BR112015003101B1 - Processo para a preparação de um composto - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO. A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de brometo de umeclidínio, e a processos para a preparação de intermediários utilizados na preparação do brometo de umeclidínio.
Description
[0001] A presente invenção refere-se a processo para a preparação de brometo de umeclidínio, e a processos para a preparação de intermediários usados na preparação de brometo de umeclidínio.
[0002] Publicação internacional da patente número WO 2005/104745 (Glaxo Group Limited), depositado em 27 de abril de 2005, divulga os antagonistas dos receptores de acetilcolina muscarínicos. Em particular, o documento WO 2005/104745 divulga 4-[hidroxi(difenil)metil]-l-{2- [(fenilmetil)oxi]etil}-l-azoniabiciclo [2.2.2]octano, de fórmula (I), e um processo para a preparação deste composto (Exemplo 84):
[0003] 4-[Hidroxi(difenil)metil]-l-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-l- azoniabiciclo[2.2.2]octano pode também ser referido como brometo umeclidínio.
[0004] Publicação internacional da patente número WO 2011/029896 (Glaxo Group Limited), depositado em 10 de setembro de 2010, descreve uma preparação alternativa de um intermediário anterior, 1-azabiciclo[2.2.2] octano-4-carboxilato de etila, na síntese de várias etapas de brometo umeclidínio.
[0005] Existe uma necessidade de um processo alternativo para a preparação de brometo de umeclidínio. Em particular, um processo que oferece vantagens em relação aos anteriormente divulgado no documento WO 2005/104745 e WO 2011/029896 é desejado. Vantagens podem incluir, mas não estão limitados a, melhoria da segurança, de controle (isto é, forma do produto final e características físicas), rendimento, operacionalidade, manutenção, escalabilidade e eficiência.
[0006] A presente invenção proporciona, num primeiro aspecto, um processo para a preparação de brometo de umeclidínio, que compreende: a) fazer reagir ((2-bromoetoxi) metil) benzeno, de fórmula (II) .
com difenil (quinuclidin-4-il) metanol, de fórmula (III) 
num solvente dipolar aprótico, com um ponto de ebulição superior a cerca de 90°C ou de um álcool com um ponto de ebulição superior a cerca de 80°C; e opcionalmente b) recristalização do produto da etapa (a).
[0007] A presente invenção é ainda dirigida a intermediários utilizados na preparação do composto de fórmula (III), e, portanto, de brometo de umeclidínio. O processo aqui descrito proporciona um número de vantagens sobre os processos da técnica anterior de WO 2005/104745 e WO 2011/029896.
[0008] Figura 1: dados XRPD de forma cristalina 1 de brometo umeclidínio como preparadas pelo Exemplo 8.
[0009] Figura 2: dados XRPD de forma cristalina 1 de brometo umeclidínio como preparadas pelo Exemplo 7.
[00010] Figura 3: dados XRPD de forma cristalina 2 de brometo umeclidínio como preparado pelo Exemplo 9.
[00011] Figura 4: dados de XRPD de forma cristalina 3 de brometo umeclidínio como preparado pelo Exemplo 10.
[00012] Figura 5: sobreposição de dados XRPD de formas cristalinas 1 (com e sem sementeira), 2 e 3 de brometo de umeclidínio como preparado pelos Exemplos 7 a 10.
[00013] Figura 6: termograma de DSC de forma cristalina 1 de brometo de umeclidínio como preparado pelo Exemplo 8.
[00014] Figura 7: Termograma de DSC da forma cristalina 2 de brometo umeclidínio como preparado pelo Exemplo 9.
[00015] Figura 8: Termograma de DSC da forma cristalina 3 de brometo de umeclidínio como preparado pelo Exemplo 10.
[00016] A presente invenção proporciona, num primeiro aspecto, um processo para a preparação de brometo de umeclidínio, que compreende: c) fazer reagir ((2-bromoetoxi) metil) benzeno, de fórmula (II)
com difenil (quinuclidin-4-il) metanol, de fórmula (III) 
num solvente aprótico dipolar com um ponto de ebulição superior a cerca de 90°C ou de um álcool com um ponto de ebulição superior a cerca de 80°C; e opcionalmente d) recristalização do produto da etapa (a).
[00017] Num aspecto, o álcool utilizado na preparação de brometo de umeclidínio pode ser, por exemplo, qualquer isômero de propanol ou butanol, tal como n-propanol. Alternativamente, a reação pode ser realizada na presença de um solvente aprótico dipolar, que tem um ponto de ebulição superior a 90°C, incluindo mas não se limitando a, DMF, DMA, DMSO ou NMP.
