JP5584709B2 - ５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１ｈ）−オンの製造方法 - Google Patents

５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１ｈ）−オンの製造方法 Download PDF

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Description

本発明は、5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オンおよびその薬学的に許容される塩の改善された製造方法に関する。
5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン(化合物(I))ならびにその製造方法は、WO 2006122788 A1に記載されている。
5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オンのナパジシル酸塩ならびにその製造方法は、WO 2008095720 A1に記載されている。
本発明者らは、WO 2006122788 A1およびWO 2008095720 A1に記載の合成方法を改変することにより、(a)化合物(I)およびその塩の収率を増し、(b)最終生成物中の不純物の量を最小化し、そして／または、(c)反応時間を少なくすることが可能であることを予想外に見いだした。
これらの目的は、特定の溶媒を選択し、そして／または、いくつかの精製工程を改変または除去し、そうして反応時間を短くし、一方で、最終生成物の全収量を増加することにより達成され得る。さらに、本発明の方法は、大規模製造により好適である。
WO 2006122788 A1は、5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オンの製造方法の３工程を記載する。
Figure 0005584709
WO 2008095720 A1は、式(Ia)の化合物のナパジシル酸塩の製造方法を開示する。
Figure 0005584709
結果として、先行技術に従って中間体(V)および(IV)から式(Ia)の化合物のナパジシル酸塩を製造するためには４工程が行われなければならず、そこでそれぞれ一旦得られた中間体は、単離および精製された後に次工程で出発物質として用いられた。先行技術の精製工程は、例えば、溶媒抽出またはクロマトグラフィー技術のような当技術分野で既に公知常套の精製法を用いて行われた。ナパジシル酸塩化合物(Ia)を製造するための全収率は、約９.５％と計算され、さらに、HPLC分析により測定された不純物濃度は、約５−６％であった。
驚くことに、5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オンおよびその塩の製造方法は、反応条件の変更、特に、数工程の精製方法の変更あるいは省略、それによる多くの反応工程の簡素化、さらに反応の全収量の向上により大幅に改善され得ることが見いだされた。さらに、溶媒の適当な選択により、所望の生成物を高収率で、かつ以前の方法と比較してより純粋な形態で得ることができることが見いだされた。
従って、本発明は、式(I)
Figure 0005584709
の5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン化合物、またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
以下:
a) キシレン溶媒中、式(V)
Figure 0005584709
の化合物（式中、P1およびP2は、ヒドロキシ保護基であり、そしてLは脱離基である。）と、式(IV)
Figure 0005584709
の6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキサン−1−アミンを反応させて、式(III)
Figure 0005584709
の化合物を得る工程、
b) P1脱保護工程およびP2脱保護工程を行い、保護基P1およびP2を除去して式(I)の化合物を得る工程を含む、製造方法を提供する。
一般的に、
(i) P2脱保護工程は、３０−６０℃の範囲の温度で最大８時間かけて行われ、そして／または
(ii) P1脱保護工程は、酢酸または酢酸とアルコールまたはエステルの混合物である溶媒の存在下で行われる。
工程(a)は、キシレン溶媒中で行われる。対照的に、WO 2006/122788に記載される対応する反応工程は、DMSO中で行われる。驚くことに、特にキシレン溶媒の使用が、式(III)の化合物の純度を顕著に改善し得ることが、本発明で見いだされている。
好ましい態様において、上記の工程(b)は、以下：
−式(III)の化合物上のP2脱保護工程を行い、式(II)
Figure 0005584709
の化合物（式中、P1は上記に定義の通りである。）を得て；そして
−式(II)の化合物上のP1脱保護工程を行い、式(I)
Figure 0005584709
の化合物を得ることを含む。
故に、この態様において、本発明は、式(I)
Figure 0005584709
の5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン化合物、またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
以下:
a) キシレン溶媒中、式(V)
Figure 0005584709
の化合物（式中、P1およびP2は、ヒドロキシ保護基であり、そしてLは脱離基である。）と、式(IV)
Figure 0005584709
の6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキサン−1−アミンを反応させて、式(III)
Figure 0005584709
の化合物を得て、
(b) 式(III)の化合物を脱保護して、式(II)
