CN108069956B

CN108069956B - 1-氮杂双环[2,2,2]辛-4-基苯基酮化合物及其制备方法和应用

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Publication number: CN108069956B
Application number: CN201611025265.2A
Authority: CN
Inventors: 顾建辉; 甘侠; 王国平
Original assignee: Aurisco Pharmaceutical Co ltd; Yangzhou Aurisco Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Aurisco Pharmaceutical Co ltd; Yangzhou Aurisco Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2016-11-18
Filing date: 2016-11-18
Publication date: 2021-03-16
Anticipated expiration: 2036-11-18
Also published as: CN108069956A

Abstract

本发明提供了1‑氮杂双环[2,2,2]辛‑4‑基苯基酮及其制备方法与应用。1‑氮杂双环[2,2,2]辛‑4‑基苯基酮经检测确证其结构为化合物1，该化合物可用于制备治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)的药物芜地溴铵。即通过4‑苯甲酰基哌啶制得1‑(2‑氯乙基)‑4‑苯甲酰基哌啶，再关环得化合物1，进一步与苯基亲核试剂加成，成盐得芜地溴铵。本发明方法成本低，操作简便，适于工业化生产，有较大的应用价值。

Description

1-氮杂双环[2,2,2]辛-4-基苯基酮化合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及药物制备，具体涉及药物中间体制备，尤其涉及抗慢性阻塞性肺疾病药物芜地溴铵的新中间体1-氮杂双环[2,2,2]辛-4-基苯基酮化合物及其制备方法和应用。

背景技术

芜地溴铵(4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2,2,2]辛烷溴化物，化合物5，以下列结构式表示是葛兰素史克研发的一种用于慢性阻塞性肺部疾病的长效毒蕈碱拮抗剂，与维兰特罗组成的复方Zephyr于2013年12月优先在美国上市。除了此复方制剂外，2014年4月，芜地溴铵还作为一个单独的药物获得了加拿大、美国和欧盟的批准，同年10月在其首要的市场英国上市。CAS号：869113-09-7，分子式：C₂₉H₃₄BrNO₂，分子量：508.49，其结构如下。

专利WO 2005/104745公开了一种芜地溴铵的合成方法，其合成路线如下：

该方法存在如下缺点和不足：

(1)由4-哌啶甲酸乙酯6制备1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯7时，收率只有38.6％，并且会产生二聚体杂质a，要去除该二聚体的杂质必需通过柱色谱法除去；

(2)1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯7经关环制备化合物8时，需用强碱二异丙基氨基锂(LDA)，并需在-50℃以下完成该反应，对设备要求高；

(3)1-氮杂双环[2,2,2]辛-4-基-1,1-二苯基甲醇4的制备，需用强亲核试剂苯基锂，苯基锂存储不易，无水无氧条件苛刻；

(4)芜地溴铵通过化合物4与苄基2-溴乙醚在乙腈/氯仿溶剂反应得到，乙腈、氯仿属于II类溶剂，在最终产品中不易除去。

专利WO 2011/029896公开了制备芜地溴铵中间体8的另一方法，具体如下：

但是该专利并没有解决专利WO 2005/104745存在的问题，并且反应步骤更多、收率更低。

专利WO 2014/027045对WO 2005/104745存在的问题进行了改善，合成反应式如下：

以4-哌啶甲酸乙酯6和2-溴乙醇为起始原料，先制得羟基化产物，随后用氯代试剂氯代得1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯7。不仅避免了二聚体杂质a的生成，并且按照此种方法收率从原先的38.6％提高到80.0％(以4-哌啶甲酸乙酯计算)；制备化合物8时用六甲基二硅基氨基钾(KHMDS)，六甲基二硅基氨基钾(NaHMDS)，六甲基二硅基氨基钾(LiHMDS)这类碱，能够在50℃条件下得到化合物8，降低了对设备的要求。制备芜地溴铵过程中，正丙醇作溶剂，排除了氯仿和乙腈，提高质量，利于环保。

然而，上述方法都存在缺陷：KHMDS价格昂贵，成本较高；制备化合物4时，均不可避免的需要使用强亲核试剂苯基锂，苯基锂存储不易，价格昂贵，生产时无水无氧条件苛刻，不利于规模型生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计一种利于制备芜地溴铵的新中间体化合物及其制备方法。

本发明提供了制备芜地溴铵的新中间体化合物1，化学名1-氮杂双环[2,2,2]辛-4-基苯基酮，化合物1，其结构式如下：

分子式C14H17NO，高沸点的油状物。

经检测，该化合物1的结构得到确证。

¹H NMR(400Hz,DMSO-d₆)7.68-7.64(m,2H),7.55-7.49(m,1H),7.48-7.42(m,2H),2.87(t,J＝7.6Hz,6H),1.80(t,J＝7.6Hz,6H).

