TWI449695B - 製造５－（２－｛〔６－（２，２－二氟－２－苯基乙氧基）己基〕胺基｝－１－羥乙基）－８－羥基喹啉－２（１ｈ）－酮之方法 - Google Patents

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Description

製造5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1 H )-酮之方法
本發明是關於一種製造5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H )-酮以及其醫藥學上可接受之鹽的改良方法。
5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H )-酮(化合物(I ))以及其製造方法描述於WO 2006122788 A1中。
5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H )-酮之萘二磺酸鹽(napadisylate)以及其製造方法描述於WO 2008095720 A1中。
發明者現已出乎意料地發現，有可能藉由改良WO 2006122788 A1以及WO 2008095720 A1中所述之合成方法來(a)增加化合物(I)以及其鹽之產率、(b)使最終產物中之雜質量最小及/或(c)縮短反應時間。
此等目的可藉由選擇特定溶劑及/或改良或甚至去除一些純化步驟來達成，由此縮短反應時間，同時增加最終產物之總產率。此外，本發明之方法更適合於大規模製造。
WO 2006122788 A1描述一種製備5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H )-酮之三步法，
步驟a)
步驟b)
步驟c)
WO 2008095720 A1揭露一種製備式(Ia )之萘二磺酸鹽化合物的方法：
步驟d)
因此，為了根據先前技術中所揭露之技術，由中間物(V )以及(IV )製備式(Ia )之萘二磺酸鹽化合物，必須進行四個反應步驟，其中一旦獲得各中間物後，即加以分離且純化，然後用作以下步驟中之起始物質。使用此項技術中已知之習知純化方法(例如溶劑萃取或層析技術)來進行先前技術中之純化步驟。製備萘二磺酸鹽化合物(Ia )之總產率經計算為約9.5%，同時藉由高效液相層析(HPLC)分析所測定之雜質含量為約5-6%。
已驚人地發現，製備5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H )-酮以及其鹽之方法可藉由改良反應條件，尤其藉由改良或甚至去除一些步驟中之純化製程來顯著改良，由此簡化許多反應步驟，同時增加反應之總產率。此外，已發現與早先方法相比，藉由適當選擇溶劑，所需產物可以較高產率以及以較純形式獲得。
因此，本發明提供一種製備式(I )之5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H )-酮化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，
所述方法包括：
a)　在二甲苯溶劑中，使式(V )化合物
其中P1 以及P2 表示羥基保護基且L為離去基，與式(IV )之6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己-1-胺反應，
得到式(III )化合物
b)　實現P1 脫除保護基步驟以及P2 脫除保護基步驟，以移除所述保護基P1 以及P2 且得到式(I)化合物。
通常，
(i)於30-60℃之溫度範圍下進行P2 脫除保護基步驟最多8小時，及/或
(ii)在乙酸或乙酸與醇或與酯之混合物溶劑存在下進行P1 脫除保護基步驟。
在二甲苯溶劑中進行步驟(a)。相比之下，在二甲亞碸(DMSO)中實現WO 2006/122788中所揭露之相應反應步驟。本發明之驚人發現是，尤其使用二甲苯溶劑能夠顯著改良式(III)化合物之純度。事實上，使用二甲苯作為溶劑之步驟a)中獲得之式(III)化合物的雜質含量是在DMSO中實現之相應反應步驟中獲得之式(III)化合物的雜質含量之1/5(參見表1)。
在一較佳實施例中，上述步驟(b)包括：
-　對式(III )化合物實現所述P2 脫除保護基步驟，得到式(II )化合物，
其中P1 如上文所定義；以及