Figure 0005584709
の化合物（式中、P1は上記に定義の通りである。）を得て；そして
(c) 式(II)の化合物を脱保護して、式(I)
Figure 0005584709
の化合物を得ることを含む。
一般的に、この態様において：
(i) 工程b)は、３０−６０℃の範囲の温度で最大８時間かけて行われ、そして／または
(ii) 工程c)は、酢酸または酢酸とアルコールまたはエステルの混合物である溶媒の存在下で行われる。
さらなる態様において、本発明の方法は、以下：
a) キシレン溶媒中、式(V)
Figure 0005584709
の化合物（式中、P1およびP2は、ヒドロキシ保護基であり、そしてLは脱離基である。）と、式(IV)
Figure 0005584709
の6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキサン−1−アミンを反応させて、式(III)
Figure 0005584709
の化合物を得る工程、
b) 式(III)の化合物を脱保護して、式(II')
Figure 0005584709
の化合物（式中、P2は上記に定義の通りである。）を得て；そして
c) 式(II')の化合物を脱保護して、式(I)
Figure 0005584709
の化合物を得る工程を含む。
一般的に、この態様において、
(i) 工程b)は、酢酸または酢酸とアルコールまたはエステルの混合物である溶媒の存在下で行われ、そして／または
(ii) 工程c)は、３０−６０℃の範囲の温度で最大８時間かけて行われる。
図１は、反応方法の一態様を示す。
P1およびP2は、ヒドロキシ保護基である。P1およびP2は、同一または異なっていてよい。好ましくは、それらは異なる。当業者は、P1およびP2部位に好適なヒドロキシ保護基を容易に選択できる。例えば、適当な保護基は、T. W. GreeneおよびG. M. Wuts、Protective Groups in Organic Chemistry、第３版、ワイリー、ニューヨーク(１９９９)に記載され、その内容を参照により本明細書に包含させる。
好適なヒドロキシ保護基の例には、メチル、エチル、およびtert−ブチルのようなアルキル基；アシル基、例えば、アセチルのようなアルカノイル基；ベンジル(Bn)、p−メトキシベンジル(PMB)、9−フルオレニルメチル(Fm)、およびジフェニルメチル(ベンズヒドリル,DPM)のようなアリールメチル基；トリメチルシリル(TMS)およびtert−ブチルジメチルシリル(TBS)のようなシリル基などが含まれる。
一般的に、P1は、ベンジル基である。この態様において、P1脱保護工程は、一般的に、好ましくは、水酸化パラジウム(II) (Pd(OH)2)またはパラジウム(O)(Pd(O))のような触媒の存在下での水素化により行われる。好ましくは、触媒は、パラジウム(O)炭素である。
一般的に、この態様において、P1脱保護工程の水素化反応は、用いる反応物質の量の１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、最も好ましくは、約４重量％の量の触媒の存在下で行われる。これらの量の触媒の使用は、一般的に、生じる不純物濃度を低下させ、特に、デスフルオロ不純物、すなわち、5−(2−{[6−(2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オンの形成を減少し得る。また、ジヒドロキノリン不純物の形成を低減させ得る。
一般的に、P2は、tert−ブチルジメチルシリル基である。この態様において、P2脱保護工程は、一般的に、好ましくはテトラヒドロフラン(THF)のような溶媒中、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム三水和物(TBAF)と、またはエーテル、エステルおよびアルコールから選択される溶媒中、塩化水素と反応させて行われる。好ましくは、この態様において、P2脱保護工程は、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル(TBME)、エタノールおよび酢酸イソプロピルから選択される溶媒中、塩化水素を用いて行われる。
あるいは、この態様において、P2脱保護工程は、好ましくは、テトラヒドロフラン(THF)または2−メチルテトラヒドロフラン中、好ましくはTHF中、TBAFを用いて行われる。
あるいは、この態様において、P2脱保護工程は、好ましくは、テトラヒドロフラン(THF)中、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸を用いて行われる。
Lは脱離基である。当業者は、L部位に好適な脱離基を容易に選択可能である。好適な脱離基の例には、ハロゲン原子、メシレート基(−O−S(O)2−CH3)およびトリフラート基(−OS(O)2−CF3)が挙げられる。
好ましくは、Lはハロゲン原子である、より好ましくは、Lは臭素原子である。
一般的に、工程(a)で用いる溶媒は、実質的にDMSO不含有である。より好ましくは、それは、実質的に、DMSOおよびジオキサン不含有である。
上記の工程(a)で詳述したキシレン溶媒の使用は、同工程(a)がDMSOのような溶媒中で行われる場合と比較して、純度および／または収率の総合的な改善を可能とする。
本発明の別の態様において、P2脱保護工程は、４０−５０℃の範囲の温度で６時間以下、好ましくは４時間未満、より好ましくは２時間未満、最も好ましくは１時間以内で行われる。P2脱保護工程の反応時間の短縮は、驚くことに、望まれない副生成物の形成を低減し得る。
さらに別の態様において、P2脱保護工程の水素化は、所望により、反応物質１g当たり約０.３−０.９gのフッ化テトラブチルアンモニウム（TBAF）の存在下で行われる。一般的に、反応物質は、式(II)の化合物である。
