CN104619706A - 化学方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及芜地溴铵(umeclidinium bromide)的制备方法，以及用于制备芜地溴铵(umeclidinium bromide)的中间体的制备方法。

Description

化学方法
发明领域
本发明涉及芜地溴铵(umeclidinium bromide)的制备方法，以及用于制备芜地溴铵(umeclidinium bromide)的中间体的制备方法。
发明背景
2005年4月27日提交的国际专利公开号WO 2005/104745(Glaxo GroupLimited)公开了毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂。具体而言，WO 2005/104745公开了式(I)的4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物，以及制备这种化合物的方法(实施例84)：
4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物还可以称为芜地溴铵(umeclidinium bromide)。
2010年9月10日提交的国际专利公开号WO 2011/029896(Glaxo GroupLimited)公开了芜地溴铵(umeclidinium bromide)的多步合成中的早期中间体1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸乙酯的替代性制备方法。
存在对制备芜地溴铵(umeclidinium bromide)的替代性方法的需要。具体而言，期望提供相对于先前公开在WO 2005/104745和WO 2011/029896中的那些的优点的方法。优点可以包括但不局限于：安全性、控制(即，对最终产物形式和物理特性的控制)、产率、可操作性、处理、规模可伸缩性和效率上的改善。
本发明概述
在第一个方面，本发明提供了制备芜地溴铵(umeclidinium bromide)的方法，所述方法包括：
a)使式(II)的((2-溴乙氧基)甲基)苯
与式(III)的二苯基(奎宁环-4-基)甲醇
在沸点高于大约90℃的偶极非质子溶剂中或在沸点高于大约80℃的醇中反应；和任选地
b)将步骤(a)的产物重结晶。
本发明进一步涉及用于制备式(III)的化合物的中间体，并由此涉及用于制备芜地溴铵(umeclidinium bromide)的中间体。相比于WO 2005/104745和WO2011/029896的现有技术方法，本文公开的方法提供了许多优点。
附图的简要说明
图1：实施例8制备的芜地溴铵(umeclidinium bromide)的结晶形式1的XRPD数据。
图2：实施例7制备的芜地溴铵(umeclidinium bromide)的结晶形式1的XRPD数据。
图3：实施例9制备的芜地溴铵(umeclidinium bromide)的结晶形式2的XRPD数据。
图4：实施例10制备的芜地溴铵(umeclidinium bromide)的结晶形式3的XRPD数据。
图5：实施例7至10制备的芜地溴铵(umeclidinium bromide)的结晶形式1(有和没有加入晶种)、2和3的XRPD数据的叠加图。
图6：实施例8制备的芜地溴铵(umeclidinium bromide)的结晶形式1的DSC热谱图。
图7：实施例9制备的芜地溴铵(umeclidinium bromide)的结晶形式2的DSC热谱图。
图8：实施例10制备的芜地溴铵(umeclidinium bromide)的结晶形式3的DSC热谱图。
本发明的详细说明
在第一个方面，本发明提供了制备芜地溴铵(umeclidinium bromide)的方法，所述方法包括：
c)使式(II)的((2-溴乙氧基)甲基)苯
与式(III)的二苯基(奎宁环-4-基)甲醇
在沸点高于大约90℃的偶极非质子溶剂中或在沸点高于大约80℃的醇中反应；和任选地
d)将步骤(a)的产物重结晶。
在一方面，用于制备芜地溴铵(umeclidinium bromide)的醇可以是，例如，丙醇或丁醇的任何异构体，例如正丙醇。或者，该反应可以在沸点高于90℃的偶极非质子溶剂，包括但不局限于：DMF、DMA、DMSO或NMP的存在下进行。