-　對式(II )化合物實現所述P1 脫除保護基步驟，得到式(I )化合物，
因此，在此實施例中，本發明提供一種製備式(I )之5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H )-酮化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，
所述方法包括：
a)　在二甲苯溶劑中，使式(V )化合物
其中P1 以及P2 表示羥基保護基且L為離去基，與式(IV )之6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己-1-胺反應，
得到式(III )化合物
b)　脫除式(III )化合物之保護基，得到式(II )化合物，
其中P1 如上文所定義；以及
c)　脫除式(II )化合物之保護基，得到式(I )化合物。
通常，在此實施例中：
(i)於30-60℃之溫度範圍下進行步驟b)最多8小時，及/或
(ii)在乙酸或乙酸與醇或與酯之混合物溶劑存在下進行步驟c)。
在另一實施例中，本發明之方法包括：
a)　在二甲苯溶劑中，使式(V )化合物
其中P1 以及P2 表示羥基保護基且L為離去基，與式(IV )之6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己-1-胺反應，
得到式(III )化合物
b)　脫除式(III )化合物之保護基，得到式(II' )化合物，
其中P2 如上文所定義；以及
c)　脫除式(II' )化合物之保護基，得到式(I )化合物。
通常，在此實施例中：
(i)在乙酸或乙酸與醇或與酯之混合物溶劑存在下進行步驟b)；及/或
(ii)於30-60℃之溫度範圍下進行步驟c)最多8小時。
與先前方法相比，如上文所述之本發明之方法能夠以較大產率以及以純形式製造化合物(I )以及其鹽。上述反應方法之一個實施例在圖1中說明。
P1 以及P2 為羥基保護基。P1 以及P2 可相同或不同。其較佳為不同。熟練之化學家可易於選擇適合於P1 以及P2 位置之羥基保護基。舉例而言，T.W.Greene以及G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,第三版,Wiley,New York,1999以及其中所引用之參考文獻中討論了適當保護基。
適合之羥基保護基的實例包含烷基，諸如甲基、乙基以及第三丁基；醯基，例如烷醯基，諸如乙醯基；芳基甲基，諸如苯甲基(Bn)、對甲氧基苯甲基(PMB)、9-茀基甲基(Fm)以及二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；矽烷基，諸如三甲基矽烷基(TMS)以及第三丁基二甲基矽烷基(TBS)；以及其類似基團。
P1 通常為苯甲基。在此實施例中，通常藉由氫化反應，較佳在諸如氫氧化鈀(II)(Pd(OH)2 )或鈀(0)(Pd(0))之催化劑存在下實現P1 脫除保護基步驟。催化劑較佳為鈀(0)/木炭。
通常，在此實施例中，在以所用反應物之量計小於10重量%、較佳小於5重量%、最佳約4重量%之量的催化劑存在下進行P1 脫除保護基步驟之氫化反應。可藉由添加乙酸作為P1 脫除保護基步驟中之溶劑來降低催化劑濃度。使用此等量之催化劑通常能夠降低所產生之雜質含量。詳言之，其可減少去氟雜質之形成，亦即5-(2-{[6-(2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮。其亦可減少具有下式之二氫喹啉雜質之形成：
因此，藉由降低此等雜質之含量，去除如WO 2006122788 A1中所揭露且已知在工業規模上極難實施之使用層析技術的純化步驟。
P2 通常為第三丁基二甲基矽烷基部分。在此實施例中，通常藉由較佳在諸如四氫呋喃(tetrahydrofuran；THF)之溶劑中與三水合氟化四正丁基銨(tetra-n-butyl ammonium fluoride,trihydrate；TBAF)反應，或在選自醚、酯以及醇之溶劑中與氯化氫反應來實現P2 脫除保護基步驟。較佳地，在此實施例中，在選自乙醚、第三丁基甲醚(tert -butylmethylether；TBME)、乙醇以及乙酸異丙酯之溶劑中使用氯化氫來進行P2 脫除保護基步驟。
或者，在此實施例中，較佳在四氫呋喃(THF)或2-甲基四氫呋喃中(較佳在THF中)使用TBAF來進行P2 脫除保護基步驟。