本発明の別の態様において、P2脱保護工程から得られる化合物は、結晶化により精製される。一般的に、結晶化は、アルコール、好ましくはエタノール中、1,5−ナフタレンスルホン酸を用いて行われる。クロマトグラフィーよりもむしろ、結晶化によりP2脱保護工程から得られた化合物の精製は、純度および／または収率の改善を可能とする。好ましくは、この態様において、P2脱保護工程は、P1脱保護工程前に行われ、故に、P2脱保護工程から得られた化合物は、式(II)の化合物である。
本発明の好ましい態様において、P1脱保護工程は、酢酸または酢酸とアルコールまたはエステルの混合物である溶媒の存在下で行われる。好ましくは、この態様において、溶媒は、酢酸のみ、または酢酸/メタノール混合物(1:1)であり、より好ましくは、酢酸/メタノール(1:1)である。
一般的に、該溶媒は、５％(v/v)未満、好ましくは３％未満、より好ましくは１％未満の、酢酸、アルコールおよびエステル以外の液体、好ましくは、酢酸およびメタノール以外の何らかの液体を含む。
本発明の好ましい態様において、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩が製造される。好ましくは、該塩は、ナパジシル酸塩またはメシル酸塩である。
ナパジシル酸塩は、一般的に、WO 2008/095720に記載のものである。好ましくは、ナパジシル酸塩は、ヘミナパジシル酸塩またはモノナパジシル酸塩である。モノナパジシル酸塩は、一般的に、１モル当量の遊離塩基当たり、約0.8ないし1.2モル当量のナフタレン−1,5−ジスルホン酸、より一般的には、１モル当量の遊離塩基当たり、約1.0モル当量のナフタレン−1,5−ジスルホン酸を含む。ヘミナパジシル酸塩は、一般的に、１モル当量の遊離塩基当たり、約0.35ないし0.65モル当量のナフタレン−1,5−ジスルホン酸、より一般的には、１モル当量の遊離塩基当たり、約0.5モル当量のナフタレン−1,5−ジスルホン酸を含む。
本発明はまた、本発明の方法によって得られ得る、5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン、またはその薬学的に許容される塩に関する。好ましくは、本発明は、本発明の方法によって得られ得る、5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オンのナパジシル酸塩またはメシル酸塩に関する。より好ましくは、該塩は、ナパジシル酸塩である。
上記のモル比は、標準技術、例えば1H NMR、元素分析およびHPLC法により決定され得る。
式(I)の化合物のナパジシル酸塩が製造されるとき、一般的に、次工程(b)で、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸が、式(I)の5−[2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オンを単離することなく添加される。遊離塩基を単離することなくこの方法でワンポット反応で最終生成物を製造することは、純度および／または収率を改善する。さらに、かかるワンポット反応はまた、より効率のよい方法であるため有利である。
本発明の好ましい態様において、工程(b)および、必要であれば、その後の造塩（salification）工程は、それぞれ、上記の反応工程から得られる中間体を精製することなく行われる。
式(V)の化合物は、公知の方法により、または公知の方法と同様の方法により得られ得る。例えば、P1がベンジルであり、P2がTBSである化合物は、US2004059116 (実施例9C)、WO2004/011416 (実施例2)およびWO2004/016578 (実施例1ii)に記載の合成方法により得られ得る。
6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキサン−1−アミン(IV)は、WO 2006122788 A1に記載の合成方法により得られる(中間体９)。
本発明で用いる反応材および溶媒は、例えば、Aldrich Chemical Company, Inc. またはFluka Chemie GmbHから市販されている。
工程(a)の方法に好ましい条件は、以下である：
15−25mlのキシレン溶媒中、10.30−11.30g(40−44mmol)の6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキサン−1−アミン(IV)の溶液に、19.9g(40mmol)の(R)−8−(ベンジルオキシ)−5−(2−ブロモ−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)キノリン−2(1H)−オン(V)および9−12gの重炭酸ナトリウムまたは15−20gの炭酸カリウムを添加する。反応混合物を、４−６時間加熱還流する。室温まで冷却後、沈殿した無機塩を濾去し、80−120mlのキシレンで洗浄する。溶媒を除去し、こうして得られた油状残渣を、さらなる精製なしに次工程に用いる。
P2脱保護工程に好ましい条件は、以下である:
上記の工程から得られた油状残渣を、300−350mlのTHFに溶解する。次いで、20−25gのTBAFを反応媒体に添加する。反応混合物を40−50℃で1−2時間撹拌する。室温まで冷却後、溶媒を真空下で除去する。全250−300mlの水/有機溶媒 (1:1)を残渣に添加する。有機層を分離し、水層を有機溶媒で２回抽出する(2×20−30ml)。有機層を合わせ、真空下で濃縮して、溶媒を除去する。抽出操作に用いる好ましい有機溶媒は、トルエン、ジクロロメタン、酢酸イソプロピルまたはメチル−イソブチル−ケトン(MIK)であり、より好ましくは、トルエン、酢酸イソプロピルまたはジクロロメタンであり、最も好ましくは、酢酸イソプロピル、またはジクロロメタンである。別の方法において、一旦、反応溶媒(THF)を除去されて得られた残渣は、水性抽出操作を行うことなく次の結晶化精製に直接用いられ得る。