进行步骤(a)时的温度范围可以根据在所选择的溶剂中式(III)的化合物的溶解度和所述溶剂的沸点加以确定。例如，在正丙醇中的反应可以在大约60℃和97℃之间进行。
芜地溴铵(Umeclidinium bromide)正作为用于治疗呼吸系统疾病，例如哮喘和COPD的未溶剂化形式被开发。因此，需要制备这种形式的有效的、商业上可行的方法，而提供所述方法已经被证实是具有挑战性的，因为该化合物容易形成溶剂化物。迄今为止，已经鉴定了芜地溴铵(umeclidinium bromide)的许多溶剂化物，包括甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、氯苯和对二甲苯溶剂化物。已经意外地发现，使式(II)和(III)的化合物在正丙醇中反应，最小化了溶剂化物形成的风险，并由此免除了对先前需要的在乙酸乙酯、甲醇和水中重新形成浆液(WO2005/104745，实施例84的方法B)的需要。
与WO 2005/104745的现有技术方法相比较，在正丙醇中进行该反应还导致了显著更高的转化率(43.3％对实施例5的～90％)，并且由于从所述方法(WO2005/104745的实施例84)中排除了氯仿和乙腈，从而是更安全的。此外，还显著地减少了反应时间(由16小时减少到在正丙醇中的3小时)。
使用本领域中已知的标准方法，例如，冷却结晶或加入反溶剂进行结晶，可以将步骤(a)的产物重结晶(步骤(b))。在冷却结晶过程中，使含有溶解的步骤(a)的产物的反应混合物慢慢地冷却，并任选地加入晶种，导致芜地溴铵(umeclidinium bromide)的晶体的形成，所述晶体将从溶液中分离出来。
意外的是，使用含水的正丙醇溶剂混合物进行重结晶(通过冷却结晶)，能够稳定的控制芜地溴铵(umeclidinium bromide)的最终未溶剂化的形式和物理特性。在本发明的进一步方面，在正丙醇水溶液中进行重结晶，其中水与正丙醇的比例是2∶1。
结晶之后，可以通过过滤分离晶体，使用合适的溶剂如冷的正丙醇洗涤，并真空干燥。
在进一步方面，本发明提供了制备式(III)的化合物的方法，所述方法包括：使在二丁醚中的苯基锂与式(IV)的化合物在合适的溶剂中反应
其中R1是C1-6烷基、芳基或苄基。
在进一步方面，本发明提供了制备芜地溴安(umeclidinium bromide)的方法，所述方法包括：制备式(III)的化合物，其包括使在二丁醚中的苯基锂与式(IV)的化合物在合适的溶剂中反应的步骤，
其中R1是C1-6烷基、芳基或苄基，然后将式(III)的化合物转化为芜地溴铵(umeclidinium bromide)。
在一方面，R1是乙基。
本文使用的术语“烷基”是指具有具体数目的成员原子的饱和烃链。例如，C1-6烷基是指具有1至6个成员原子的烷基。烷基可以是直链的或支链的。代表性的支链烷基具有一个、两个或三个支链。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。
本文使用的术语“芳基”指的是苯基或萘基。芳基可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基例如卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
苯基锂和式(IV)的化合物之间的反应是在合适的溶剂中进行的，所述溶剂例如非质子溶剂，例如甲苯、THF、MeTHF、TBME或烷烃，例如己烷和环己烷。在本发明的进一步方面，该反应是在作为溶剂的甲苯中和/或在0℃的温度下进行的。
由于使用的特定试剂和溶剂系统，WO 2005/104745中概述的式(III)的化合物的合成不得不在低温学温度(例如-30℃)下操作。因此，与本领域的已知方法相比，本文公开的方法有利地提供了改善的可操作性，并由此更适合于大规模的、商业化的生产。此外，反应时间被显著地减少了(例如，在0℃下在甲苯中由16小时减少至1小时)。
在制备式(III)的化合物期间产生的反应副产物可以通过水性后处理来除去。例如，氢氧化锂可以通过下列方法除去：向反应混合物中加入水和极性高沸点的与水不相混溶的溶剂，例如，丁醇和戊醇的异构体，加热至适宜的温度，然后进行液-液萃取。在一方面，溶剂是正丁醇，并且温度可以为从79至85℃。认识到使用极性高沸点的与水不相混溶的溶剂(例如，正丁醇)可以除去无机副产物，这为该方法的下一个阶段提供了进一步的益处：在所述下一个阶段中意想不到地发现这些杂质的存在使反应减慢。由此，充分除去无机副产物，改善了该方法的效率。
