большого избытка пиперазина, который трудно полностью удалить на конечной стадии.
Описание изобретения
В настоящем изобретении предложен новый экологичный способ синтеза полиморфного 7-хлор-4(пиперазин-1-ил)хинолина и применение последнего в синтезе пиперахина или одной из его фармацевтически приемлемых солей. Указанное получаемое соединение хинолина, по существу, не содержит примесей. В частности, продукт синтеза согласно настоящему изобретению позволяет получать соединение формулы I, причем последнее не содержит каких-либо следов соединений формулы 2 и любых значительных следов непрореагировавшего пиперазина.
Продукт синтеза согласно настоящему изобретению является экологически безопасным (зеленым) и легкореализуемым в промышленном масштабе, а также представляет собой значительное усовершенствование по сравнению с существующими способами синтеза. Указанный синтез является высокоэффективным и экономически выгодным способом синтеза соединения формулы I.
Один из вариантов реализации согласно настоящему изобретению включает способ синтеза соединения формулы I путем взаимодействия 4,7-дихлорхинолина и пиперазина в метанольном растворе.
В предпочтительном варианте реализации добавляют менее трех стехиометрических эквивалентов пиперазина.
В более предпочтительном варианте реализации реакционную смесь фильтруют после 8 ч кипяче- 2 024202 ния с обратным холодильником в метаноле.
В более предпочтительном варианте реализации посредством кристаллизации получают соединение формулы I высокой степени чистоты.
В более предпочтительном варианте реализации кристаллизация включает применение воды.
В еще более предпочтительном варианте реализации 7-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолин получают в конкретной полиморфной форме.
В частности, предпочтительными являются полиморфные формы В, С и Ό.
Более конкретно наиболее предпочтительной является полиморфная форма В.
Термин промывка водой (хуаМппд) и любые производные слова обозначают тот факт, что вода является компонентом, применяемым на стадии промывки.
Термин промывка органическим растворителем (ппкшд) и любые производные слова обозначают тот факт, что органический растворитель является компонентом, применяемым на стадии промывки.
Выражение по существу, чистый обозначает соединение с чистотой, равной или превышающей
99%.
Выражение по существу, идентичный означает, что специалист не наблюдает каких-либо различий между двумя объектами сравнения. В частности, в отношении рентгеновских спектров указанное выражение обозначает, что два спектра, даже если они не являются на 100% идентичными, соответствуют одинаковым химическим структурам, поскольку различие в положении пиков каждого из спектров находится в пределах погрешности эксперимента относительно значений 2θ, а также относительно интенсивностей каждого из пиков.
Форма В.
В предпочтительном варианте реализации получают кристаллическую форму В 7-хлор-4(пиперазин-1-ил)хинолина.
Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма В 7-хлор-4-(пиперазин-1ил)хинолина, порошковая рентгеновская дифрактограмма которой содержит по меньшей мере пять характерных пиков при значениях углов 2θ±0,1°, равных 6,95, 20,40, 25,80, 10,30 и 13,70°.
Форма С.
В другом предпочтительном варианте реализации получают кристаллическую форму С 7-хлор-4(пиперазин-1-ил)хинолина.
Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма С 7-хлор-4-(пиперазин-1ил)хинолина, порошковая рентгеновская дифрактограмма которой содержит по меньшей мере девять характерных пиков при значениях угла 2θ±0,1°, равных 23,6, 23,95, 20,4, 23,2, 24,45, 18,3, 18,6, 24,7 и 22,2°.
Форма Ό.
В другом более предпочтительном варианте реализации получают кристаллическую форму Ό 7хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина.
Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма Ό 7-хлор-4-(пиперазин-1ил)хинолина, порошковая рентгеновская дифрактограмма которой содержит по меньшей мере восемь характерных пиков при значениях угла 2θ±0,1°, равных 18,1, 19,8, 16,45, 17,85, 23,1, 24,65, 20,35 и 27,65°.
Описание чертежей
На фиг. 1 приведен рентгеновский спектр полиморфной формы А 7-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина.