残渣を、300−400mlのエタノール中、8−9gのナフタレン−1,5−ジスルホン酸テトラ水和物を用いて結晶化して精製する。得られた生成物を濾過し、50−70mlのエタノールで洗浄する。得られた湿式ケーキを、250−260mlのメタノール/ジクロロメタン(1:2)、メタノール/酢酸イソプロピル(1:2)またはメタノール/トルエン(1:2)で処理する。この懸濁液に、170−190mlの水中、3.5−4gのNaOHの溶液を添加する。反応混合物を、20−30℃で40−50分間撹拌する。有機層を分離し、溶媒を真空下で除去する。
P1脱保護工程の好ましい条件は、以下である：
中間体(II)を、全量160−170mlの酢酸/アルコール(1:1)、好ましくは、酢酸/メタノールに溶解する。1−1.5gの10％Pd/C、50％水を溶液に添加する。次いで、約5−15gのTBAFを、所望により該溶液に添加する。数回の窒素置換操作の後、反応混合物を、20−30℃にて、４バール未満、好ましくは1−2バールで、6−8時間、水素化する。その後、触媒を濾去し、190−200mlのメタノールで洗浄する。約200−250mlの酢酸を濾液に添加し、50−70mlのメタノール/酢酸(1:1)中、6−6.5gのナフタレン−1,5−ジスルホン酸テトラ水和物の溶液を、この濾液に添加する。混合物を30分間加熱還流する。室温まで冷却後、生成物を濾過し、25−30mlのメタノールで洗浄する。得られた生成物を、所望により、メタノールの沸騰温度のような高温条件で、メタノールを用いてスラリーにして精製する。最終生成物(Ia)を、50℃で真空下で乾燥させる。
本発明に記載の合成方法は、以下の実施例によりさらに説明され得る。実施例は、説明のみを目的として提供され、限定を意図するものと解されるべきではない。
製造した化合物の構造を、1H−NMRおよびMSにより確認した。NMRは、200または300MHzの周波数で操作するVarian Gemini−200 NMR 分光計を用いて記録された。テトラメチルシランを参照物質として用い、そしてサンプルを、重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)または重水素化クロロホルム(CDCl3)中に溶解した。
それらの純度を、ダイオードアレイ検出器(DAD)およびZMDまたはZQ質量検出器(エレクトロスプレーイオン化)を備えるAlliance 2795 Waters装置にて、HPLCにより決定した。Symmetry C18 カラム(3.5μm、21×100mm)および移動相を用いるHPLC法は、相Ａ:緩衝(ギ酸／アンモニア)水溶液、pH：3；相Ｂ:アセトニトリル／メタノールとギ酸アンモニアの50：50混合物、の２相で構成された。勾配は、０％ないし９５％の相Ｂで１０分間であった。
分取HPLC−MS実験を、バイナリポンプ(Gilson piston pump 321);真空脱ガス装置(Gilson 864);インジェクター−フラクションコレクター(Gilson liquid handler 215);２個のインジェクションモジュール、分析および分取装置(Gilson 819);バルブ(Gilson Valvemate 7000); 1／1000スプリッター(Acurate by LC Packings);メークアップポンプ(Gilson 307);ダイオードアレイ検出器(Gilson 170)およびMS検出器(Thermoquest Finnigan aQa、ESおよびAPCIイオン化モードを有する四重極質量分光計)を備えるGilson装置で行った。該HPLC−MS装置をIBM PCにより制御した。
実施例
比較例Ｉ(WO 2006122788およびWO 2008095720を参照):
中間体III。8−(ベンジルオキシ)−5−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)キノリン−2(1H)−オン
ジメチルスルホキシド(13.5mL)中、(8−(ベンジルオキシ)−5−((1R)−2−ブロモ−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)キノリン−2(1H)−オン(V)(4.80g、9.83mmol)および6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミン(IV)(3.04g、11.8 mmol)の溶液に、重炭酸ナトリウム(2.49g、29.4mmol)およびヨウ化ナトリウム(2.22g、14.8mmol)を添加した。混合物を、１４０℃で２時間加熱した。冷却後、反応物を水(40mL)で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した(2×20mL)。合わせた有機抽出物を水(2×10mL)および塩水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして溶媒を減圧下で除去した。表題化合物を油状物として得た(6.40g、98%)。
中間体(II)。8−(ベンジルオキシ)−5−((1R)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)キノリン−2(1H)−オン
テトラヒドロフラン(60mL)中、中間体(III)(6.4g、9.63mmol)の溶液に、TBAF(5.02g、19.26mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。溶離剤として塩化メチレン/メタノール(95:5ないし85:15)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製により、8−(ベンジルオキシ)−5−((1R)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)キノリン−2(1H)−オン(II)(1.1g、20％)を油状物として得た。
5−((1R)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン(I)