在进一步方面，本发明提供了制备式(IV)的化合物的方法，所述方法包括：使式(V)的化合物与选自KHMDS、LiHMDS和NaHMDS的合适的碱在合适的溶剂中反应
其中R1是C1-6烷基、芳基或苄基，并且Y是离去基团。
在进一步方面，本发明提供了制备芜地溴铵(umeclidinium bromide)的方法，所述方法包括：制备式(IV)的化合物，其包括使式(V)的化合物与选自KHMDS、LiHMDS和NaHMDS的合适的碱在合适的溶剂中反应的步骤，
其中R1是C1-6烷基、芳基或苄基，并且Y是离去基团，
然后将式(IV)的化合物转化为芜地溴铵(umeclidinium bromide)。
在一方面，R1是乙基。
在一方面，碱是KHMDS。
Y的示例性离去基团包括但不局限于：-OTs、-OMs、-OTf、Cl或Br。在一方面，Y是Cl。
制备式(IV)的化合物的合适的溶剂包括但不局限于：非质子溶剂，例如甲苯、THF、MeTHF、TBME或烷烃，例如己烷和环己烷。在一方面，溶剂是甲苯。
WO 2005/104745中概述的式(IV)的化合物的制备，涉及式(V)的化合物与LDA(碱)在THF中的反应，且这种方法需要再一次使用低温学温度(-50℃)。本文所描述的方法条件意外地允许反应在大约50℃下充分进行。用例如KHMDS替代LDA，以及将溶剂由THF更换为例如甲苯，也会有利地导致反应时间的减少(在紧接着的上面概述的条件下由16小时减少至大约1小时)。
在进一步方面，本发明提供了制备式(V)的化合物的方法，所述方法包括：
a)在合适的碱的存在下，使式(VI)的化合物
其中R1是C1-6烷基、芳基或苄基，
与式(VII)的化合物反应，
其中X是离去基团；和
b)用合适的试剂将步骤(a)的产物转化为式(V)的化合物。
在进一步方面，本发明提供了制备芜地溴铵(umeclidinium bromide)的方法，所述方法包括：制备式(V)的化合物，其包括：
a)在合适的碱的存在下，使式(VI)的化合物，
其中R1是C1-6烷基、芳基或苄基，
与式(VII)的化合物反应
其中X是离去基团，和
b)用合适的试剂将步骤(a)的产物转化为式(V)的化合物；然后将式(V)的化合物转化为芜地溴铵(umeclidinium bromide)。
在一方面，X是Cl或Br和/或R1是乙基。
反应的步骤(a)是在合适的碱的存在下进行的，所述碱包括但不局限于碳酸钾和DBU。在本发明的进一步方面，提供了氯乙醇(X是C1)在DBU的存在下的组合，其提供了可接受的反应速率和极好的产率。
步骤(b)的转化采用合适的试剂进行，所述试剂例如选自亚硫酰氯、磺酰卤如磺酰氯、磺酰基酸酐(sulfonyl anhydrides)和卤化磷的试剂。
在一方面，步骤(b)中的试剂选自：亚硫酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐、三氟甲磺酸酐、磷酰氯、三溴化磷和五氯化磷。
在进一步方面，该试剂是亚硫酰氯。
与WO 2005/104745中概述的方法相比，这种两步方法可以以显著更高的产率有利地提供式(V)的化合物。例如，使用溴乙醇和碳酸钾作为试剂，本文公开的方法提供大约80％的转化(参见实施例1)。与此相反，WO 2005/104745的方法提供38.6％的产率(实施例1：1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯)。
WO 2005/104745中概述的低产率主要是二聚体杂质1，1′-(乙烷-1，2-二基)双(哌啶-4-甲酸二乙酯)形成的结果，随后必须通过色谱法从感兴趣的化合物中分离出这种杂质，从而增加了对高毒性的式(V)的化合物的暴露。本发明的方法排除了这种主要二聚体杂质的形成，避免了对高暴露分离阶段的需要，并由此提供了安全得多的替代方案。