На фиг. 2 приведен рентгеновский спектр полиморфной формы В 7-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина.
На фиг. 3 приведен рентгеновский спектр полиморфной формы С 7-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина.
На фиг. 4 приведен рентгеновский спектр полиморфной формы Ό 7-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина.
На фиг. 5 приведен рентгеновский спектр полиморфной формы Е 7-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина.
На фиг. 6 приведена таблица всех пиков спектров рентгеновской дифракции пяти полимерных форм.
Примеры
Сокращения:
Ь§ - широкий синглет, б - дублет,
СН2С12 - дихлорметан,
ЕьО - диэтиловый эфир,
КТ - комнатная температура.
Общие положения.
Спектр ядерно-магнитного резонанса ('Н и 13С ЯМР) снимали при помощи спектрометра Уапап
- 3 024202
1поуа 500, а слабопольные химические сдвиги приводили в частях на миллион (ррт) относительно тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта. Константы взаимодействия приводили в Гц.
Пример 1.
Безводный раствор пиперазина (54 кг) в 150 л метанола перемешивали до получения прозрачного раствора. Затем к раствору медленно добавляли 50 кг 4,7-дихлорхинолина. Раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 8 ч и охлаждали до КТ. Полученную суспензию фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученное масло промывали водой (150 л) до образования твердого осадка. Осадок отфильтровывали и промывали водой с получением 72 кг кристаллической формы В 7-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина, содержащей 25% воды (мас./мас.).
Выход = 86% (в пересчете на сухое вещество).
Ή ЯМР (200 МГц СОС13), δ: 1,92 (Ьз, 1Н); 3,16 (5, 8Н); 6,81 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н); 7,40 (άά, 1=2,2 Гц, 1= 9,0 Гц, 1Н); 7,94 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н); 8,02 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н); 8,58 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н).
Чистота.
Возможное остаточное содержание исходного пиперазина определяли при помощи газовой хроматографии.
Условия газовой хроматографии.
Колонка: САМ (Л&ЛМ) 30 м х 0,25 мм. Толщина пленки 0,25 мкм. Неподвижная фаза: полиэтиленгликоль, деактивированный по отношению к основаниям.
Инжектор: с делением/без деления потока.
Отношение деления потока: 1:20.
Температура пробы: 320°С.
Объем пробы: 1 мкл.
Температура колонки: от 100°С в течение 3 мин (10°С/мин) до 140°С в течение 1 мин.
Поток носителя: 1 мл/мин (Не).
Детектор: ПИД.
Температура детектора: 320°С.
Получение образца раствора согласно примеру 1.
мг 7-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина, полученный в соответствии со способом, описанным в примере 1, растворяли в 10 мл этилацетата.
Получение стандартного раствора пиперазина.
100 мг пиперазина (δίβΐηα-ΑΙάηοΙι - Кат. № Р4,590-7) растворяли в 10 мл этилацетата с получением первого раствора. 50 мкл данного раствора разбавляли до 10 мл этилацетатом. Данную операцию повторяли еще раз с получением стандартного раствора.
Исследование.
мл каждого из описанных выше растворов исследовали при помощи газовой хроматографии с применением условий, описанных выше.
Содержание примеси исходного пиперазина составляло менее 30 ррт.
Рентгеновский анализ.
Специалистам в данной области техники понятно, что 2Θ значения на порошковой рентгеновской дифрактограмме могут незначительно отличаться от значений, полученных на разных экземплярах устройства или при использовании разных образцов, поэтому указанные значения не следует считать абсолютно истинными. Также специалистам в данной области техники понятно, что основные интенсивности на порошковой рентгеновской дифрактограмме могут колебаться в зависимости от условий измерения (т.е. положение изображения может зависеть от точной высоты, на которой находится образец в дифрактометре, и калибровки нуля дифрактометра; Кпкпъ. К., с1 а1., Ιηίτοάυοΐίοη ΐο Х-Кау Ро\\Чсг ОТТгаеЮте1гу, ΐοΗη ХУПеу & 8оп8 1996).
Таким образом, еще один вариант реализации настоящего изобретения относится к кристаллической форме 7-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина, характеризующегося порошковой рентгеновской дифрактограммой, по существу, идентичной порошковой рентгеновской дифрактограмме, приведенной на фиг. 1.