或者，在此實施例中，較佳在四氫呋喃(THF)中使用萘-1,5-二磺酸來進行P2 脫除保護基步驟。
L為離去基。熟練之化學家將易於能夠選擇適合於L位置之離去基。適合之離去基的實例包含鹵素原子、甲磺酸酯基(-O-S(O)2 -CH3 )以及三氟甲磺酸酯(-OS(O)2 -CF3 )基。
L較佳為鹵素原子。L更佳為溴原子。
步驟(a)中所用之溶劑通常實質上不含DMSO。其更佳實質上不含DMSO以及二噁烷。
與步驟(a)在諸如DMSO之溶劑中進行之類似方法相比，使用以上步驟(a)中所詳述之二甲苯溶劑能夠總體改良純度及/或產率。
在本發明之另一實施例中，於40-50℃之溫度範圍下進行P2 脫除保護基步驟不超過6小時、較佳不超過4小時、更佳不超過2小時、最佳最多1小時之時段。P2 脫除保護基步驟之反應時間縮短能夠驚人地減少非所需副產物之形成，此允許藉由結晶作用來純化所獲得之產物而無需使用如WO 2006122788 A1中所揭露之層析技術。
在又一實施例中，視情況在每公克反應物約0.3-0.9公克TBAF之量的氟化四丁基銨存在下進行P2 脫除保護基步驟之氫化反應。所述反應物通常是式(II )化合物。
在本發明之另一實施例中，藉由結晶作用來純化自P2 脫除保護基步驟獲得之化合物。通常，使用1,5-萘二磺酸之醇溶液(較佳乙醇溶液)來實現結晶作用。藉由結晶作用而非藉由層析法來純化自P2 脫除保護基步驟獲得之化合物能夠改良純度及/或產率。較佳地，在此實施例中，在P1 脫除保護基步驟之前實現P2 脫除保護基步驟，且因此自P2 脫除保護基步驟獲得之化合物是式(II)化合物。
在一本發明之較佳實施例中，在乙酸或乙酸與醇或與酯之混合物溶劑存在下進行P1 脫除保護基步驟。較佳地，在此實施例中，所述溶劑為單獨乙酸或乙酸/甲醇(1:1)之混合物，更佳為乙酸/甲醇(1:1)。
通常，所述溶劑含有小於5%(v/v)、較佳小於3%、更佳小於1%之任何不為乙酸、醇以及酯之液體，較佳為任何不為乙酸以及甲醇之液體。
在本發明之一較佳實施例中，製備式(I )化合物之醫藥學上可接受之鹽。所述鹽較佳為萘二磺酸鹽或甲磺酸鹽。
萘二磺酸鹽通常是WO 2008/095720中所述之鹽。萘二磺酸鹽較佳為半萘二磺酸鹽(heminapadisylate)或單萘二磺酸鹽(mononapadisylate)。單萘二磺酸鹽通常含有每莫耳當量游離鹼約0.8至1.2莫耳當量萘-1,5-二磺酸，更通常為每莫耳當量游離鹼約1.0莫耳當量萘-1,5-二磺酸。半萘二磺酸鹽通常含有每莫耳當量游離鹼約0.35至0.65莫耳當量萘-1,5-二磺酸，更通常為每莫耳當量游離鹼約0.5莫耳當量萘-1,5-二磺酸。
本發明亦針對藉由本發明之方法可獲得的5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H )-酮或其醫藥學上可接受之鹽。較佳地，本發明是針對藉由本發明之方法可獲得的5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H )-酮之萘二磺酸鹽或甲磺酸鹽。所述鹽更佳為萘二磺酸鹽。
以上莫耳比可藉由標準技術來測定，例如1 H NMR、元素分析以及HPLC方法。
當製備式(I )化合物之萘二磺酸鹽時，通常在步驟(b)後，添加萘-1,5-二磺酸而不分離式(I )之5-[2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H )-酮。以此方式以一鍋式反應(one-pot reaction)製備最終產物而不分離游離鹼可改良純度及/或產率。此外，因為與WO 2006122788 A1以及WO 2008095720 A1中所揭露之兩個單獨製程步驟相比，所述一鍋式反應能夠實現較大製程功效，由此能夠在工業規模上製造式(I)化合物之萘二磺酸鹽，所以所述方法亦為有利的。
在本發明之一較佳實施例中，步驟(b)以及(需要時)隨後成鹽步驟各在不對自前一反應步驟獲得之中間物進行純化的情況下進行。
可藉由已知方法或藉由已知方法之類似方法來獲得式(V )化合物。舉例而言，可藉由US2004059116(實例9C)、WO2004/011416(實例2)以及WO2004/016578(實例1ii)中所述之合成方法來獲得P1 為苯甲基且P2 為TBS之化合物。