[00018] A faixa de temperatura sob as quais a etapa (a) é realizada pode ser determinada com base na solubilidade do composto de fórmula (III) no solvente selecionado e o ponto de ebulição do referido solvente. Por exemplo, a reação em n-propanol pode ser realizada entre cerca de 60°C e 97°C.
[00019] Brometo de umeclidínio está sendo desenvolvido como uma versão não solvatada para o tratamento de doenças respiratórias, tal como a asma e DPOC. Consequentemente, um processo eficiente, comercialmente viável para a preparação desta versão é necessário, o que demonstrou ser um desafio liberar devido a susceptibilidade do composto formar solvatos. Até à data, um número de solvatos de brometo de umeclidínio foram identificados, incluindo os solvatos de metanol, etanol, i-propanol, i-butanol, clorobenzeno, e p-xileno. Foi surpreendentemente verificado que a reação do composto de fórmula (II) e (III) em n-propanol minimiza o risco de formação de solvato e, assim, elimina a necessidade de ressuspensão em acetato de etila, metanol e água, os quais foram previamente requeridos (Exemplo 84, Método B , WO 2005/104745).
[00020] Realizando a reação em n-propanol também resulta em uma taxa significativamente mais elevada em comparação com a conversão do processo da técnica anterior do documento WO 2005/104745 (43,3% vs 90% do Exemplo 5), e é mais seguro devido a eliminação do clorofórmio e acetonitrila a partir do processo (Exemplo 84, WO 2005/104745). Além disso, o tempo de reação tem também sido significativamente reduzido (16 horas a 3 horas em n-propanol).
[00021] O produto da etapa (a) pode ser recristalizado (etapa (b)), utilizando procedimentos padrão conhecidos na técnica, tal como cristalização por resfriamento ou cristalização de adição de anti-solvente. Na cristalização por resfriamento, a mistura de reação contendo o produto da etapa (a) é resfriada lentamente, e opcionalmente semeada, resultando na formação de cristais de brometo de umeclidínio que irão se separar da solução.
[00022] Surpreendentemente, o uso de uma mistura de solvente aquoso de n-propanol para a recristalização (por cristalização por resfriamento) permite o controlo robusto da forma não solvatada final e as propriedades físicas de brometo umeclidínio. Num outro aspecto da invenção, a recristalização é realizada numa solução aquosa de n-propanol em que a razão de água para n-propanol é de 2: 1.
[00023] Após a cristalização, os cristais podem ser isolados por filtração, lavados com um solvente adequado, tal como n-propanol resfriado, e secado sob vácuo.
[00024] Num outro aspecto, a presente invenção proporciona um processo para a preparação do composto de fórmula (III), cujo processo compreende a reação de fenil-lítio em éter dibutílico com um composto de fórmula (IV)
em que R1 é C1-6alquila, arila ou benzila, num solvente adequado.
[00025] Num outro aspecto, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de brometo de umeclidínio,, o qual compreende a preparação do composto de fórmula (III), compreendendo a etapa de fazer reagir fenillitio em éter dibutílico com um composto de fórmula (IV)
em que R1 é C1-6alquila, arila ou benzila, num solvente adequado, e, em seguida, convertendo o composto de fórmula (III) para brometo de umeclidínio.
[00026] Num aspecto, R1 é etila.
[00027] Tal como aqui utilizado, o termo "alquila" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto saturado possuindo o número especificado de átomos membros. Por exemplo, C1-6alquila refere-se a um grupo alquila possuindo de 1 para 6 átomos membros. Grupos alquila podem ser lineares ou ramificados. Grupos ramificados representativos ter um, dois, ou três ramos. Alquila inclui metila, etila, propila (n-propila e isopropila), butila (n-butila, isobutila, e t-butila), pentila (n-pentila, isopentila, e neopentila), e hexila.
[00028] Tal como aqui utilizado, o termo "arila" refere-se fenila ou naftila. Os grupos arila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, tais como halo, C1-6alquila e C1-6alcoxi.
[00029] A reação entre fenil lítio e um composto de fórmula (IV) é realizada num solvente adequado, por exemplo um solvente aprótico tal como tolueno, THF, MeTHF, TBME ou um alcano tal como hexano e ciclo-hexano. Num outro aspecto da invenção, a reação é realizada em tolueno como solvente e/ou a uma temperatura de 0°C.