Для определения различий физико-химических свойств 7-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина, полученного по способу из примера 1 и способам, известным в данной области техники, применяли условия реакции, представленные в сравнительных примерах 2-7.
Сравнительный пример 2.
Данный сравнительный пример проводили в соответствии со способом, описанным в международной заявке на патент \ХО 09050734.
Смесь безводного пиперазина (25,8 г, 0,30 моль), К2СО3 (13,8 г, 0,10 моль) и 4,7-дихлорхинолина (19,8 г, 0,10 моль) в ί-РгОН (140 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенную реакционную смесь погружали в раствор Н2О/СН2С12 (600 мл, 1/1). Органическую фазу отделяли и снова промывали Н2О перед подкислением до рН 4-4,5 путем добавления 50% вод. раствора АсОН. Затем вод- 4 024202 ный слой отделяли и подщелачивали аммиачным раствором перед экстракцией при помощи СН2С12. Растворитель удаляли при пониженном давлении и осадок измельчали в гексане в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали с получением 20,26 г целевого продукта присоединения с 82% выходом. Дальнейшее исследование показало, что твердое вещество является кристаллическим и находится в кристаллической форме Е.
Сравнительный пример 3.
Данный сравнительный пример проводили в соответствии со способом, описанным в патенте Индии 639МИМ2005.
Смесь безводного пиперазина (16,3 г, 189 ммоль) и 4,7-дихлорхинолина (12,5 г, 63,1 ммоль) в МеОН (62,5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 10°С. Осадок отфильтровывали и промывали холодным МеОН (10 мл при 10°С). Фильтрат выпаривали досуха при пониженном давлении, после чего погружали в раствор Н2О/СН2С12 (500 мл, 1/1). Органическую фазу отделяли и снова промывали Н2О (три раза по 150 мл) перед выпариванием при пониженном давлении. Осадок измельчали в гексане (50 мл) в течение 1 ч и отфильтровывали. Затем продукт промывали гексаном (20 мл) с получением 13,75 г целевого продукта присоединения с 88% выходом. Дальнейшее исследование показало, что твердое вещество является кристаллическим и находится в кристаллической форме Е.
Сравнительный пример 4.
Данный сравнительный пример проводили в соответствии со способом, описанным в международной заявке на патент \УО 04002960.
Смесь безводного пиперазина (43,1 г, 500 ммоль) и 4,7-дихлорхинолина (9,9 г, 50 ммоль) в ЕЮН (200 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенную реакционную смесь растворяли в АсОЕ! (350 мл) и полученный раствор промывали водой (один раз 250 мл и 4 раза 150 мл). Затем органическую фазу выпаривали при пониженном давлении с получением 11,33 г целевого продукта присоединения с 91% выходом. Дальнейшее исследование показало, что твердое вещество является кристаллическим и находится в кристаллической форме А.
Сравнительный пример 5.
Данный сравнительный пример проводили в соответствии со способом, описанным Сингхом Т. с соавт. (§ш§Ь Т., е! а1.) в 1. Меб. СЬет., 1971, 14, 4, 283. Дальнейшее исследование показало, что твердое вещество является кристаллическим и находится в кристаллической форме Е.
Сравнительный пример 6.
Данный сравнительный пример проводили в соответствии со способом, описанным в патенте США № 11/420400, соответствующем заявке на патент США № 2006/270852. Дальнейшее исследование показало, что твердое вещество является кристаллическим и находится в кристаллической форме Е.
Сравнительный пример 7.
Твердое кристаллическое вещество из примера 1 сушили в эксикаторе при КТ в присутствии силикагеля в течение 24 ч с получением кристаллической формы А 7-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина.
Пример 8.
Твердое кристаллическое вещество, полученное в примере 7, растворяли в горячем гексане и полученный раствор охлаждали до КТ. После охлаждения дополнительно получали кристаллическую форму С 7-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина.
Пример 9.
Твердое кристаллическое вещество, полученное в примере 7, растворяли в СН2С12 при КТ. После концентрирования при пониженном давлении дополнительно получали кристаллическую форму Ό 7хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина.