MS(ESI)216m/z(M+H)⁺。

本发明的另一目的是提供了1-氮杂双环[2,2,2]辛-4-基苯基酮，化合物1的制备方法

该方法包括下列步骤：

(a)4-苯甲酰基哌啶2与2-溴乙醇在碱的作用下得到羟基取代化合物，卤化试剂卤代后得1-(2-氯乙基)-4-苯甲酰基哌啶，化合物3；

(b)1-(2-氯乙基)-4-苯甲酰基哌啶，化合物3于溶剂中，在碱存在下关环得1-氮杂双环[2,2,2]辛-4-基苯基酮，化合物1；

本发明方法所述步骤(a)的碱为有机碱或无机碱，有机碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶，优选三乙胺；无机碱选自碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾或氢氧化钾，优选碳酸钾；卤化试剂选自二氯亚砜、二溴亚砜或三氯氧磷，优选二氯亚砜。

所述步骤(b)的碱选自叔丁醇钾(^tBuOK)、叔丁醇钠(^tBuONa)、叔丁醇镁(^tBuO)₂Mg、六甲基二硅基胺基钾(KHMDS)、六甲基二硅基胺基钠(NaHMDS)、六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)、二异丙基氨基锂(LDA)或正丁基锂中的一种或多种，优选叔丁醇钾或叔丁醇钠；

所述步骤(b)的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种；优选四氢呋喃。

所述步骤(b)的反应温度为20℃-120℃；优选20℃-50℃。

所述步骤(b)1-(2-氯乙基)-4-苯甲酰基哌啶，化合物3与碱的当量比为1:1-3；优选1:1-2。

所述步骤(b)的反应时间为1h-12h；优选1h-4h。

本发明的又一目的是提供了1-氮杂双环[2,2,2]辛-4-基苯基酮在制备药物中的应用。

所述应用为1-氮杂双环[2,2,2]辛-4-基苯基酮用于制备芜地溴铵。

该制备芜地溴铵的方法包括以下步骤：

(c)1-氮杂双环[2,2,2]辛-4-基苯基酮1在溶剂中与亲核试剂加成得1-氮杂双环[2,2,2]辛-4-基-1,1-二苯基甲醇，化合物4：

(d)1-氮杂双环[2,2,2]辛-4-基-1,1-二苯基甲醇4与苄基2-溴乙醚季铵盐化反应得到芜地溴铵，化合物5：

所述步骤(c)的亲核试剂选自苯基锂、苯基溴化镁、苯基氯化镁或苯基碘化镁；优选苯基溴化镁。

所述步骤(c)的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或乙醚中的一种或多种；优选四氢呋喃。

所述步骤(c)的反应温度为-30℃-120℃；优选40℃-50℃。

所述步骤(c)的反应时间为2-12h；优选3-4h。

所述步骤(c)的化合物3与亲核试剂的摩尔比为1:1-3；优选为1:1.5-2。

本发明的有益效果：

(1)现有技术必须使用强碱去完成关环反应形成奎宁环制得化合物3，本发明通过设计新的中间体化合物1，有效地增强了1-(2-氯乙基)-4-苯甲酰基哌啶中4-位氢位置的反应活性，从而可用较弱的叔丁醇钾完成关环反应，与现有的技术相比，成本大大降低，反应条件温和。

(2)现有技术从化合物8制备1-氮杂双环[2,2,2]辛-4-基-1,1,-二苯基甲醇4均不可避免的需要使用2当量苯基锂，而苯基锂存储不便，价格昂贵，使用时需无水无氧，实际生产条件苛刻。通过本发明新中间体1-氮杂双环[2,2,2]辛-4-基-苯基酮，化合物1来制备1-氮杂双环[2,2,2]辛-4-基-1,1-二苯基甲醇化合物4能够有效避免苯基锂的使用，并且只需1eq的苯基溴化镁即可完成全部转化，量的减少不仅带来成本的降低，同时苯基溴化镁已用于很多药物的实际生产，技术成熟度高于苯基锂，操作的条件比较温和。