[00030] A síntese do composto de fórmula (III) descrito em WO 2005/104745 tem de ser operada a temperaturas criogênicas (por exemplo - 30°C) devido ao sistema solvente e o reagente em particular utilizado. Por conseguinte, o processo aqui descrito proporciona vantajosamente melhor operabilidade sobre o processo conhecido na técnica, e é assim mais adequado para grande escala, produção comercial. Além disso, o tempo de reação foi significativamente reduzido (por exemplo, 16 horas a 1 hora em tolueno a 0°C).
[00031] Subprodutos de reação gerados durante a preparação do composto de fórmula (III) podem ser removidos por processamento aquoso. Por exemplo, hidróxido de lítio podem ser removido por adição de água e um solvente polar, de alto ponto de ebulição, solvente imiscível em água, tal como isômeros de butanol e pentanol à mistura de reação, aquecimento a uma temperatura apropriada e, em seguida, executar uma extração líquido-líquido. Num aspecto, o solvente é o n-butanol e a temperatura pode ser 79 a 85°C. A constatação de que subprodutos inorgânicos podem ser removidos utilizando um solvente polar, de alto ponto de ebulição, imiscível em água tal como n- butanol fornece um benefício adicional na fase seguinte do processo, em que a presença destas impurezas foi encontrada, de forma inesperada, a retardar a reação. Assim, remoção adequada dos subprodutos inorgânicos melhora a eficiência do processo.
[00032] Num outro aspecto, a presente invenção proporciona um processo para a preparação do composto de fórmula (IV), cujo processo compreende a reação de um composto de fórmula (V)
em que R1 é C1-6alquila, arila ou benzila e Y é um grupo de saída, com uma base adequada selecionada a partir de KHMDS, LiHMDS, NaHMDS e, em um solvente adequado.
[00033] Num outro aspecto, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de brometo de umeclidínio, o qual compreende a preparação do composto de fórmula (IV), que compreende a etapa de fazer reagir um composto de fórmula (V)
em que R1 é C1-6alquila, arila ou benzila e Y é um grupo de saída, com uma base adequada, selecionada a partir de KHMDS, LiHMDS, NaHMDS e, em um solvente adequado, e, em seguida, convertendo o composto de fórmula (IV) a brometo umeclidínio.
[00034] Num aspecto, R1 é etila.
[00035] Num aspecto, a base é KHMDS.
[00036] Exemplo de grupos saída para Y incluem, mas não estão limitados a, -OTs, -OMs, -OTf, Cl ou Br. Num aspecto, Y é Cl.
[00037] Os solventes adequados para a preparação do composto de fórmula (IV) incluem, mas não estão limitados a, solventes apróticos tais como tolueno, THF, MeTHF, TBME ou alcanos tais como hexano e ciclo- hexano. Num aspecto, o solvente é tolueno.
[00038] A preparação do composto de fórmula (IV) descrito no documento WO 2005/104745 envolve a reação do composto de Fórmula (V) com LDA (base) em THF, e este processo necessitou da utilização, mais uma vez de temperaturas criogênicas (- 50°C). As condições do processo aqui descritos surpreendentemente permite a reação a ser operada suficientemente a aprox. 50°C. Substituição de LDA com, por exemplo, KHMDS e uma troca de solventes a partir de THF para, por exemplo, tolueno também resulta favoravelmente a uma redução do tempo de reação (16 horas a cerca de aproximadamente 1 hora para as condições descritas diretamente acima).
[00039] Num outro aspecto, a presente invenção proporciona um processo para a preparação do composto de fórmula (V), que compreende: a) fazer reagir um composto de fórmula (VI)
em que R1 é C1-6alquuila, arila ou benzila, com um composto de fórmula (VIl) 
em que X é um grupo de saída, na presença de uma base adequada; e b) converter o produto da etapa (a) para o composto de fórmula (V) com um reagente adequado.
[00040] Num outro aspecto, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de brometo de umeclidínio, o qual compreende a preparação do composto de fórmula (V), que compreende: a) fazer reagir um composto de fórmula (VI)
em que R1 é C1-6alquila, arila ou benzila, com um composto de fórmula (VIl) 
em que X é um grupo de saída, na presença de uma base adequada, e b) converter o produto da etapa (a) para o composto de fórmula (V) com um reagente adequado; e, em seguida, convertendo o composto de fórmula (V) para brometo de umeclidínio.
[00041] Num aspecto, X é Cl ou Br e/ou R1 é etila.
[00042] Etapa (a) da reação é realizada na presença de uma base adequada, o que inclui, mas não está limitado a, carbonato de potássio e DBU. Num outro aspecto da presente invenção, é fornecida a combinação de cloroetanol (X é Cl) na presença de DBU, que fornece uma taxa aceitável de reação e excelente rendimento.