藉由WO 2006122788 A1(中間物9)中所述之合成方法來獲得6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己-1-胺(IV )。
在一較佳實施例中，藉由形成相應反丁烯二酸鹽之乙醇溶液且使其結晶，隨後用氫氧化鈉處理以便釋放游離胺(IV )來純化6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己-1-胺(IV )。
本發明中所用之試劑以及溶劑為市售的，例如購自Aldrich Chemical Company,Inc.或Fluka Chemie GmbH。
以下是用於步驟(a)之製程的較佳條件：
向10.30-11.30公克(40-44毫莫耳)6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己-1-胺(IV )於15-25毫升二甲苯溶劑中之溶液中添加19.9公克(40毫莫耳)(R)-8-(苯甲氧基)-5-(2-溴-1-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙基)喹啉-2(1H)-酮(V )以及9-12公克碳酸氫鈉或15-20公克碳酸鉀。在4-6小時內將反應混合物加熱至回流。冷卻至室溫後，過濾沈澱出之無機鹽且用80-120毫升二甲苯洗滌。移除溶劑，由此獲得油性殘餘物，其不經進一步純化即可用於下一步驟中。
以下是用於P 2 脫除保護基步驟之較佳條件：
將自前一步驟獲得之油性殘餘物溶解於300-350毫升THF中。接著將20-25公克TBAF添加至反應介質中。在1-2小時內於40-50℃下攪拌反應混合物。冷卻至室溫後，於真空下移除溶劑。將總共250-300毫升水/有機溶劑(1:1)添加至殘餘物中。分離有機層且用有機溶劑(2×20-30毫升)萃取水層兩次。合併有機層且於真空下濃縮以移除溶劑。用於萃取處理之較佳有機溶劑為甲苯、二氯甲烷、乙酸異丙酯或甲基-異丁基-酮(Methyl-Isobutyl-Ketone；MIK)，更佳為甲苯、乙酸異丙酯或二氯甲烷，最佳為乙酸異丙酯或二氯甲烷。在替代性製程中，一旦移除反應溶劑(THF)後，所得殘餘物可不經水性萃取處理即可直接用於下一結晶純化作用中。
藉由用8-9公克四水合萘-1,5-二磺酸之300-400毫升乙醇溶液結晶來純化殘餘物。過濾所獲得之產物且用50-70毫升乙醇洗滌。用250-260毫升甲醇/二氯甲烷(1:2)、甲醇/乙酸異丙酯(1:2)或甲醇/甲苯(1:2)處理所獲得之濕濾餅。向此懸浮液中添加3.5-4公克NaOH之170-190毫升水溶液。在40-50分鐘內於20-30℃下攪拌反應混合物。分離有機相且於真空下移除溶劑。
以下是用於P 1 脫除保護基步驟之製程的較佳條件
將中間物(II )溶解於總體積為160-170毫升之乙酸/醇(1:1)(較佳為乙酸/甲醇)中。將1-1.5公克10% Pd/C、50%水添加至溶液中。接著視情況將約5-15公克TBAF添加至溶液中。若干次氮氣吹洗後，在6-8小時內，於20-30℃之溫度下，在小於4巴下，較佳在1-2巴下使反應混合物氫化。接著過濾催化劑且用190-200毫升甲醇洗滌。將約200-250毫升乙酸添加至濾液中且將6-6.5公克四水合萘-1,5-二磺酸於50-70毫升甲醇/乙酸(1:1)中之溶液添加至此濾液中。將混合物加熱至回流歷時30分鐘。冷卻至室溫後，過濾產物且用25-30毫升甲醇洗滌。可視情況藉由在熱狀態下(諸如在甲醇之沸點溫度下)用甲醇形成漿液來純化所獲得之產物。於50℃下真空乾燥最終產物(Ia )。
本發明中所述之合成方法將進一步藉由以下實例來說明。僅經由說明給出實例且不應理解為有限制。
藉由1 H-NMR以及質譜法(MS)證實所製備出之化合物的結構。使用Varian Gemini-200 NMR光譜儀，在200或300兆赫之頻率下操作來記錄NMR。使用四甲矽烷作為參照且將樣品溶解於氘化二甲亞碸(DMSO-d6 )或氘化氯仿(CDCl3 )中。
藉由HPLC，在裝備有二極體陣列偵測器(diode array detector；DAD)以及ZMD或ZQ質量偵測器(電噴霧電離)之Alliance 2795 Waters儀器中測定其純度。HPLC方法使用對稱性C18管柱(3.5微米，21×100毫米)且移動相由兩個相構成：A相：pH:3之緩衝(甲酸/氨)水溶液。B相：乙腈/甲醇與甲酸銨之50.50混合物。梯度為在10分鐘內自0%至95%之B相。