メタノール(50mL)中、中間体(II)(1.10g、2.0mmol)に、20％パラジウム炭素(300mg)を添加した。混合物を、2バールで3時間、水素化した。触媒をセライトを通して濾過し、溶媒を濃縮した。得られる油状物を、塩化メチレン/メタノール(95:5)を用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を油状物として得た(0.50g、54％)。
5−((1R)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン ナパジシル酸塩(Ia)
5−((1R)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン(6.63g、14.4mmol)を、134mlのメタノール中に溶解し、1.075M溶液を形成し、それを約５０℃に加熱した。次いで、7.74mmolのナフタレン−1,5−ジスルホン酸テトラ水和物を、該加熱した溶液に添加した。次いで、混合物を還流温度で３０分間撹拌し、次いで２０／２５℃まで冷却し、そしてこの温度でさらに１時間撹拌した。形成した沈殿を濾過により単離し、メタノールで洗浄し、真空下で５０℃にて乾燥させた(15.67g、90％)。
実施例II(本発明方法による)
中間体III。8−(ベンジルオキシ)−5−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)キノリン−2(1H)−オン
キシレン(20mL)中、[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミン(IV)(11.0g、42.8mmol)の溶液に、(8−(ベンジルオキシ)−5−((1R)−2−ブロモ−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)キノリン−2(1H)−オン(V)(19.9g、40.7mmol)および重炭酸ナトリウム(10.4g、123mmol)を添加した。混合物を、６時間、加熱還流した。室温まで冷却後、さらにキシレン(176ml)を反応混合物に添加し、沈殿した無機塩を濾去し、キシレン(100ml)で洗浄した。得られた濾液を真空下で濃縮して溶媒を除去し、こうして得られた油状物残渣(中間体(III))を、精製なしに次工程に用いた。
中間体(II)。8−(ベンジルオキシ)−5−((1R)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル] アミノ}−1−ヒドロキシエチル)キノリン−2(1H)−オン
中間体(III)を、テトラヒドロフラン(330mL)中に溶解した。次いで、TBAF(23.3g、73mmol)をこの溶液に添加した。混合物を４５℃で１時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を真空下で除去し、得られた残渣を、所望により、266mlの水／ジクロロメタン混合物(1:1)で抽出した。有機層を回収し、次いで溶媒を真空下で除去した。次いで、352mlの96％エタノールを添加し、混合物を50−60℃に加熱した。この温度で、35mlの96％エタノール中、8.5gの1,5−ナフタレンジスルホン酸テトラ水和物の溶液を、１時間かけて添加する。添加装置を、29mlの96％エタノールで洗浄し、それを反応混合物に加えた。反応混合物を、還流温度で３０分間撹拌し、次いで室温まで冷却した。生成物を濾過し、60mlのエタノールで洗浄した。湿式ケーキ生成物を、252mlのメタノール/ジクロロメタン(1:2)で処理する。次いで、3.6gのNaOHの水溶液(116ml)を添加し、反応混合物を、20−25℃で４５分間撹拌する。水層を分け、ジクロロメタンで抽出する(3×42ml)。有機層を回収し、4.2gのNaClの水溶液(168ml)と共に撹拌する。有機層を分け、そして溶媒を真空下で除去して、油状物として8−(ベンジルオキシ)−5−((1R)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)キノリン−2(1H)−オン(II)を得る(16.8g、75％)。
5−((1R)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オンナパジシル酸塩(Ia)
メタノール(69mL)および酢酸(77ml)の混合物中、中間体(II)(16.8g、30.5mmol)の溶液に、メタノール(15ml)および酢酸(7ml)の混合物中、10％パラジウム炭素、50％水(1.33g)の懸濁液を添加した。混合物を、1−2バールで8時間、水素化した。触媒をセライトを通して濾去し、メタノール(193ml)で洗浄した。酢酸(220ml)をこの濾液に添加した。次いで、メタノール(54ml)および酢酸(27ml)の混合物中、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸テトラ水和物(6.33g)の溶液を、濾液にゆっくり添加した。反応混合物を、30分間、加熱還流し、次いで、室温まで冷却した。沈殿を濾取し、メタノール(27ml)で洗浄した。湿式粗生成物をメタノール(800ml)中に溶解し、30分間、加熱還流した。生成物を濾取し、さらなるメタノール(34ml)で洗浄した。こうして得られた固体を、真空下で５０℃にて乾燥させて、5−((1R)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オンナパジシル酸塩を得た(14.9g、81％)。
5−((1R)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オンナパジシル酸塩(Ia)の全収率は、約60.7％(75％×81％)と計算され、そしてその純度は、HPLC imp＝1.5％、e.e.＞98％である。
Figure 0005584709