[00043] A conversão da etapa (b) é realizada com um reagente adequado, por exemplo, um selecionado de um grupo consistindo de cloreto de tionila, haletos de sulfonila, tais como cloretos de sulfonila, anidridos de sulfonila e halogenetos de fósforo.
[00044] Num aspecto, o reagente na etapa (b) é selecionado a partir do grupo que consiste de cloreto de tionila, cloreto de p-toluenossulfonila, cloreto de metanossulfonila, anidrido metanossulfônico, anidrido p- toluenossulfônico, anidrido trifluorometanossulfônico, cloreto de fosforila, tribrometo de fósforo e pentacloreto de fósforo.
[00045] Em ainda um outro aspecto, o reagente é o cloreto de tionila.
[00046] Este processo de duas etapas pode, vantajosamente, proporcionar o composto de fórmula (V) com um rendimento substancialmente mais elevado do que o processo descrito em WO 2005/104745. Por exemplo, o processo aqui descrito, usando bromoetanol e carbonato de potássio como reagentes, fornece cerca de 80% de conversão (ver Exemplo 1). Em contraste, o processo do documento WO 2005/104745 fornece um rendimento de 38,6% (Exemplo 1: 1-(2-cloroetil)-4-piperidina carboxilato de etila).
[00047] O baixo rendimento descrito no documento WO 2005/104745 é em grande parte um resultado da formação da impureza de dímero de, 1,1'- (etano-1,2-diilo)bis(piperidino-4-carboxilato) de dietila, que deve ser posteriormente separado do composto de interesse, por cromatografia, aumentando a exposição ao composto altamente tóxico de fórmula (V). O processo da presente invenção elimina a formação desta impureza principal do dímero, evitando a necessidade de uma fase de separação de alta exposição, e, portanto, fornece uma alternativa muito mais segura.
[00048] O documento WO 2011/029896 descreve um método alternativo para a preparação de quinuclidina-4-carboxilato de etila (composto de fórmula (IV)), por meio de 4- (2-cloroetil) -piperidina-4-carboxilato de etila (Exemplo de Referência 9), que evita a formação do intermediário altamente tóxico (composto de fórmula (V)). No entanto, esta preparação alternativa também resulta em rendimentos muito baixos (isto é, 1,71 a 45,56% de rendimento para o precursor de 4- (2-cloroetil) -piperidina-4- carboxilato de etila, Exemplo de Referência 1 a 7, WO 2011/029896).
[00049] Ambas as etapas na preparação do composto de fórmula (V) são convenientemente realizadas na presença de um solvente adequado, tal como tolueno. Diferentes solventes, ou misturas de solventes, podem ser utilizados para cada etapa da reação.
[00050] A preparação do composto de fórmula (IV) a partir do composto de fórmula (VI) pode ser realizada em uma série de reações separadas, em que cada intermediário é isolado, ou pode ser realizada como uma síntese telescópica.
[00051] Brometo de umeclidínio existe em várias formas cristalinas, que podem ser caracterizadas e diferenciadas utilizando uma série de técnicas analíticas convencionais, incluindo, mas não limitado a, difração do pó por raios X (XRPD), espectroscopia de infravermelho (IV), espectroscopia Raman, calorimetria de varrimento diferencial (DSC), análise termogravimétrica (TGA) e ressonância magnética nuclear de estado sólido (ssNMR).
[00052] Num aspecto, a presente invenção proporciona brometo de umeclidínio numa forma no estado sólido cristalino.
[00053] Num outro aspecto, é proporcionada uma forma de estado sólido cristalino de brometo de umeclidínio caracterizado por uma difração de pó por raios X (XRPD) substancialmente tal como mostrado na Figura 1, 2, 3 ou 4, e/ou tendo picos de difração significativos a valores 2θ mostrados na Tabela 1.
[00054] Num outro aspecto, a presente invenção é dirigida a uma forma de estado sólido cristalino de brometo de umeclidínio, caracterizado por um padrão de difração de pó de raios-X tendo picos de difração em valores 2θ, erro experimental 2θ ± 0,10^, de 6,7, 8,9, 10,1, 11,5, 13,4, 13,8, 14,6, 15,4, 17,5, 17,9, 18,7, 19,9, 20,2, 22,6, 23,1, 24,3, 24,4 e/ou 27,0 (Forma 1).