WO 2011/029896概述了经由4-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(参考实施例9)来制备奎宁环-4-甲酸乙酯(式(IV)的化合物)的替代方法，这种方法避免了形成高毒性的中间体(式(V)的化合物)。然而，这种替代性的制备也导致了非常低的产率(即，前体向4-(2-氯乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯的产率为1.71-45.56％，参考实施例1-7，WO 2011/029896)。
在制备式(V)的化合物中的两个步骤都在合适的溶剂(例如，甲苯)的存在下方便地进行。该反应的每个步骤都可以使用不同的溶剂，或溶剂混合物。
从式(VI)的化合物起始来制备式(IV)的化合物可以在一系列单独的反应中进行(由此分离每个中间体)，或可以作为套叠式合成方法(telescopic synthesis)来进行。
芜地溴铵(Umeclidinium bromide)以许多结晶形式存在，可以使用许多常规分析技术来表征和区分它们，所述分析技术包括但不限于：X射线粉末衍射(XRPD)、红外光谱(IR)、拉曼光谱、示差扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)和固态核磁共振(ssNMR)。
在一方面，本发明提供了结晶固态形式的芜地溴铵(umeclidinium bromide)。
在进一步方面，提供了芜地溴铵(umeclidinium bromide)的结晶固态形式，其特征在于基本上如图1、2、3或4所示的X射线粉末衍射(XRPD)图，和/或具有在表1中所示的2θ值处的显著的衍射峰。
在进一步方面，本发明涉及芜地溴铵(umeclidinium bromide)的结晶固态形式，其特征在于具有在6.7、8.9、10.1、11.5、13.4、13.8、14.6、15.4、17.5、17.9、18.7、19.9、20.2、22.6、23.1、24.3、24.4和/或27.0的2θ值(±0.10°2θ实验误差)处的衍射峰的X射线粉末衍射图(1型)。
在进一步方面，本发明涉及芜地溴铵(umeclidinium bromide)的结晶固态形式，其特征在于具有在6.6、7.8、10.7、13.4、14.0、14.9、16.4、19.7、20.1、20.7、20.9、21.4和/或25.6的2θ值(±0.10°2θ实验误差)处的衍射峰的X射线粉末衍射图(2型)。
在进一步方面，本发明涉及芜地溴铵(umeclidinium bromide)的结晶固态形式，其特征在于具有在6.9、9.3、12.5、12.9、16.1、16.7、17.9、18.5、19.4、20.1、20.9、23.3和/或25.1的2θ值(±0.10°2θ实验误差)处的衍射峰的X射线粉末衍射图(3型)。
通过示差扫描量热法(DSC)图，进一步表征芜地溴铵(umeclidinium bromide)的结晶形式(1型、2型和3型)。在进一步方面，本发明涉及芜地溴铵(umeclidiniumbromide)的结晶固态形式，其特征在于具有大约236℃(1型，没有加入晶种)、232℃(2型)和232℃(3型)的出峰温度的DSC图。
实验部分
缩写
DMF：二甲基甲酰胺
DMA：二甲基乙酰胺
DMSO：二甲亚砜
NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮
KHMDS：双(三甲基甲硅烷基)氨基钾
LDA：二异丙基氨基锂
LiHMDS-双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
NaHMDS-双(三甲基甲硅烷基)氨基钠
DBU-1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯；
THF-四氢呋喃
MeTHF-甲基四氢呋喃
TBME-甲基叔丁基醚
在下述实施例中举例说明本发明。
实施例1：1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯的制备