表１から明らかである通り、工程(a)でのキシレン溶媒の使用は、式(III)の中間体中の不純物の量を顕著に低下させた。さらに、5−((1R)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)−ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オンナパジシル酸塩の全収率は、比較実施例と比較したとき、大幅に増加し、一方、不純物はより低濃度に減少した。このことは、いくつかの精製技術の改善により達成され、それ故に、反応工程を簡素化し、必要な反応材の量を減らす。

Claims (16)

  1. 式(I)
    Figure 0005584709
    の5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン化合物、またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
    以下:
    a) キシレン溶媒中、式(V)
    Figure 0005584709
    の化合物（式中、P1およびP2は、ヒドロキシ保護基であり、そしてLは脱離基である。）と、式(IV)
    Figure 0005584709
    の6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキサン−1−アミンを反応させて、式(III)
    Figure 0005584709
    の化合物を得る工程、および
    b) P1脱保護工程およびP2脱保護工程を行い、保護基P1およびP2を除去して式(I)の化合物を得る工程を含む、製造方法。
  2. (i) P2脱保護工程が、３０−６０℃の範囲の温度で最大８時間かけて行われること、および／または
    (ii) P1脱保護工程が、溶媒の存在下で行われ、それが、酢酸または酢酸とアルコールまたはエステルを含む混合物である、
    請求項１記載の方法。
  3. 工程(b)が、
    −式(III)の化合物上の該P2脱保護工程を行い、式(II)
    Figure 0005584709
    の化合物（式中、P1は上記に定義の通りである。）を得て；そして
    −式(II)の化合物上の該P1脱保護工程を行い、式(I)
    Figure 0005584709
    の化合物を得ることを含む、請求項１または２記載の方法。
  4. (a) P1が、ベンジル基であり、そしてP1脱保護工程が水素化により行われ、そして／または、(b) P2が、tert−ブチルジメチルシリル基であり、そしてP2脱保護工程が、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム三水和物または塩化水素と反応させて行われる、請求項１ないし３の何れか一項記載の方法。
  5. Lが臭素である、請求項１ないし４の何れか一項記載の方法。
  6. P2脱保護工程が、テトラヒドロフラン中、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム三水和物を用いて行われる、請求項１ないし５の何れか一項記載の方法。
  7. P2脱保護工程が、４０−５０℃の温度で６時間を超えない時間で行われる、請求項１ないし６の何れか一項記載の方法。
  8. 該時間が４時間以下である、請求項７記載の方法。
  9. 式(I)の化合物のヘミナパジシル酸塩またはメシル酸塩を製造するための、請求項１ないし８の何れか一項記載の方法。
  10. 式(I)の化合物のヘミナパジシル酸塩を製造するための方法であって、工程(b)の後、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸を、式(I)の5−[2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オンを単離することなく添加する、請求項９記載の方法。
  11. P2脱保護工程から得られた式(II)の中間体を、エタノール中、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸テトラ水和物で結晶化して精製する、請求項３記載の方法。
  12. P1がベンジルであり、そしてP1脱保護工程が、式(II)の化合物の量に対して１０％(w/w)未満の量のパラジウム炭素触媒の存在下、水素化により行われる、請求項１ないし１１の何れか一項記載の方法。
  13. 用いる触媒の量が５％未満である、請求項１２記載の方法。
  14. P1脱保護工程が、酢酸または酢酸とアルコールまたはエステルを含む混合物である溶媒の存在下で行われる、請求項１ないし１３の何れか一項記載の方法。
  15. 溶媒がメタノール/酢酸(1:1)である、請求項１４記載の方法。
  16. (i) P2脱保護工程が、３０−６０℃の範囲の温度で８時間までの時間で行われ、そして
    (ii) P1脱保護工程が、酢酸または酢酸とアルコールまたはエステルを含む混合物である溶媒の存在下で行われる、
    請求項１ないし１５の何れか一項記載の方法。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2306595B1 (es) * 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
UY32297A (es) 2008-12-22 2010-05-31 Almirall Sa Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico
EP2228368A1 (en) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one
EP2578570A1 (en) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis.
KR101292276B1 (ko) 2011-12-07 2013-08-01 엘에스엠트론 주식회사 에너지 저장장치 모듈용 단자 연결 장치
EP2641900A1 (en) * 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.