[00055] Num outro aspecto, a presente invenção é dirigida a uma forma de estado sólido cristalino de brometo de umeclidínio, caracterizado por um padrão de difração de pó de raios-X tendo picos de difração em valores 2θ, erro experimental 2θ ± 0,10 • 28, de 6,6, 7,8, 10,7, 13,4, 14,0, 14,9, 16,4, 19,7, 20,1, 20,7, 20,9, 21,4 e /ou 25,6 (Forma 2).
[00056] Num outro aspecto, a presente invenção é dirigida a uma forma de estado sólido cristalino de brometo de umeclidínio, caracterizado por um padrão de difração de pó de raios-X tendo picos de difração em valores 2θ, erro experimental 2θ ± 0,10 • 28, de 6,9, 9,3, 12,5, 12,9, 16,1, 16,7, 17,9, 18,5, 19,4, 20,1, 20,9, 23,3 e / ou 25,1 (Forma 3).
[00057] As formas cristalinas (Formas 1, 2 e 3) de brometo de umeclidínio são ainda caracterizadas por vestígios por calorimetria de varrimento diferencial (DSC). Num outro aspecto, a presente invenção é dirigida a uma forma de estado sólido cristalino de brometo de umeclidínio, caracterizado por um traço DSC com uma temperatura de início de aproximadamente 236°C (Forma 1 sem sementeira), 232°C (Forma 2) e 232°C (Forma 3). Seção experimental Abreviações DMF: dimetilformamida DMA: dimetilacetamida DMSO: sulfóxido de dimetila NMP: N-metil-2-pirrolidona KHMDS: bis (trimetilsilil) amida de potássio LDA: di-isopropilamida de lítio LiHMDS- bis (trimetilsilil) amida de lítio NaHMDS- bis(trimetilsilil) amida de sódio DBU - 1,8-diazabiciclo (5.4.0) undec-7-eno THF-tetra-hidrofurano MeTHF- tetra-hidrofurano de metila TBME- éter de metil-terc-butila
[00058] A invenção é ilustrada no exemplo a seguir.
[00059] Isonipecotato de etila (400,1 g), carbonato de potássio em pó (448,7 g) e 2-bromoetanol (256 ml) em tolueno (4000 ml) foram aquecidos ao refluxo (cerca de 110°C) e agitados durante 160 minutos. A mistura de reação foi resfriada para 60°C e água (1200 ml) adicionada, seguido por resfriamento para 20°C. Após agitação, a camada aquosa foi separada e extraída com tolueno (2000 ml). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para 4200 ml por destilação a vácuo. Uma porção desta mistura de reação (4050 ml) foi aquecida a 50°C e cloreto de tionila (193 ml) adicionado. Após agitação durante uma hora, acetato de etila (4600 ml) foi adicionado a 40°C seguido por 1-(2-cloroetil)-4-piperidinocarboxilato de etila de semente (0,4 g). A suspensão foi envelhecida durante 35 minutos, depois resfriada para 20°C e envelhecida durante 40 min. O produto foi filtrado, lavado com acetato de etila (1500 ml) e secado sob vácuo a 45°C para dar um sólido branco (502,7 g, 80%). EI-MS m/z 220 (M+H+) Rt (2,1 min). 1H RMN (400 MHz; DMSO-d6): 4,14-4,01 (4H, m), 3,57-3,42 (4H, m), 3,01 (2H, m), 2,59 (1H, m), 2,05 (2H, m), 1,88 (2H, m), 1,19 (3H, t).
[00060] (2-cloroetil)-4-piperidinacarboxilato de etila (199 g, por exemplo, como preparado no Exemplo 1) em água (800 ml) foi adicionado a tolueno (2000 ml) e carbonato de potássio (118 g) em água (800 ml ) e lavado com água (400 ml). A mistura foi agitada até que uma solução bifásica foi obtida. A camada aquosa foi separada e extraída com tolueno (3000 ml). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para 4000 ml por destilação a vácuo. Esta solução foi adicionada a hexametildisilazida de potássio 0,5 M em tolueno (1700 ml) e tolueno (2000 ml) a 40°C. Acético (178 ml) foi adicionado, a mistura concentrada a 4000 ml por destilação a vácuo e adicionada a solução de carbonato de potássio aquoso a 18% p/p (2,432 g). As camadas foram separadas, a camada orgânica foi concentrada para 3000 ml por destilação a vácuo e tolueno (1000 ml) adicionado. A solução foi resfriada a -15°C e fenil-lítio 2M em éter de dibutila (800 ml) adicionado. Água (2000 ml) e n-butanol (700 ml) foram adicionados e a mistura aquecida a 75°C. A camada aquosa foi removida e a camada orgânica foi lavada com água (1000 ml). Foi adicionado tolueno (1000 ml) e mistura foi destilada até 3000 ml de solvente ter sido removido, em seguida, resfriada a 20°C e agitada durante a noite. O produto foi filtrado, lavado com tolueno (2 x 200 ml) e secado sob vácuo a 40°C para dar um sólido branco (131 g, 57%). EI-MS m/z 294 (M+H+) Rt (3,6 min). 1H RMN (400 MHz; MeOD): 7,55 (4H, m), 7,27 (4H, m), 7,18 (2H, m), 2,84 (6H, m), 1,83 (6H, m).