将在甲苯(4000ml)中的异哌啶酸乙酯(400.1g)、碳酸钾粉末(448.7g)和2-溴乙醇(256ml)加热至回流(大约110℃)，并搅拌160分钟。将该反应混合物冷却至60℃，并加入水(1200ml)，然后冷却至20℃。搅拌之后，分离水层，并用甲苯(2000mL)萃取。通过真空蒸馏，将合并的有机层浓缩至4200ml。将该反应混合物的一部分(4050ml)加热至50℃，并加入亚硫酰氯(193ml)。搅拌1小时之后，在40℃加入乙酸乙酯(4600ml)，然后加入1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯晶种(0.4g)。将该浆液老化35分钟，然后冷却至20℃，并老化40分钟。过滤出产物，用乙酸乙酯(1500ml)洗涤，在45℃下真空干燥，得到白色固体(502.7g，80％)。EI-MS m/z 220(M+H+)Rt(2.1min)。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)：4.14-4.01(4H，m)，3.57-3.42(4H，m)，3.01(2H，m)，2.59(1H，m)，2.05(2H，m)，1.88(2H，m)，1.19(3H，t)。
实施例2：1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇的制备
将1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯(199g，例如，按照实施例1制备)(在水(800ml)中)加入到甲苯(2000ml)和碳酸钾(118g)(在水(800ml)中)中，并用水(400ml)冲洗。搅拌该混合物，直到获得双相溶液为止。分离水层，并用甲苯(3000mL)萃取。通过真空蒸馏，将合并的有机层浓缩至4000ml。在40℃，将此溶液加入到0.5M在甲苯(1700ml)中的六甲基二甲硅烷基氨基钾和甲苯(2000ml)中。加入乙酸(178ml)，通过真空蒸馏，将该混合物浓缩至4000ml，并加入到18％w/w碳酸钾水溶液(2432g)中。分离各层，通过真空蒸馏，将有机层浓缩至3000ml，并加入甲苯(1000ml)。将该溶液冷却至-15℃，并加入2M苯基锂(在二丁醚(800ml)中)。加入水(2000ml)和正丁醇(700ml)，并将该混合物加热至75℃。除去水层，并将有机层用水(1000ml)洗涤。加入甲苯(1000ml)，蒸馏该混合物，直到除去3000ml溶剂为止，然后冷却至20℃，并搅拌过夜。过滤出产物，用甲苯(2×200ml)洗涤，并在40℃下真空干燥，得到白色固体(131g，57％)。EI-MS m/z294(M+H+)Rt(3.6min)。
1H NMR(400MHz；MeOD)：7.55(4H，m)，7.27(4H，m)，7.18(2H，m)，2.84(6H，m)，1.83(6H，m)。
实施例3：1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇的制备
将在甲苯(2700ml)中的异哌啶酸乙酯(300g)、碳酸钾粉末(330g)和2-溴乙醇(150ml)在Dean&Stark条件下回流4小时。将该反应混合物冷却至20℃，并加入水(900ml)。搅拌之后，分离水层，并用甲苯(1500ml)萃取。通过真空蒸馏，将合并的有机层浓缩至2700ml。将该反应混合物加热至60℃，并加入亚硫酰氯(150ml)。搅拌90分钟之后，将该混合物冷却至20℃，搅拌30分钟，并加入甲苯(1800ml)。加入水(900ml)和26％w/w碳酸钾水溶液(2028g)。分离各层，并将水层用甲苯(7500ml)萃取。将合并的有机层用水(300ml)洗涤，通过加入甲苯(3000ml)和浓缩至4800ml(通过真空蒸馏)进行干燥。在40℃，加入0.5M在甲苯(4200ml)中的六甲基二甲硅烷基氨基钾，并将该混合物搅拌1小时。加入乙醇(192ml)和乙酸(426ml)，并将该混合物在40℃下搅拌2小时。加入26％w/w碳酸钾水溶液(4038g)，并分离各层。用甲苯(2500mL)萃取水层。将合并的有机层用水(300ml)洗涤，并通过真空蒸馏浓缩至4500ml。将该溶液冷却至0-5℃，并加入2M在二丁醚(1920ml)中的苯基锂。一个小时之后，加入水(1500ml)和正丁醇(1680ml)，并将该混合物加热至78℃。除去水层，并将有机层用水(1500ml)洗涤。通过在加入甲苯的情况下蒸馏，将有机相浓缩至6000ml，然后冷却至20℃，并搅拌过夜。过滤出产物，用甲苯(2×600ml)洗涤，并真空干燥，得到白色固体(300g，53％)。EI-MS m/z 294(M+H+)Rt(3.7min)。