WO2022172292A1 (en) * 2021-02-09 2022-08-18 Gbr Laboratories Private Limited A process for preparing abediterol and intermediates thereof

Family Cites Families (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT334335B (de) 1973-03-01 1976-01-10 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 1-phenyl-2-aminoathanolen-(1)
US2579479A (en) 1950-01-23 1951-12-25 Syntex Sa delta 1, 4-pregnadiene-17alpha-ol-3-ones
US2837464A (en) 1955-01-11 1958-06-03 Schering Corp Process for production of dienes by corynebacteria
US2897216A (en) 1954-11-01 1959-07-28 Schering Corp Process for the preparation of steroidal dienes and intermediates obtained thereby
US3053865A (en) 1958-03-19 1962-09-11 Merck & Co Inc Novel 16-alkyl and 16-alkylene steroids and processes
GB869511A (en) 1958-05-26 1961-05-31 Upjohn Co Improvements in or relating to steroids and the manufacture thereof
US3007923A (en) 1959-01-22 1961-11-07 Lab Francais Chimiotherapie Process for the fluorination of 9beta, 11beta-epoxy and 5alpha, 6alpha-epoxy steroids
US3104246A (en) 1961-08-18 1963-09-17 Roussel Uclaf Process of preparation of beta-methasone
US3134719A (en) 1962-04-05 1964-05-26 American Cyanamid Co Calcium phosphates in tablet compressing
GB1200886A (en) 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
GB1247370A (en) 1968-12-31 1971-09-22 Allen & Hanburys Ltd Glyoxals and production thereof
US3678137A (en) 1970-10-15 1972-07-18 Smith Kline French Lab Adamantyl-substituted-alkyl 2-aminoethyl phosphates and phosphonates
BE786713A (fr) 1971-07-27 1973-01-25 Sandoz Sa Nouveaux amino-alcools, leur preparation et leur application comme medicaments
SE378109B (ja) 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
US4068076A (en) 1972-12-29 1978-01-10 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-(1-Hydroxy-2-(heterocyclic amino))ethyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives
US3975391A (en) 1973-12-26 1976-08-17 Otsuka Pharmaceutical Company Limited 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]ethyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives
DE2310140A1 (de) 1973-03-01 1974-09-12 Basf Ag Neue 1-phenyl-2-amino-aethanolderivate und ein verfahren zu ihrer herstellung
GB1468156A (en) 1973-07-19 1977-03-23 Ici Ltd Phenylethylamine derivatives
US4022784A (en) 1974-01-31 1977-05-10 Otsuka Pharmaceutical Company Limited 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-substituted-carbostyril and -3,4-dihydrocarbostyril derivatives
US4026897A (en) 1974-01-31 1977-05-31 Otsuka Pharmaceutical Company 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-hydroxycarbostyril derivatives
JPS5649907B2 (ja) 1974-02-01 1981-11-25
US4145542A (en) 1974-06-13 1979-03-20 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5- 1-Hydroxy-2-(heterocyclic-amino)!alkyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives
US3994901A (en) 1974-06-13 1976-11-30 Otsuka Pharmaceutical Company Limited 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives
JPS597706B2 (ja) 1975-06-13 1984-02-20 オオツカセイヤク カブシキガイシヤ カルボスチリルユウドウタイノセイゾウホウ
DE2965655D1 (en) 1978-06-28 1983-07-21 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
IT7920688V0 (it) 1979-02-05 1979-02-05 Chiesi Paolo Parma Inalatore per sostanze medicamentose pulverulente, con combinata funzione di dosatore.
ATE8790T1 (de) 1981-02-02 1984-08-15 Schering Corporation Aromatische heterocyclische steroidester, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten.
EP0069715B1 (en) 1981-07-08 1986-11-05 Aktiebolaget Draco Powder inhalator
ZW6584A1 (en) 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
US4570630A (en) 1983-08-03 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Medicament inhalation device
JPS6010032B2 (ja) 1983-10-31 1985-03-14 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
GB8334494D0 (en) 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
NZ212367A (en) 1984-06-11 1989-04-26 Glaxo Group Ltd Ethanolamine derivatives and pharmaceutical compositions
FI69963C (fi) 1984-10-04 1986-09-12 Orion Yhtymae Oy Doseringsanordning
JPS6485964A (en) 1987-03-12 1989-03-30 Glaxo Group Ltd Compound
DK633588A (da) 1987-11-13 1989-05-14 Glaxo Group Ltd Aminderivater
DE3927170A1 (de) 1989-08-17 1991-02-21 Boehringer Ingelheim Kg Inhalator
EP0416925A3 (en) 1989-09-07 1991-09-25 Glaxo Group Limited Use of 4-hydroxy-alpha 1-(((6-(4-phenylbutoxy)hexyl)amino)methyl)-1,3-benzenedimethanol or its salts in the treatment of allergy and inflammation
IT1237118B (it) 1989-10-27 1993-05-18 Miat Spa Inalatore multidose per farmaci in polvere.
US5201308A (en) 1990-02-14 1993-04-13 Newhouse Michael T Powder inhaler
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
GB9015522D0 (en) 1990-07-13 1990-08-29 Braithwaite Philip W Inhaler
WO1992003175A1 (en) 1990-08-11 1992-03-05 Fisons Plc Inhalation device
US5507281A (en) 1990-08-30 1996-04-16 Boehringer Ingelheim Kg Device for initiating a mechanical switching operation in synchronism with the breathing
DE4027391A1 (de) 1990-08-30 1992-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Treibgasfreies inhalationsgeraet
GR1001529B (el) 1990-09-07 1994-03-31 Elmuquimica Farm Sl Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης.