[00061] Isonipecotato de etila (300 g), carbonato de potássio em pó (330 g) e 2-bromoetanol (150 ml) em tolueno (2700 ml) foram submetidos a refluxo sob condições de Dean & Stark, durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada para 20°C e água (900 ml) adicionada. Após agitação, a camada aquosa foi separada e extraída com tolueno (1500 ml). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para 2700 ml por destilação a vácuo. A mistura de reação foi aquecida a 60°C e cloreto de tionila (150 ml) adicionado. Após agitação durante 90 min, a mistura foi resfriada a 20°C e, agitada durante 30 min e tolueno (1800 ml) adicionado. Água (900 ml) e solução aquosa de carbonato de potássio 26% p/p (2,028 g) foram adicionados. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com tolueno (7500 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (300 ml) e secadas por adição de tolueno (3000 ml) e concentração para 4800 ml por destilação a vácuo. Hexametildissilazeto de potássio 0,5M em tolueno (4200 ml) foi adicionado a 40°C e a mistura foi agitada durante 1 hora. Etanol (192 ml) e ácido acético (426 ml) foram adicionados e a mistura agitada a 40°C durante 2 horas. A solução aquosa de carbonato de potássio a 26% p/p (4,038 g) foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com tolueno (2500 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (300 ml) e concentradas para 4500 ml por destilação a vácuo. A solução foi resfriada a 0 a 5°C e fenil-lítio 2M em éter dibutílico (1920 ml) adicionado Depois de uma hora, água (1500 ml) e n- butanol (1,680 ml) foram adicionados e a mistura aquecida a 78°C. A camada aquosa foi removida e a camada orgânica foi lavada com água (1500 ml). A fase orgânica foi concentrada para 6000 ml por destilação com adição de tolueno, em seguida, resfriada à 20°C e agitada durante a noite. O produto foi filtrado, lavado com tolueno (2 x 600 ml) e secado sob vácuo para dar um sólido branco (300 g, 53%). EI-MS m/ 294 (M+H+) Rt (3,7 min). 1H RMN (400 MHz; MeOD): 7,54 (4H, m), 7,26 (4H, m), 7,17 (2H, m), 2,83 (6H, m), 1,82 (6H, m).
[00062] Isonipecotato de etila (600 g) e DBU (600 ml) foram dissolvidos em tolueno (3000 ml) e aquecidos a 100°C. Cloroetanol (330 ml) foi adicionado ao longo de 2 horas e a mistura foi agitada à 109°C durante mais 4,5 horas. A temperatura foi ajustada para 55 a 65°C e cloreto de tionila (378 ml) adicionado. Após agitação durante 1 hora a mistura foi resfriada até à 30°C e água (1800 ml) e solução aquosa de carbonato de potássio a 40% p/p (3350 g) foram adicionados. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com tolueno (3000 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (600 ml) e secadas por adição de tolueno (2000 ml) e concentração de 6.000 ml por destilação a vácuo. Uma solução de ensaio mostrou uma conversão de 94% a partir de acetato de isonipecotato. Hexametildisilazida de potássio 0,5M em tolueno (8400 ml) foi adicionado a 45 a 50°C e a mistura foi agitada durante 2 horas. Além disso, hexametildisilazida de potássio 0,5M em tolueno (1260 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Etanol (390 ml) foi adicionado e a mistura concentrada para 8400 ml por destilação a vácuo. Ácido acético (850 ml) foi adicionado e a mistura agitada a 45°C durante 15 horas. Uma solução aquosa de carbonato de potássio 26% p/p (8,110 g) foi adicionada e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com tolueno (4800 ml). As camadas orgânicas combinadas foram divididas em duas metades e filtradas utilizando um auxiliar de filtração (38 g de celite ou Harborlite), recombinadas e concentradas para 6000 ml por destilação a vácuo. A solução foi resfriada a 0 a 5°C e fenil-lítio 2M em éter dibutílico (3840 ml) adicionado. Após uma hora, água (3000 ml) e n-butanol (3960 ml) foram adicionados e a mistura aquecida a 83°C. A camada aquosa foi removida e a camada orgânica foi lavada com água (3000 ml). A fase orgânica foi concentrada até 12000 ml por destilação, com adição de tolueno, em seguida, resfriada até 20°C e agitada durante a noite. O produto foi filtrado, lavado com tolueno (2 x 1200 ml) e secado sob vácuo a 70°C para dar um sólido branco (561 g, 50%). EI-MS m/z 294 (M+H+) Rt (3,7 min). 1H RMN (400 MHz; DMSO-d6): 7,51 (4H, m), 7,25 (4H, m), 7,15 (2H, m), 2,65 (6H, m), 1,60 (6H, m).