在裝備有以下之Gilson儀器上進行製備型HPLC-MS實驗：二元泵(Gilson活塞泵321)；真空除氣器(Gilson 864)；注射器-餾分收集器(Gilson液體處理機215)；兩個注射模組，即分析型以及製備型(Gilson 819)；閥門(Gilson Valvemate 7000)；1/1000分流器(LC Packings之Acurate)；補充泵(Gilson 307)；二極體陣列偵測器(Gilson 170)以及MS偵測器(Thermoquest Finnigan aQa，具有ES以及APCI電離模式之四極質譜儀)。HPLC-MS儀器由IBMPC控制。
實驗部分
比較實例I(根據WO 2006122788以及WO 2008095720)：
中間物III. 8-(苯甲氧基)-5-((1 R )-1-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}乙基)喹啉-2(1 H )-酮
向8-(苯甲氧基)-5-((1R )-2-溴-1-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)喹啉-2(1H )-酮(V )(4.80公克，9.83毫莫耳)以及6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺(IV )(3.04公克，11.8毫莫耳)於二甲亞碸(13.5毫升)中之溶液中添加碳酸氫鈉(2.49公克，29.4毫莫耳)以及碘化鈉(2.22公克，14.8毫莫耳)。於140℃下加熱混合物2小時。冷卻後，用水(40毫升)稀釋反應物且用乙醚(2×20毫升)萃取。用水(2×10毫升)以及鹽水(20毫升)洗滌合併之有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )且於減壓下移除溶劑。獲得呈油狀物之標題化合物(6.40公克，98%)。
中間物(II).8-(苯甲氧基)-5-((1 R )-2-{[6-(2,2-二氟-2- 苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)喹啉-2(1 H )-酮
向中間物(III )(6.4公克，9.63毫莫耳)之四氫呋喃(60毫升)溶液中添加TBAF(5.02公克，19.26毫莫耳)。於室溫下攪拌混合物隔夜。於減壓下移除溶劑。藉由管柱層析，使用二氯甲烷/甲醇(95:5至85:15)作為溶離劑來純化，得到呈油狀物之8-(苯甲氧基)-5-((1R )-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)喹啉-2(1H )-酮(II )(1.1公克，20%)。
5-((1 R )-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1 H )-酮(I)
向中間物(II )(1.10公克，2.0毫莫耳)之甲醇(50毫升)溶液中添加20%鈀/木炭(300毫克)。於2巴下使混合物氫化3小時。經由矽藻土過濾催化劑且濃縮溶劑。藉由矽膠管柱層析法，用二氯甲烷/甲醇(95:5)溶離來純化所得油狀物，得到呈油狀物之標題化合物(0.50公克，54%)。
5-((1 R )-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1 H )-酮萘二磺酸鹽(Ia)
將5-((1R )-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H )-酮(6.63公克；14.4毫莫耳)溶解於134毫升甲醇中，形成1.075M溶液，將其加熱至約50℃。接著將7.74毫莫耳四水合萘-1,5-二磺酸添加至經加熱之溶液中。接著於回流溫度下攪拌混合物30分鐘且接著冷卻至20/25℃並於此溫度下再攪拌1小時。藉由過濾分離所形成之沈澱物，用甲醇洗滌且於50℃下真空乾燥。(15.67公克，90%)
實例II(根據本發明)
中間物III. 8-(苯甲氧基)-5-((1 R )-1-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}乙基)喹啉-2(1 H )-酮