本发明提供了1-氮杂双环[2,2,2]辛-4-基苯基酮，并可用于制备芜地溴铵。本发明方法成本低，操作简便，反应条件温和，适于工业化生产，有较大的应用价值。

具体实施方式

以下实施案例只对于本发明进一步的说明，不能理解为本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

实施例1

1-(2-氯乙基)-4-苯甲酰基哌啶化合物3的制备

将4-苯乙酰基哌啶2(5.00g，26.45mmol)、三乙胺(4.00g，39.67mmol)、2-溴乙醇(4.96g，39.67mmol)溶解于100ml乙腈中，升温回流6h，自然冷却加20ml水淬灭反应，蒸去乙腈，二氯甲烷(DCM)萃取(50ml*3)，合并有机相，有机相不经纯化直接投于下步反应。氮气保护，冰浴条件下滴加二氯亚砜(2.9ml，39.67mmol)的二氯甲烷(DCM)溶液10ml，滴毕，25℃搅拌12h。反应完毕后，减压蒸干并用二氯甲烷(DCM)置换3次(50ml*3)。乙酸乙酯(EA)溶解旋干后的粗品，饱和碳酸钾溶液调至碱性，EA萃取(50ml*3)，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得深棕色的油状固体，粗品用50ml环乙烷重结晶，得淡黄色固体化合物3 5.66g，收率85.23％。

¹H NMR(400Hz,CDCl₃)7.94-7.89(m,2H),7.57-7.51(m,1H),7.48-7.42(m,2H),3.58(t,J＝7.2Hz,2H),3.28-3.18(m,1H),3.02-2.94(m,2H),2.74(t,J＝7.2Hz,2H),2.30-2.2.(m,2H),1.89-1.80(m,4H).

实施例2

1-(2-氯乙基)-4-苯甲酰基哌啶化合物3的制备

将4-苯乙酰基哌啶2(5.00g，26.45mmol)、碳酸钾(5.48g，39.67mmol)、2-溴乙醇(4.96g，39.67mmol)溶解于100ml乙腈中，升温回流6h，自然冷却加20ml水淬灭反应，旋去乙腈，二氯甲烷(DCM)萃取(50ml*3)，合并有机相，有机相不经纯化直接投于下步反应。氮气保护，冰浴条件下滴加二氯亚砜(2.9ml，39.67mmol)的二氯甲烷(DCM)溶液10ml，滴毕，25℃搅拌12h。反应完毕后，减压蒸干并用二氯甲烷(DCM)置换3次(50ml*3)。乙酸乙酯(EA)溶解旋干后的粗品，饱和碳酸钾溶液调至碱性，EA萃取(50ml*3)，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得深棕色的油状固体，所得粗品用50ml环己烷重结晶，得淡黄色固体化合物35.30g，收率79.82％

实施例3

1-氮杂双环[2,2,2]辛-4-基苯基酮化合物1的制备

将化合物3(5.00g，19.92mmol)溶解于80ml四氢呋喃(THF)，冰浴条件下滴加叔丁醇钾(4.46g，39.84mmol)的四氢呋喃(THF)溶液20ml，滴毕升温至50℃，反应4h。反应完毕后，将反应液倒入50ml水中，水相用二氯甲烷(DCM)(50ml*3)萃取，合并有机相，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸干，得深棕色的油状物，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化后得浅黄色液体1-氮杂双环[2,2,2]辛-4-基苯基酮化合物13.00g，收率70.00％。

产品经检测确证为1-氮杂双环[2,2,2]辛-4-基苯基酮。

MS(ESI)216m/z(M+H)⁺.

实施例4

1-氮杂双环[2,2,2]辛-4-基苯基酮化合物1的制备

将化合物3(5.00g，19.9mmol)和叔丁醇钠(3.82g，39.84mmol)溶解于100ml甲苯溶液中，室温反应2h。反应完毕后，冷却至室温，将反应液倒入50ml水中，水相用二氯甲烷(DCM)(50ml*3)萃取，合并有机相，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸干，得深棕色的油状物，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化后得浅黄色液体1-氮杂双环[2,2,2]辛-4-基苯基酮化合物12.60g，收率60.70％。

产品经检测确证。

实施例5

1-氮杂双环[2,2,2]辛-4-基苯基酮化合物1的制备

将化合物3(5.00g，19.92mmol)溶解于80ml二甲基亚砜(DMSO)，20℃滴加的二甲基亚砜(DMSO)的溶液20ml，滴毕室温搅拌1h。反应完毕后，将反应液倒入50ml水中，水相用乙酸乙酯(EA)(50ml*3)萃取，合并有机相，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸干，得深棕色的油状物，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化后得浅黄色液体1-氮杂双环[2,2,2]辛-4-基苯基酮化合物1 3.44g，收率80.31％。

产品经检测确证。

实施例6

1-氮杂双环[2,2,2]辛-4-基苯基酮化合物1的制备

将化合物3(5.00g，19.92mmol)溶解于80ml四氢呋喃(THF)，冰浴条件下滴加的六甲基二硅基氨基钾的(KHMDS)(40ml，1M/L)四氢呋喃(THF)溶液20ml，滴毕升温至50℃，反应4h。反应完毕后，将反应液倒入50ml水中，水相用二氯甲烷(DCM)(50ml*3)萃取，合并有机相，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸干，得深棕色的油状物，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化后得浅黄色液体1-氮杂双环[2,2,2]辛-4-基苯基酮化合物12.10g，收率49.02％。