[00063] Uma solução de 1-azabiciclo [2.2.2]oct-4-il(difenil)metanol (31,7 kg) e éter 2-bromoetil benzílico (25,7 kg) em n-propanol (257,5 kg) foi submetida a refluxo durante 13 horas. A solução foi resfriada a 50 a 55°C ao longo de não menos uma hora e agitada durante 40 minutos para induzir a cristalização. A suspensão foi resfriada a 17 a 23°C sobre pelo menos 1 hora e agitada durante 60 minutos. A suspensão foi então resfriada a 0 a 5°C sobre, pelo menos, 1 hora e envelhecida durante 2 horas. O produto foi filtrado e lavado duas vezes com n-propanol (34,8 kg e 33,8 kg). A secagem sob vácuo a 50°C deu um sólido branco (47,95 kg, 87%).
[00064] Uma solução de 1-azabiciclo [2.2.2] oct-4-il (difenil)metanol (445,6 g, por exemplo, como preparado pelo Exemplo 4) e éter 2-bromoetil benzílico (360,9 g) em n-propanol (4456 ml) foi submetida ao refluxo durante 3 horas. A solução foi resfriada até à 8TE, semeou-se com brometo de umeclidínio (Forma 1) (0,44 g), resfriado ainda a 82°C e envelhecida durante 1 hora. A suspensão foi resfriada a 0 a 5°C durante 2,5 horas e envelhecida durante 1 hora. O produto foi filtrado e lavado com n-propanol (2 x 900 ml). A secagem sob vácuo a 50°C deu um sólido branco (690 g, 89%). EI-MS m/z 428 (M+) Rt (4,7 min). 1H RMN (400 MHz; DMSO-d6): 7,57 (4H, d), 7,40-7,30 (9H, m), 7,26 (2H, t), 5,94 (1H, s), 4,52 (2H, s), 3,84 (2H, m), 3,49 (6H, t), 3,38 (2H, m), 2,02 (6H, t).
[00065] Brometo de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oxi] etil}-1-azoniabiciclo [2.2.2]octano (165 g) foi dissolvido em n-propanol (495 ml) e água (990 ml) a 80°C. A solução resultante foi resfriada até à 50°C, semente de Forma 1 (0,825 g) em n-propanol (2,8 ml) adicionado e lavado com mais de n-propanol (5,5 ml). Após envelhecimento durante uma hora a 50°C, a suspensão foi resfriada a 40°C durante 80 min, em seguida, resfriada ainda a 0 a 5°C superior a 105 min. A amostra da suspensão foi envelhecida durante 3 horas a 0 a 5°C, filtrada e o produto lavado com n-propanol (2 x 330ml). Secagem a vácuo 60°C produziu um sólido branco (146 g, 88%). Caracterizado por XRPD (ver Figura 2 e Tabela 1).
[00066] Brometo de 4-[hidroxi (difenil) metil]-1-{2-[(fenilmetil)oxi] etil}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (20 g) foi dissolvido em n-propanol (60 ml) e água (120 ml) a 80°C e clarificado. A solução resultante foi resfriada até à 45°C e envelhecida durante 2 horas. Uma suspensão espessa formada, a qual foi resfriada a 0 a 5°C ao longo de 3 horas. A amostra da suspensão foi envelhecida durante 1 hora a 0 a 5°C, filtrada e o produto lavado com n- propanol (2 x 40 ml). Secagem a vácuo a 50°C rendeu um sólido branco (16 g, 80%). Caracterizado por XRPD (ver Figura 1 e Tabela 1) e DSC (ver Figura 6).