向[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺(IV )(11.0公克，42.8毫莫耳)之二甲苯(20毫升)溶液中添加8-(苯甲氧基)-5-((1R )-2-溴-1-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)喹啉-2(1H )-酮(V )(19.9公克，40.7毫莫耳)以及碳酸氫鈉(10.4公克，123毫莫耳)。於回流下加熱混合物6小時。冷卻至室溫後，再將二甲苯(176毫升)添加至反應混合物中且過濾沈澱出之無機鹽並用二甲苯(100毫升)洗滌。於真空下濃縮所獲得之濾液以移除溶劑，由此得到油性殘餘物(中間物(III ))，其不經純化即可用於下一步驟中。
中間物(II).8-(苯甲氧基)-5-((1 R )-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)喹啉-2(1 H )-酮
將中間物(III)溶解於四氫呋喃(330毫升)中。接著將TBAF(23.3公克，73毫莫耳)添加至此溶液中。在1小時內於45℃下攪拌混合物。冷卻至室溫後，於真空下移除溶劑且視情況用266毫升水/二氯甲烷(1:1)混合物萃取所得殘餘物。回收有機層且接著於真空下移除。接著添加352毫升96%乙醇且將混合物加熱至50-60℃。於此溫度下，在1小時內添加8.5公克四水合1,5-萘二磺酸於35毫升96%乙醇中之溶液。用29毫升96%乙醇洗滌添加系統，將洗滌液添加至反應混合物中。在30分鐘內於回流下攪拌反應混合物且接著冷卻至室溫。過濾產物且用60毫升乙醇洗滌。用252毫升甲醇/二氯甲烷(1:2)處理濕濾餅產物。接著添加3.6公克NaOH於116毫升水中之溶液且在45分鐘內於20-25℃下攪拌反應混合物。分離水層且用二氯甲烷(3×42毫升)萃取。回收有機相且與4.2公克NaCl於168毫升水中之溶液一起攪拌。分離有機相且於真空下移除溶劑，由此得到呈油狀物之8-(苯甲氧基)-5-((1R )-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)喹啉-2(1H )-酮(II )(16.8公克，75%)。
5-((1 R )-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1 H )-酮萘二磺酸鹽(Ia)
向中間物(II )(16.8公克，30.5毫莫耳)於甲醇(69毫升)與乙酸(77毫升)之混合物中之溶液中添加10%鈀/木炭、50%水(1.33g)於甲醇(15毫升)與乙酸(7毫升)之混合物中之懸浮液。於1-2巴下使混合物氫化8小時。經由矽藻土過濾催化劑且用甲醇(193毫升)洗滌。將乙酸(220毫升)添加至此濾液中。接著將四水合萘-1,5-二磺酸(6.33公克)於甲醇(54毫升)與乙酸(27毫升)之混合物中之溶液緩慢添加至濾液中。在30分鐘內於回流下加熱反應混合物且接著冷卻至室溫。過濾沈澱物且用甲醇(27毫升)洗滌。將濕粗產物溶解於甲醇(800毫升)中且在30分鐘內加熱至回流。過濾產物且再用甲醇(34毫升)洗滌。於50℃下真空乾燥由此獲得之固體，由此得到5-((1R )-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H )-酮萘二磺酸鹽(14.9公克，81%)。
5-((1R )-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H )-酮萘二磺酸鹽(Ia )之總產率經計算為約60.7%(75%×81%)且其純度為HPLC雜質=1.5%，e.e.>98%。
自表1可見，在步驟(a)中使用二甲苯溶劑顯著降低式(III)中間物中之雜質量。此外，與比較實例相比，5-((1R )-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-己基]胺基}-1-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H )-酮萘二磺酸鹽之總產率急劇增加，而雜質降低至較低含量。此結果可藉由改良一些純化技術來達成，由此簡化反應步驟且降低不同試劑之量。
第1圖係顯示本發明之製備方法之流程圖。

Claims (16)