DK0503031T3 (da) 1990-09-26 1999-01-04 Pharmachemie Bv Inhalator med et reservoir til flere doser af et materiale, der skal inhaleres
GB9026025D0 (en) 1990-11-29 1991-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Inhalation device
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
DE4239402A1 (de) 1992-11-24 1994-05-26 Bayer Ag Pulverinhalator
CZ287848B6 (en) 1992-12-18 2001-02-14 Schering Corp Inhalator of powder substances
CA2217954C (en) 1995-04-14 2005-02-15 Glaxo Wellcome Inc. Metered dose inhaler for salmeterol
DE69617431T2 (de) 1995-06-21 2002-08-01 Asta Medica Ag Arzneipulverkartusche mit integrierter dosiereinrichtung, sowie pulverinhalator
DE19536902A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
ATE215369T1 (de) 1996-09-05 2002-04-15 Lilly Co Eli Carbazolanaloge als selektive beta3-adrenergische agonisten
AU4248597A (en) 1996-09-06 1998-03-26 Merck & Co., Inc. Methods and compositions for treating preterm labor
SE9704644D0 (sv) 1997-12-12 1997-12-12 Astra Ab New use
US6362371B1 (en) 1998-06-08 2002-03-26 Advanced Medicine, Inc. β2- adrenergic receptor agonists
US6683115B2 (en) 1999-06-02 2004-01-27 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
AUPQ407699A0 (en) 1999-11-16 1999-12-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
OA11558A (en) 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
IL154175A0 (en) 2000-08-05 2003-07-31 Glaxo Group Ltd 17. beta.-carbothioate 17. alpha-arylcarbonyloxyloxy androstane derivatives as anti-inflammatory agents
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE60220887T2 (de) 2001-03-08 2008-02-28 Glaxo Group Ltd., Greenford Agonisten von beta-adrenorezeptoren
WO2002092606A1 (fr) 2001-05-15 2002-11-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives d'imidazolidine fusionnes, leur procede de preparation et d'utilisation
DE10129703A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Sofotec Gmbh & Co Kg Zerstäubungssystem für eine Pulvermischung und Verfahren für Trockenpulverinhalatoren
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
US7258118B2 (en) 2002-01-24 2007-08-21 Sofotec Gmbh & Co, Kg Pharmaceutical powder cartridge, and inhaler equipped with same
DE10202940A1 (de) 2002-01-24 2003-07-31 Sofotec Gmbh & Co Kg Patrone für einen Pulverinhalator
GB0204719D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
ATE381535T1 (de) 2002-04-25 2008-01-15 Glaxo Group Ltd Phenethanolaminderivate
ES2195785B1 (es) 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
US6747043B2 (en) 2002-05-28 2004-06-08 Theravance, Inc. Alkoxy aryl β2 adrenergic receptor agonists
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
AR040661A1 (es) 2002-07-26 2005-04-13 Theravance Inc Diclorhidrato cristalino de n-{2-[-((r)-2-hidroxi-2-feniletilamino)fenil]etil}-(r)-2hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etilamina, agonista del receptor adrenergico beta 2
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
EP1615881A2 (en) 2003-04-01 2006-01-18 Theravance, Inc. Diarylmethyl and related compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
TW200510277A (en) 2003-05-27 2005-03-16 Theravance Inc Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist
TW200526547A (en) 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
ES2232306B1 (es) 2003-11-10 2006-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
TW200531692A (en) 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
EP1577291A1 (en) 2004-03-17 2005-09-21 Pfizer Limited Phenylethanolamine derivatives as beta-2 agonists
EP1730103B1 (en) 2004-03-23 2010-05-26 Pfizer Limited Formamide derivatives useful as adrenoceptor
CN1984876A (zh) 2004-06-03 2007-06-20 施万制药 二胺类β2肾上腺素能受体激动剂
ES2251866B1 (es) 2004-06-18 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2251867B1 (es) 2004-06-21 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
WO2006014704A1 (en) 2004-07-21 2006-02-09 Theravance, Inc. DIARYL ETHER β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
US7528253B2 (en) 2004-08-16 2009-05-05 Theravance, Inc. Compounds having β2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
TWI374883B (en) 2004-08-16 2012-10-21 Theravance Inc Crystalline form of a biphenyl compound
GB0425057D0 (en) 2004-11-12 2004-12-15 Pfizer Ltd L-tartrate salt of N-1-adamantyl-2-{3-[(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]eth yl}amino)propyl]phenyl}acetamide
US20060205949A1 (en) 2005-03-10 2006-09-14 Theravance, Inc. Crystalline forms of a biphenyl compound
ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2296516B1 (es) 2006-04-27 2009-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2302447B1 (es) 2006-10-20 2009-06-12 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2306595B1 (es) * 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
ES2320961B1 (es) 2007-11-28 2010-03-17 Laboratorios Almirall, S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2.
EP2096105A1 (en) 2008-02-28 2009-09-02 Laboratorios Almirall, S.A. Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the b2 adrenergic receptor
UY32297A (es) 2008-12-22 2010-05-31 Almirall Sa Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico
EP2221055A1 (en) 2009-02-18 2010-08-25 Almirall, S.A. 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one for the treatment of lung function
EP2221297A1 (en) 2009-02-18 2010-08-25 Almirall, S.A. 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one and its use in the treatment of pulmonary diseases
EP2228368A1 (en) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one

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