Claims (16)

1. Кристаллический полиморф В 7-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина, порошковая рентгеновская дифрактограмма которого содержит по меньшей мере пять характеристических пиков при значениях углов 2θ±0,1°, равных 6,95, 20,40, 25,80, 10,30 и 13,70°, а их интенсивность составляет по меньшей мере 30%.
2. Кристаллический полиморф В 7-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина по п.1, порошковая рентгеновская дифрактограмма которого дополнительно содержит следующие пики примерно при значениях углов 2θ±0,1°, равных 12,35, 25,25, 29,05, 22,85, 17,9, 24,6, 28,5 и 28,85°.
3. Кристаллический полиморф В 7-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина по п.1, характеризующийся рентгеновской дифрактограммой, по существу, идентичной приведенной на фиг. 2.
4. Способ получения полиморфа В 7-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина по п.1, включающий следующие стадии:
а) взаимодействие 4,7-дихлорхинолина с безводным пиперазином в полярном протонном растворителе в течение 6-10 ч при температуре обратной конденсации;
- 5 024202
b) фильтрование суспензии, полученной на стадии а);
c) удаление растворителя при пониженном давлении и промывку полученного таким образом масла до тех пор, пока не произойдет кристаллизация;
ά) промывку кристаллов, полученных на стадии с).
5. Способ по п.4, в котором количество эквивалентов пиперазина превышает количество 4,7дихлорхинолина менее чем в 3 раза.
6. Способ по п.5, в котором количество эквивалентов пиперазина превышает количество 4,7дихлорхинолина в 2,5 раза.
7. Способ по любому из пп.4-6, в котором полярный протонный растворитель на стадии а) представляет собой МеОН.
8. Кристаллический полиморф С 7-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина, порошковая рентгеновская дифрактограмма которого содержит следующие пики при значениях углов 2θ±0,1°, равных 23,6, 23,95, 20,4, 23,2, 24,45, 18,3, 18,6, 24,7 и 22,2°, а их интенсивность составляет по меньшей мере 30%.
9. Кристаллический полиморф С 7-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина по п.8, порошковая рентгеновская дифрактограмма которого дополнительно содержит следующие пики примерно при значениях углов 2θ±0,1°, равных 25,75, 22,5, 26,3, 14,75, 15,25, 27,6, 28,55, 31,1 и 28,05°.
10. Кристаллический полиморф С 7-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина по п.8, характеризующийся рентгеновской дифрактограммой, по существу, идентичной приведенной на фиг. 3.
11. Способ получения полиморфа С 7-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина по п.8, включающий следующие стадии:
a) взаимодействие 4,7-дихлорхинолина с безводным пиперазином в полярном протонном растворителе в течение 6-10 ч при температуре обратной конденсации;
b) фильтрование суспензии, полученной на стадии а);
c) удаление растворителя при пониженном давлении и промывку полученного таким образом масла до тех пор, пока не произойдет кристаллизация;
ά) промывку кристаллов, полученных на стадии с);
е) растворение кристаллов, полученных на стадии ά), в горячем гексане;
£) охлаждение раствора, полученного на стадии а), до комнатной температуры (КТ с обеспечением возможности протекания кристаллизации);
д) отфильтровывание кристаллов, полученных на стадии Ь).
12. Кристаллический полиморф Ό 7-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина, порошковая рентгеновская дифрактограмма которого содержит следующие пики при значениях углов 2θ±0,1°, равных 18,1, 19,8, 16,45, 17,85, 23,1, 24,65, 20,35 и 27,65, а их интенсивность составляет по меньшей мере 30%.
13. Кристаллический полиморф Ό 7-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина по п.12, порошковая рентгеновская дифрактограмма которого дополнительно содержит следующие пики примерно при значениях углов 2θ±0,1°, равных 8,05, 13,5, 8,25, 24,25, 12,05 и 24,05°.
14. Кристаллический полиморф Ό 7-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина по п.12, характеризующийся рентгеновской дифрактограммой, по существу, идентичной приведенной на фиг. 4.
15. Способ получения полиморфа Ό 7-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина по п.12, включающий следующие стадии:
a) взаимодействие 4,7-дихлорхинолина с безводным пиперазином в полярном протонном растворителе в течение 6-10 ч при температуре обратной конденсации;
b) фильтрование суспензии, полученной на стадии а);
c) удаление растворителя при пониженном давлении и промывка полученного таким образом масла до тех пор, пока не произойдет кристаллизация;
ά) промывку кристаллов, полученных на стадии с);
е) растворение кристаллов, полученных на стадии ά), в дихлорметане;
ί) концентрирование раствора, полученного на стадии а), при пониженном давлении.
16. Применение кристаллического полиморфа 7-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина по одному из пп.1, 8, 12 в синтезе пиперахина или одной из его фармацевтически приемлемых солей.
EA201391793A 2011-06-06 2012-06-05 Кристаллические полиморфы в, с и d 7-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина и способы их получения EA024202B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11168792 2011-06-06
PCT/EP2012/060553 WO2012168213A2 (en) 2011-06-06 2012-06-05 Novel process for the synthesis of 7-chloro-4-(piperazin-1-yl)-quinoline