[00067] Brometo de nitrometano (105 ml) e n-propanol (45 ml) foram adicionados a 4-[hidroxi(difenil)metil]-1-2-[(fenilmetil)oxi]etil}-1- azoniabiciclo[2.2.2]octano (6 g), a 21°C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente (cerca de 21°C por 30,5 horas. A mistura turva foi filtrada sob gravidade usando um funil de vidro e papel de filtro. A solução límpida foi colocada sob vácuo num evaporador rotativo (6-7mbar) por 15 minutos e o sólido branco resultante foi seco a vácuo a 50°C. Rendimento: 5,8g (97%). Caracterizado por XRPD (ver Figura 3 e Tabela 1) e DSC (ver Figura 7).
[00068] Foram adicionados diclorometano (105 ml) e 1-pentanol (4S ml) ao brometo de 4-[hidroxi(difenil) metil]-1-{2-[(fenilmetil)oxi]etil} -1- azoniabiciclo [2.2.2]octano (6 g), a 21°C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente (cerca de 21°C) durante 30 horas. A mistura turva foi filtrada sob gravidade usando um funil de vidro e papel de filtro. A solução límpida foi colocada sob vácuo num evaporador rotativo (6-7mbar) durante 20 minutos até uma suspensão ser obtida. O sólido branco foi recolhido sob filtração e vácuo secado a 50°C. Rendimento: 5,1g (85%). Caracterizado por XRPD (ver Figura 4 e Tabela 1) e DSC (ver Figura 8). Parâmetros do instrumento Condições experimentais LC-MS Coluna: 5cm x 2,1 milímetros, 3 μm, Luna (C18) Fase móvel: água/acetonitrila + 0,05% v/v de TFA. 0% para 9S5% acetonitrila em 8 min. Tempo total de trabalho: 10 minutos. Taxa de fluxo: 1,0ml/min Temperatura da columa: 40°C faixa da massa: 100 a 1000 Da Faixa do comprimento de onda: 205 a 400nm
[00069] Os espectros foram registados num instrumento Bruker DPX400, de 400 MHz em qualquer MeOD ou DMSO-d6.
[00070] Dados de XRPD foram adquiridos em um difratômetro de pó X'Pert Pro PANalytical, equipado com um detector X'Celerator. As condições de aquisição foram: radiação: Cu Kα, tensão do gerador: 40 kV, corrente do gerador: 45 mA, ângulo de partida: 2,0° 2θ, ângulo final: 40,0 ° 2θ, tamanho da etapa: 0.016T 2θ. O tempo por etapa foi 31,750 s. A amostra foi preparada através da montagem de alguns miligramas de amostra sobre uma bolacha de Si do fundo zero resultando em uma fina camada de pó. As posições dos picos característicos correspondentes a espaçamentos-d encontram-se resumidos na Tabela 1. Estes foram calculados a partir dos dados brutos usando o software PANalytical HighScore. O erro experimental nas posições de pico é de aproximadamente ± 0,10 ° 2θ. Intensidades dos picos relativos irão variar devido a orientação preferida e, consequentemente, não são gravadas. Tabela 1: Posições dos picos de XRPD característicos para três formas de estado sólido de brometo de umeclidínio. Picos destacados são únicos para cada forma.
[00071] Os termogramas DSC foram obtidos utilizando um calorímetro Q2000 TA lnstruments. A amostra foi pesada em uma panela de alumínio; uma tampa de panela colocada em cima e foi ligeiramente fechada sem selar a panela. O experimento foi conduzido usando uma velocidade de aquecimento de 10°C min-1.
Claims (7)
1. Processo para a preparação de um composto, de fórmula (V)
em que R1 é C1-6 alquila, arila ou benzila e Y é um grupo de saída, caracterizado pelo fato de que compreende: a) fazer reagir um composto de fórmula (VI) 
com 2-cloroetanol, na presença de uma base adequada; e b) converter o produto da etapa (a) para o composto de fórmula (V) com um reagente adequado, em que o reagente da etapa (b) é selecionado do grupo que consiste de cloreto de tionila, halogenetos de sulfonila, tais como cloretos de sulfonila, anidridos de sulfonila e halogenetos de fósforo.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é etila.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o reagente na etapa (b) é selecionado a partir do grupo que consiste de cloreto de tionila, cloreto de p-toluenossulfonila, cloreto de metanossulfonila, anidrido metanossulfônico, anidrido p- toluenossulfônico, anidrido trifluorometanossulfônico, cloreto de fosforila, tribrometo de fósforo e pentacloreto de fósforo.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o reagente é o cloreto de tionila.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que as etapas (a) e (b) são realizadas em um solvente adequado.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o solvente é tolueno.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reinvindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a base é DBU.
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