  1. 一種製備式(I )之5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H )-酮化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法， 所述方法包括：a)　在二甲苯溶劑中，使式(V )化合物 其中P1 以及P2 表示羥基保護基且L為離去基，與式(IV )之6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己-1-胺反應， 得到式(III )化合物 b)　實現P1 脫除保護基步驟以及P2 脫除保護基步驟，以移除所述保護基P1 以及P2 且得到式(I)化合物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中：(i)於30-60℃之溫度範圍下進行所述P2 脫除保護基步驟最多8小時，及/或(ii)在乙酸或乙酸與醇或與酯之混合物溶劑存在下進行所述P1 脫除保護基步驟。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中步驟(b)包括：對所述式(III )化合物實現所述P2 脫除保護基步驟，得到式(II )化合物， 其中P1 如上文所定義；以及對所述式(II )化合物實現所述P1 脫除保護基步驟，得到式(I )化合物，
  4. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中(a)P1 為苯甲基且藉由氫化反應來實現所述P1 脫除保護基步驟，及/或(b)P2 為第三丁基二甲基矽烷基且藉由與三水合氟化四正丁基銨或與氯化氫反應來實現所述P2 脫除保護基步驟。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中L為溴。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中在四氫呋喃中使用三水合氟化四正丁基銨來進行所述P2 脫除保護基步驟。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中於40-50℃之溫度下進行所述P2 脫除保護基步驟不超過6小時之時段。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之方法，其中所述時段不超過4小時。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其用於製備所述式(I)化合物之半萘二磺酸鹽(heminapadisylate)或甲磺酸鹽(mesylate)。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之方法，其用於製備所述式(I)化合物之半萘二磺酸鹽，其中在步驟(b)後，添加萘-1,5-二磺酸而不分離所述式(I)之5-[2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H )-酮。
  11. 如申請專利範圍第3項所述之方法，其中藉由用四水合萘-1,5-二磺酸之乙醇溶液結晶來純化自所述P2 脫除保護基步驟獲得之式(II)中間物。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中P1 為苯甲基且藉由在以所述式(II)化合物之量計小於10%(w/w)之量的鈀/木炭催化劑存在下的氫化反應來實現所述P1 脫除保護基步驟。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之方法，其中所述所 用催化劑之量小於5%。
  14. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中當在乙酸或乙酸與醇或與酯之混合物溶劑存在下進行所述P1 脫除保護基步驟時，所述溶劑為乙酸或甲醇/乙酸(1：1)之混合物。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中所述溶劑是甲醇/乙酸(1：1)。
  16. 如申請專利範圍第1、3至6及8至15項中任一項所述之方法，其中(i)於30-60℃之溫度範圍下進行所述P2 脫除保護基步驟最多8小時，及(ii)在乙酸或乙酸與醇或與酯之混合物溶劑存在下進行所述P1 脫除保護基步驟。
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