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391793A1 EA201391793A1 (ru) 2014-04-30
EA024202B1 true EA024202B1 (ru) 2016-08-31

Family

ID=46229477

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391793A EA024202B1 (ru) 2011-06-06 2012-06-05 Кристаллические полиморфы в, с и d 7-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина и способы их получения

Country Status (16)

Country Link
US (1) US9206133B2 (ru)
EP (1) EP2718268B1 (ru)
JP (1) JP2014516065A (ru)
KR (1) KR20140034807A (ru)
CN (1) CN103596927A (ru)
AU (1) AU2012266501A1 (ru)
BR (1) BR112013030926A2 (ru)
CA (1) CA2835344A1 (ru)
CO (1) CO6870030A2 (ru)
EA (1) EA024202B1 (ru)
IL (1) IL229604A (ru)
MX (1) MX2013014247A (ru)
MY (1) MY186998A (ru)
PE (1) PE20140521A1 (ru)
SG (1) SG195071A1 (ru)
WO (1) WO2012168213A2 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103058926B (zh) * 2012-12-14 2014-12-10 重庆康乐制药有限公司 一种7-氯-4-(哌嗪基-1-基)喹啉的制备方法
CN105330601A (zh) * 2015-11-03 2016-02-17 重庆康乐制药有限公司 一种哌喹衍生物的制备方法
CN109970639A (zh) * 2018-11-23 2019-07-05 重庆康乐制药有限公司 一种连续流微反应器中合成哌喹中间体的方法
KR102319128B1 (ko) 2020-04-24 2021-10-29 주식회사 무궁화엘앤비 재활용이 용이한 상표 라벨

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060270852A1 (en) * 2005-05-30 2006-11-30 Yadav Gyan C Preparation of bisquinoline compounds
WO2009050734A2 (en) * 2007-10-15 2009-04-23 Elder Pharmaceuticals Ltd. An industrially feasible process for the manufacture of bisquinoline derivatives by using substantially pure n-monosubstituted piperazines

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3173918A (en) * 1965-03-16 Bis(x-quwolyl-piperazinyjl) compounds
NL297170A (ru) * 1963-04-04 1900-01-01
EP1534681A1 (en) * 2002-06-27 2005-06-01 Schering Aktiengesellschaft Substituted quinoline ccr5 receptor antagonists
CN101440063B (zh) * 2008-12-19 2011-07-13 重庆康乐制药有限公司 磷酸哌喹的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060270852A1 (en) * 2005-05-30 2006-11-30 Yadav Gyan C Preparation of bisquinoline compounds
WO2009050734A2 (en) * 2007-10-15 2009-04-23 Elder Pharmaceuticals Ltd. An industrially feasible process for the manufacture of bisquinoline derivatives by using substantially pure n-monosubstituted piperazines