产品经检测确证。

实施例7

1-氮杂双环[2,2,2]辛-4-基苯基酮化合物1的制备

将化合物3(5.00g，19.92mmol)和叔丁醇钾(3.35g，29.88mmol)溶解于100ml四氢呋喃(THF)溶液中，40℃下反应10h。反应完毕后，将反应液倒入水中，水相用二氯甲烷(DCM)(50ml*3)萃取，合并有机相，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸干，得深棕色的油状物，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化后得浅黄色液体1-氮杂双环[2,2,2]辛-4-基苯基酮化合物13.10g，收率72.37％。

产品经检测确证。

实施例8

1-氮杂双环[2,2,2]辛-4-基-1,1-二苯基甲醇化合物4的制备

将化合物1(2.15g，10.0mmol)和苯基溴化镁(20ml，1M/L)溶解于50ml四氢呋喃(THF)中，加热至50℃，反应2h，反应完毕后，冷却至室温将反应液倒入水中，水相用二氯甲烷(DCM)(50ml*3)萃取，合并有机相，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸干，加入30ml异丙醚打浆制得化合物4 2.35g，收率85.23％。

¹H NMR(400Hz,DMSO-d₆)7.55-7.50(m,4H),7.28-7.23(m,4H),7.19-7.13(m,2H),2.66(t,J＝7.2Hz,6H),1.61(t,J＝7.2Hz,6H).

实施例9

1-氮杂双环[2,2,2]辛-4-基-1,1-二苯基甲醇4的制备

冰盐浴条件下，将苯基锂(23.0ml，1M/L)滴加入化合物1(4.00g，23.0mmol)的60ml)四氢呋喃(THF)溶液中，滴加完毕后，反应自动升温至室温，反应完毕后，将反应液倒入水中，水相用二氯甲烷(DCM)(50ml*3)萃取，合并有机相，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸干，加入30ml异丙醚打浆制得化合物4 2.35g，收率80.3％。

实施例10

1-氮杂双环[2,2,2]辛-4-基-1,1-二苯基甲醇化合物4的制备

将化合物1(2.15g，10.0mmol)和苯基溴化镁(20ml，1M/L)溶解于50ml甲苯中，加热回流，反应2h，反应完毕后，冷却至室温将反应液倒入水中，减压旋去THF，水相用DCM萃取，合并有机相，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸干，加入异丙醚打浆制得化合物4 2.49g，收率85.3％。

实施例11

4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓双环[2,2,2]辛烷溴化物5的制备

将化合物4(3.30g，11.2mmol)和苄基-2-溴乙醚(2.31ml，14.6mmol)在50ml正丙醇中回流2h，室温冷却，有大量固体析出过滤，滤饼在乙腈中重结晶得到芜地溴铵4.26g，收率75.00％。

产品经检测确证为芜地溴铵。

¹H NMR(400Hz,DMSO-d₆)7.58-7.52(m,4H),7.37-7.28(m,9H),7.27-7.20(m,2H),5.92(s,1H),4.50(s,2H),3.86-3.78(m,2H),3.49(t,J＝7.2Hz,6H),3.42-3.35(m,2H),2.01(t,J＝7.2Hz,6H).

MS(ESI)428m/z(M)⁺。

Claims

1.一种芜地溴铵化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（a）4-苯甲酰基哌啶化合物2与2-溴乙醇在三乙胺的作用下得到羟基取代化合物，二氯亚砜卤代后得1-(2-氯乙基)-4-苯甲酰基哌啶化合物3；

；

（b）1-(2-氯乙基)-4-苯甲酰基哌啶化合物3于四氢呋喃中，在叔丁醇钾存在下，关环得1-氮杂双环[2,2,2]辛-4-基苯基酮化合物1，所述1-(2-氯乙基)-4-苯甲酰基哌啶化合物3与碱的当量比为1:1-3；反应时间为10h；反应温度为40℃；

；

（c）1-氮杂双环[2,2,2]辛-4-基苯基酮化合物1在甲苯中与苯基溴化镁加热回流2h，加成得1-氮杂双环[2,2,2]辛-4-基-1,1-二苯基甲醇，化合物4，化合物1与苯基溴化镁的摩尔比为1:1-3：

；

（d）1-氮杂双环[2,2,2]辛-4-基-1,1-二苯基甲醇4与苄基2-溴乙醚季铵盐化反应得到芜地溴铵，化合物5：

。