1H NMR(400MHz；MeOD)：7.54(4H，m)，7.26(4H，m)，7.17(2H，m)，2.83(6H，m)，1.82(6H，m)。
实施例4：1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇的制备
将异哌啶酸乙酯(600g)和DBU(600ml)溶于甲苯(3000ml)中，并加热到100℃。用2小时加入2-氯乙醇(330ml)，并将该混合物在109℃下进一步搅拌4.5小时。将温度调节至55-65℃，并加入亚硫酰氯(378ml)。搅拌1小时之后，将该混合物冷却至30℃，并加入水(1800ml)和40％w/w碳酸钾水溶液(3350g)。分离各层，并将水层用甲苯(3000ml)萃取。将合并的有机层用水(600ml)洗涤，通过加入甲苯(2000ml)和浓缩至6000ml(通过真空蒸馏)进行干燥。溶液测定显示从异哌啶酸乙酯的94％的转化。在45-50℃，加入0.5M在甲苯(8400ml)中的六甲基二甲硅烷基氨基钾，并将该混合物搅拌2小时。进一步加入0.5M在甲苯(1260ml)中的六甲基二甲硅烷基氨基钾，并将该混合物搅拌30分钟。加入乙醇(390ml)，并通过真空蒸馏将该混合物浓缩至8400ml。加入乙酸(850ml)，并将该混合物在45℃下搅拌15小时。加入26％w/w碳酸钾水溶液(8110g)，并分离各层。用甲苯(4800ml)萃取水层。将合并的有机层分为两个半份，使用助滤剂(38g Celite或Harborlite)过滤，重新合并，并通过真空蒸馏浓缩至6000ml。将该溶液冷却至0-5℃，并加入2M在二丁醚(3840ml)中的苯基锂。一个小时之后，加入水(3000ml)和正丁醇(3960ml)，并将该混合物加热至83℃。除去水层，并将有机层用水(3000ml)洗涤。通过在加入甲苯的情况下蒸馏，将有机相浓缩至12000ml，然后冷却至20℃，并搅拌过夜。过滤出产物，用甲苯(2×1200ml)洗涤，并在70℃下真空干燥，得到白色固体(561g，50％)。EI-MS m/z294(M+H+)Rt(3.7min)。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)：7.51(4H，m)，7.25(4H，m)，7.15(2H，m)，2.65(6H，m)，1.60(6H，m)。
实施例5：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环 [2.2.2]辛烷溴化物(中间体等级-没有加入晶种的步骤)的制备
将1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇(31.7kg)和苄基2-溴乙基醚(25.7kg)在正丙醇(257.5kg)中的溶液回流13小时。用不少于一个小时将该溶液冷却至50-55℃，搅拌40分钟，以诱导结晶。用不少于1小时将该浆液冷却至17-23℃，并搅拌60分钟。然后用不少于1小时将该浆液冷却至0-5℃，并老化2小时。过滤出产物，用正丙醇洗涤两次(34.8kg和33.8kg)。在50℃下真空干燥，得到白色固体(47.95kg，87％)。
实施例6：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环 [2.2.2]辛烷溴化物(中间体等级)的制备
将1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇(445.6g，例如，按照实施例4制备)和苄基2-溴乙基醚(360.9g)在正丙醇(4456ml)中的溶液回流3小时。将该溶液冷却至87℃，加入芜地溴铵(umeclidinium bromide)晶种(1型)(0.44g)，进一步冷却至82℃，并老化1小时。用2.5小时将该浆液冷却至0-5℃，并老化1小时。过滤出产物，并用正丙醇(2×900ml)洗涤。在50℃下真空干燥，得到白色固体(690g，89％)。EI-MS m/z 428(M+)Rt(4.7min)。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)：7.57(4H，d)，7.40-7.30(9H，m)，7.26(2H，t)，5.94(1H，s)，4.52(2H，s)，3.84(2H，m)，3.49(6H，t)，3.38(2H，m)，2.02(6H，t)。
实施例7：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环 [2.2.2]辛烷溴化物的1型晶体的制备
在80℃，将4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物(165g)溶于正丙醇(495ml)和水(990ml)中。将得到的溶液冷却至50℃，加入1型晶种(0.825g)(在正丙醇(2.8ml)中)，并进一步用正丙醇(5.5ml)冲洗。在50℃老化一小时之后，用80分钟将该浆液冷却至40℃，然后用105分钟进一步冷却至0-5℃。将浆液样品在0-5℃老化3小时，过滤，并将产物用正丙醇(2×330ml)洗涤。在60℃下真空干燥，得到白色固体(146g，88％)。通过XRPD进行表征(参见图2和表1)。
实施例8：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基)乙基}-1-氮鎓双环 [2.2.2]辛烷溴化物的1型晶体的制备(实施例6的替代方案，没有加入晶种的步 骤)
在80℃，将4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物(20g)溶于正丙醇(60ml)和水(120ml)中，并进行澄清。将得到的溶液冷却至45℃，并老化2小时。形成稠浆液，用3小时将其冷却至0-5℃。将浆液样品在0-5℃下老化1小时，过滤，并将产物用正丙醇(2×40ml)洗涤。在50℃下真空干燥，得到白色固体(16g，80％)。通过XRPD(参见图1和表1)和DSC(参见图6)进行表征。
实施例9：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环 [2.2.2]辛烷溴化物的2型晶体的制备
在21℃，将硝基甲烷(105ml)和正丙醇(45ml)加入到4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物(6g)中。将得到的混合物在室温(大约21℃)下搅拌30.5小时。使用玻璃漏斗和滤纸，在重力下，过滤该浑浊的混合物。在真空条件下，将该澄清溶液放置在旋转蒸发器上(6-7mbar)达15分钟，并将所得到的白色固体在50℃下真空干燥。产率：5.8g(97％)。通过XRPD(参见图3和表1)和DSC(参见图7)进行表征。
实施例10：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环 [2.2.2]辛烷溴化物的3型晶体的制备
在21℃，将二氯甲烷(105ml)和1-戊醇(45ml)加入到4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物(6g)中。将得到的混合物在室温(大约21℃)下搅拌30小时。使用玻璃漏斗和滤纸，在重力下，过滤该浑浊的混合物。在真空条件下，将该澄清溶液放置在旋转蒸发器上(6-7mbar)达20分钟，直到获得混悬液为止。过滤收集白色固体，并在50℃下真空干燥。产率：5.1g(85％)。通过XRPD(参见图4和表1)和DSC(参见图8)进行表征。
仪器参数
LC-MS实验条件
柱：5cm×2.1mm，3μm，Luna(C18)
移动相：水/乙腈+0.05％v/v TFA。
0％至95％乙腈，历时8分钟。
总运行时间：10分钟。
流速：1.0ml/min
柱温：40℃
质量范围：100至1000Da
波长范围：205至400nm
1 HNMR
在MeOD或DMSO-d6中，在Bruker DPX400，400MHz仪器上记录1H NMR谱。
X射线粉末衍射(XRPD)
在配备有X′Celerator检测器的PANalytical X′Pert Pro粉末衍射仪上获取XRPD数据。获取条件是：辐射：Cu Kα，发电机电压：40kV，发电机电流：45mA，起始角度：2.0°2θ，终止角度：40.0°2θ，步长：0.0167°2θ。每个步长的时间是31.750s。如下制备样品：将几毫克样品固定在零背景Si薄片上，得到粉末的薄层。特征峰位置和相应的d-间距汇总在表1中。使用PANalyticalHighScore软件，由原始数据计算这些数据。峰位置的实验误差为大约±0.10°2θ。相对峰强度将由于优先取向而改变，并因此没有对其记录。
表1：芜地溴铵(umeclidinium bromide)的三个固态形式的特征性的XRPD峰位置。突出显示的峰是每种形式的独特的峰。
示差扫描量热法(DSC)
使用TA Instruments Q2000量热计，获得DSC热谱图。将样品称到铝盘中；将盘盖放在顶部，并轻轻地压褶而并非密封该盘。使用10℃min-1的加热速率，进行该实验。

Claims (30)

1.制备芜地溴铵的方法，所述方法包括：
a)使式(II)的((2-溴乙氧基)甲基)苯
与式(III)的二苯基(奎宁环-4-基)甲醇
在沸点高于大约90℃的偶极非质子溶剂中，或在沸点高于大约80℃的醇中反应；和任选地
b)将步骤(a)的产物重结晶。
2.按照权利要求1的方法，其中所述醇是正丙醇。
3.按照权利要求1的方法，其中所述偶极非质子溶剂是DMF、DMA、DMSO或NMP。
4.按照权利要求1至3中的任一项的方法，其中在正丙醇水溶液中进行重结晶。
5.按照权利要求4的方法，其中水与正丙醇的比例是2至1。
6.按照权利要求1至5中的任一项的方法，其中式(III)的化合物通过这样的方法来制备：所述方法包括使在二丁醚中的苯基锂与式(IV)的化合物在合适的溶剂中反应，
其中R1是C1-6烷基、芳基或苄基。
7.按照权利要求6的方法，其中所述溶剂是甲苯。
8.按照权利要求6或7的方法，其中式(IV)的化合物通过这样的方法来制备：所述方法包括使式(V)的化合物与选自KHMDS、LiHMDS和NaHMDS的合适的碱在合适溶剂中反应
其中R1是C1-6烷基、芳基或苄基，并且Y是离去基团。
9.按照权利要求8的方法，其中Y是-OTs、-OMs、-OTf、Cl或Br。
10.按照权利要求9的方法，其中Y是Cl。
11.按照权利要求8至10中的任一项的方法，其中所述溶剂是甲苯。
12.按照权利要求8至11中的任一项的方法，其中所述碱是KHMDS。
13.按照权利要求8或12中的任一项的方法，其中式(V)的化合物通过这样的方法来制备：所述方法包括：
a)在合适的碱的存在下，使式(VI)的化合物
其中R1是C1-6烷基、芳基或苄基，
与式(VII)的化合物反应，
其中X是离去基团；和
b)用合适的试剂将步骤(a)的产物转化为式(V)的化合物。
14.按照权利要求13的方法，其中X是Cl或Br。
15.按照权利要求13或14的方法，其中步骤(b)中的试剂选自亚硫酰氯、磺酰卤如磺酰氯、磺酰基酸酐和卤化磷。
16.按照权利要求15的方法，其中步骤(b)中的试剂选自：亚硫酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐、三氟甲磺酸酐、磷酰氯、三溴化磷和五氯化磷。
17.按照权利要求15或16的方法，其中所述试剂是亚硫酰氯。
18.按照权利要求13至17中的任一项的方法，其中步骤(a)和(b)是在合适的溶剂中进行的。
19.按照权利要求18的方法，其中所述溶剂是甲苯。
20.按照权利要求13至19中的任一项的方法，其中所述碱是DBU。
21.按照权利要求5至20中的任一项的方法，其中R1是乙基。
22.制备式(V)的化合物的方法
所述方法包括：
a)在合适的碱的存在下，使式(VI)的化合物
其中R1是C1-6烷基、芳基或苄基，
与式(VII)的化合物反应，
其中X是离去基团；和
b)用合适的试剂将步骤(a)的产物转化为式(V)的化合物。
23.按照权利要求22的方法，其中R1是乙基。
24.按照权利要求22或23的方法，其中X是Cl或Br。
25.按照权利要求22至24中的任一项的方法，其中步骤(b)中的试剂选自亚硫酰氯、磺酰卤如磺酰氯、磺酰基酸酐和卤化磷。
26.按照权利要求25的方法，其中步骤(b)中的试剂选自：亚硫酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐、三氟甲磺酸酐、磷酰氯、三溴化磷和五氯化磷。
27.按照权利要求26的方法，其中所述试剂是亚硫酰氯。
28.按照权利要求22至27中的任一项的方法，其中步骤(a)和(b)是在合适的溶剂中进行的。
29.按照权利要求28的方法，其中所述溶剂是甲苯。
30.按照权利要求22至29中的任一项的方法，其中所述碱是DBU。
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