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BAVIN M.: "POLYMORPHISM IN PROCESS DEVELOPMENT", CHEMISTRY & INDUSTRY, SOCIETY OF CHEMICAL INDUSTRY. LONDON, GB, vol. 21, 21 August 1989 (1989-08-21), pages 527-529, XP001180136, ISSN: 0009-3068 the whole document *
BRITAIN ET AL.: "Polymorphism in Pharmaceutical Solids passage", POLYMORPHISM IN PHARMACEUTICAL SOLIDS, XX, XX, 1 January 1999 (1999-01-01), pages 235-238, XP002278123, the whole document *
CAIRA M.R.: "CRYSTALLINE POLYMORPHISM OF ORGANIC COMPOUNDS", TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY, SPRINGER, BERLIN, DE, vol. 198, 1 January 1998 (1998-01-01), pages 163-208, XP001156954, ISSN: 0340-1022, DOI: 10.1007/3-540-69178-2_5 ISBN: 978-3-540-36760-4 the whole document *
CHERONIS N D ED - CHERONIS N D: "Purification of solids by crystallization", 1 January 1958 (1958-01-01), SEMIMICRO EXPERIMENTAL ORGANIC CHEMISTRY, HADRIAN PRESS, INC, US, PAGE(S) 31-49, XP008135710, the whole document *
SINGH T. ET AL.: "ANTIMALARIALS 7-CHLORO-4-(SUBSTITUTED AMINO) QUINOLINES", 1 January 1971 (1971-01-01), JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, PAGE(S) 283-286, XP002942471, ISSN: 0022-2623 Experimental Section, first paragraph; table I; compound 40 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20140200346A1 (en) 2014-07-17
CA2835344A1 (en) 2012-12-13
AU2012266501A1 (en) 2013-11-21
CO6870030A2 (es) 2014-02-20
MY186998A (en) 2021-08-26
IL229604A (en) 2016-10-31
MX2013014247A (es) 2014-01-24
WO2012168213A2 (en) 2012-12-13
CN103596927A (zh) 2014-02-19
BR112013030926A2 (pt) 2017-03-21
IL229604A0 (en) 2014-01-30
EP2718268A2 (en) 2014-04-16
SG195071A1 (en) 2013-12-30
US9206133B2 (en) 2015-12-08
EA201391793A1 (ru) 2014-04-30
PE20140521A1 (es) 2014-04-27
EP2718268B1 (en) 2016-12-28
WO2012168213A3 (en) 2013-03-07
KR20140034807A (ko) 2014-03-20
NZ617294A (en) 2016-03-31
JP2014516065A (ja) 2014-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2017097275A1 (en) Solid forms of (2r,4s)-5-(biphenyl-4-yl)-4-[(3-carboxypropionyl)amino]-2- -methylpentanoic acid ethyl ester, its salts and a preparation method
EP3169692A1 (en) A new form of sofosbuvir and a method of its preparation
US7868207B2 (en) Process for producing 1-(3,4-dichlorobenzyl)-5-octylbiguanide or a salt thereof
EA024202B1 (ru) Кристаллические полиморфы в, с и d 7-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина и способы их получения
US10040793B2 (en) Key intermediates and impurities of the synthesis of Apixaban: Apixaban glycol esters
EP2943491A1 (en) Preparation of nematocidal sulfonamides
US10501403B2 (en) Method for preparation of (S)-N1-(2-aminoethyl)-3-(4-alkoxyphenyl)propane-1,2-diamine trihydrochloride
KR101457453B1 (ko) 게피티닙의 제조방법 및 이의 제조에 사용되는 중간체
WO2016071382A1 (en) Synthesis of pi3k inhibitor and salts thereof
US8710239B2 (en) Process for preparing synthetic intermediates of peripherally-selective inhibitors of dopamine-β-hydroxylase involving catalytic asymmetric hydrogenation
US9981965B2 (en) Process for preparing idelalisib
KR20170123132A (ko) 트레프로스티닐의 제조방법
WO2007072476A2 (en) Methods of preparing a crystalline form of 7-(4-chlorobutoxy)-3,4-dihydro-2(1h)-quinolinone and the use thereof in the synthesis of aripiprazole
NZ617294B2 (en) Novel process for the synthesis of 7-chloro-4-(piperazin-1-yl)-quinoline
CN111410650A (zh) 制备磺胺类药物的方法
CN115368317A (zh) 一种用于制备阿立哌唑中间体的改善方法
CN112135820A (zh) 制备二氨基嘧啶衍生物或其酸加成盐的新方法
KR20140080711A (ko) 아리피프라졸의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU