CZ300692B6 - Zpusob prípravy solifenacinu - Google Patents

Zpusob prípravy solifenacinu Download PDF

Info

Publication number
CZ300692B6
CZ300692B6 CZ20060828A CZ2006828A CZ300692B6 CZ 300692 B6 CZ300692 B6 CZ 300692B6 CZ 20060828 A CZ20060828 A CZ 20060828A CZ 2006828 A CZ2006828 A CZ 2006828A CZ 300692 B6 CZ300692 B6 CZ 300692B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
solifenacin
phenyl
hydrogen tartrate
base
dihydro
Prior art date
Application number
CZ20060828A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2006828A3 (cs
Inventor
Jirman@Josef
Junek@Richard
Original Assignee
Zentiva, A. S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, A. S. filed Critical Zentiva, A. S.
Priority to CZ20060828A priority Critical patent/CZ300692B6/cs
Priority to ES07855994T priority patent/ES2375668T3/es
Priority to EP07855994A priority patent/EP2094693B1/en
Priority to PL07855994T priority patent/PL2094693T3/pl
Priority to UAA200907733A priority patent/UA96974C2/ru
Priority to AT07855994T priority patent/ATE533764T1/de
Priority to US12/520,043 priority patent/US20100145055A1/en
Priority to PCT/CZ2007/000119 priority patent/WO2008077357A2/en
Priority to EA200900744A priority patent/EA015365B1/ru
Publication of CZ2006828A3 publication Critical patent/CZ2006828A3/cs
Publication of CZ300692B6 publication Critical patent/CZ300692B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Zpusob prípravy (1S)-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2.]okt-3-yl-3,4-dihydro-1-fenyl-2(1H)-isochinolinkarboxylátu (solifenacinu) nebo jeho farmaceuticky akceptovatelných solí s vysokou optickou cistotou, pri nemž se surová báze solifenacinu prevede na hydrogentartrát, který se pak poprípade prevede na jinou farmaceuticky akceptovatelnou sul nebo na bázi solifenacinu. Krystalická sul solifenacinu hydrogentartrátu.

Description

Způsob přípravy solifenacinu
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu přípravy (lS)~(3R)-l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl-3,4dihydro—l—fenyl—2( 1 H)-isochínolinkarboxylátu vzorce 111 (solifenacinu), který se používá pro symptomatickou léčbu urgentní inkontinence a/nebo zvýšené frekvence močení a naléhavosti močení u pacientů s hyperaktivním močovým měchýřem.
Dosavadní stav techniky
V původní patentové literatuře (EP 0 801 067, WO 96 20194) je popsáno několik způsobů přípra15 vy solifenacinu.
První postup spočívá v reakci (1 S)~ethyl l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolin karboxylátu vzorce 11 s 3—(R)—chinuklidolem vzorce I v toluenové suspenzi a za přítomnosti hydridu sodného. Reakční směs se refluxuje za současného oddestilovávání vznikajícího ethanolu, který odchází ve formě azeotropické směsi s toluenem.
Dalším, v patentu popsaným, způsobem výroby je reakce 1 -feny 1-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochi25 nolin karbonyl chlorid vzorce IV s 3-chinuklidolem vzorce V v dimethylformamidu za vzniku 1azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH}-isochinolinkarboxylátu vzorce Vl.
Též je publikováno v EP 0 801 067, resp. WO 96 20194 i uspořádání, kdy se 3-(R)-chinuklidyl alkyl karbonát nechá reagovat s l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinem za vzniku solifenacinu.
Surový solifenacin připravený některým z výše uvedených způsobů přípravy se následně izoluje jako hydrochlorid, nebo oxalát, a při jejich krystalizaci dochází k čištění od nedoreagovaných výchozích látek a vedlejších produktů. Čisticí efekt převodu na tyto soli je však malý. Pro dosažení Čistoty vhodné pro přípravu konečného produktu, solifenacinu sukcinátu, který se používá pro přípravu léčiva, je potřeba krystalizaci HCI nebo oxalátu několikrát opakovat, což samozřejmě vede ke snížení výtěžku.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je nový způsob přípravy opticky čistého (1 S)-(3R)-l-azabicyklo[2.2.2.]0kt3—yl 3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)-Ísochinolinkarboxylátu (solifenacinu) nebo jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, který spočívá v přípravě solifenacinu hydrogentartrátu v krystalické formě. Vynález je založen na výjimečně dobrém čisticím účinku převodu surové báze na hydrogentartrát účinkem kyseliny L-vinné a následné izolace krystalického hydrogentartrátu solifenacinu.
Metodu podle vynálezu lze použít pro čištění solifenacinu připraveného jakýmkoliv dosud io známým postupem přípravy, zejména však pro solifenacin připravený reakcí (1 S>—alkyl 1-fenyl1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolin karboxylátu s 3--<R)-chinuklidolem za katalýzy nenukleofilní bází.
Solifenacin hydrogentartrát nebyl dosud připraven a charakterizován. Krystalický solifenacin hydrogentartrát je stabilní sůl, kterou je možno převést najmou farmaceuticky akceptovatelnou sůl solifenacinu, např. sukcinát, případně použít rovnou pro přípravu léčiva. Tato sůl byla charakterizována metodami RTG, DSC, IČ a CP-MAS l3C NMR spektroskopie.
Způsob podle vynálezu lze provádět například takto:
Reakční směs se surovým solifenacinem, připravená jakýmkoliv známým způsobem (viz. výše), se po dosažení konverze ochladí, ke směsi se přidá voda. Po oddělení organické fáze se vodná vrstva promyje dalším podílem organického rozpouštědla. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, solankou a nakonec opět vodou. Organická vrstva se následně odpaří do sucha.
Po tomto čištění zůstávají v reakční směsi stále některé nečistoty, jako je (1R)—(3R)—1— azabicyklo[2,2,2.]okt-3-yl 3,4—dihydro—1 —fenyl—2( 1 H)-isochinolinkarboxylát, (1 S)-(3S)~1-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4—dihydro—1—fenyl—2( 1 H)-isochinolinkarboxylát a 1 (S)—fenyl—1,2,3,4 tetrahydroisochinolin.
Protože čištění solifenacinu jeho krystalizaci ve formě soli HCI nebo oxalátu se ukázalo jako málo efektivní, byl hledán vhodnější způsob čištění surového solifenacinu.
Vhodnější se ukázalo převést bázi solifenacinu na sukcinát účinkem kyseliny jantarové.
Zdaleka nej lepší Čisticí účinek však poskytlo převedení surové báze solifenacinu na krystalickou sůl hydrogentartrát účinkem kyseliny L-vinné.
Krystalová forma hydrogentartrátu (lS)-(3R)-l-azabicyclo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4-dihydro-l40 fenyl-2( 1 H)-isochinolinkarboxylátu byla charakterizována pomocí metody RTG difraktogramem (signály při 3,9,11,6, 12,1 ,13,9, 17,8, 19,5 a 24,5 ± 0,2 stupňů 20), IČ a CP-MAS C NMR spektroskopie a DSC (1 pík při 200,0 °C).
(obrázky 1 až 4).
Nejefektivnějším způsobem přípravy solifenacinu se ukázal být proces zahrnující: přípravu solifenacinu báze reakcí (1S)-alkyl l-fenyl~l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolin karboxylátu s 3-(R)chinuklidolem za katalýzy nenukleofilní bází (schéma 1),
R - primární alkyl (C^ - C4)
Schéma 1 dále izolaci surové báze a následně dočištění, které spočívá v převedení báze solifenacinu na hydrogentartrát účinkem kyseliny L-vinné v prostředí polárního rozpouštědla, nebo směsi polárních rozpouštědel, a izolaci krystalického hydrogentartrátu solifenacinu.
Tímto způsobem připravenou čistou sůl solifenacinu hydrogentartrátu je možno převést na farmaio ceuticky běžně využívaný solifenacin sukeinát, případně použít rovnou pro přípravu léčiva.
Nenukleofilní báze je taková, jejíž schopnost nukleofilní substituce je významně omezena. Především se jedná o stericky bráněné alkoholáty nebo aminy, dále o sloučeniny lithia nebo o skupinu látek nazývanou fosfazeny, konkrétně je to např. terc-butoxid draselný, terc-butoxid sodný, tercií butyllithium, LDA, K-HMDS, DBU, DBN, 2,6-di-terc-butyM-methylpyridin, báze Pl-t-Bu,
BEMP, BTPP a báze P2-t-Bu, zvláště vhodné pak terc-butoxid draselný a terč- amylát sodný nebo draselný.
Ze skupiny polárních rozpouštědel pro přípravu a izolaci hydrogentartrátu je nejvhodnější použít 20 C|-C4 alkoholy, jejich směsi a případně jejich kombinaci s vodou,
Solifenacin tartrát lze alternativně připravit i tak, že se kyselina L-vinná přidá rovnou do organické fáze se surovou bází solifenacinu, tedy bez předchozí izolace báze, a to např. tak, že se k roztoku surové báze v nepolárním rozpouštědle přidá ekvivalent nasyceného roztoku kyseliny L25 vinné v alkoholu. Solifenacin hydrogentartrát se vyloučí, odsaje a následně se krystaluje obvyklým způsobem.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 představuje XRPD difraktogram hydrogentartrátu (IS)-(3R)-1- azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4-dihydro-í™fenyl-2(lH}-isochÍnolinkarboxylátu.
Obrázek2 představuje IČ spektrum hydrogentartrátu (lS)43R)-l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl35 3,4-dihydro-1 —feny I—2( 1 Hj-isochinolinkarboxylátu.
Obrázek 3 představuje CP-MAS l3C NMR spektrum hydrogentartrátu (lSý-{3R)-l- azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4-dihydro_l-fenyl-2(lH)-isochinolÍnkarboxylátu.
Obrázek 4 představuje DSC záznam hydrogentartrátu (lSH3R)-l-azabicyklo[2.2,2,]okt-3-yl3,4—dihydro-1-feny 1-2(1 Hj-isochinolinkarboxylátu.
-3CZ 300692 B6
Příklady provedení vynálezu
Obecné provedení příkladů 1-6 5
Příklad 1 - 6
K roztoku 1(S)-ethyl l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolin karboxylátu (OJ mmol) io v (25 ml) toluenu je přidán 3(R)-chinuklidol (OJ - OJ 5 mmol). Po zahřátí na 90 °C a po úplném rozpuštění obou výchozích látek je ke směsi za neustálého míchání přidán /erc-butanolát draselný (0 až 0,05 mmol) a vzniklá jemná suspenze je přivedena k varu. Ze směsi je během reakce postupně oddestilovávána azeotropní směs toluen-ethanol. Reakce je ukončena po dosažení příslušné konverze.
Průběh reakce (konverze látek), byl sledován plynovou chromatografií.
Optická čistota produktu byla stanovována kapilární elektroforézou.
Výsledky analýz produktů připravených podle příkladu 1-6 jsou uvedeny v tabulce.
Šarže Násada(%) 3 hodiny (%) 4 hodiny (%) 5 hodin (%) 6 hodin (%) lOhodin (%)
Chin tBOK konv. R,R S,S konv. R.R s,s konv. R.R S,S kůň*. R,R S.S konv. R.R s,s
9-142 120 20 96,11 1.77 1,97 96,45 2,07 2,27 97,07 2,27 2,27 - - - - - -
9-143 110 10 51.29 0.21 0,50 78,20 1,32 0,78 87,45 1,82 0,95 95,86 5.12 1.42 96,07 5,13 1,51
9-144 110 20 96,80 5.12 2,33
9-14S 130 20 67,52 2.15 0,76 -
9-14« 120 30 96,01 4,56 1,36
9-148 130 10 34,53 0,00 0,00 - - - 64,93 0,40 0,48 76.45 0,56 0,75 - -
Příklad 7 g báze solifenacinu, připravené podle postupu 6, která obsahovala 4,5 % (lR)-(3R)-l-azabicykIo[2.2.2.]okt-3-yl-3,4-dihydro-“l-fenyl-2(lH)-ÍsochÍnolinkarboxylátu, 1,4 % (1S)-(3S)-1azabicyklo[2,2.2.]okt-3-yl 3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)-isochinolinkarboxylátu a 4,0 % 1 (S)— fenyl -1,2,3,4,-tetrahydroisochinolinu bylo rozpuštěno ve 30 ml methylethylketonu.
K roztoku byl přidán ekvivalent 3M roztoku chlorovodíku v methanolu a necháno volně krystalovat za teploty místnosti. Po odsátí a promytí bylo získáno 42 % hydroehlorídu solifenacinu, který obsahoval 1,7 % hydroehlorídu (lR)-(3R)-l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl-3,4-dihydro-l-fenyl35 2(IH)-isochínolinkarboxylátu, 0,6 % hydroehlorídu (lS)-(3S)-l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl
3,4-dihydro-I-fenyl-2(lH)-isochinolinkarboxylátu a 1,3 % hydroehlorídu 1 (Sý fenyl-1,2,3,4tetrahydroisochinolinu. Při krystalizaci produktu ze methylethylketonu bylo získáno 58 % hydrochlorídu, solifenacinu, který obsahoval 0,9 % hydroehlorídu (lR)-J3R)-l-azabicyklo[2.2.2.]okt3—yl 3,4-dihydro-d-fenyl-2(lH)-Ísochinolinkarboxylátu, 0,4 % hydroehlorídu (IS)—<3S>-1— azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)-isochinolinkarboxylátu a 0,7% hydrochloridu l(S)-fenyl-l,2,3,4,-tetrahydroisochinolinu. Při druhé krystalizaci z methylethylketonu bylo získáno 63 % hydroehlorídu, solifenacinu, který, obsahoval 0,4 % hydroehlorídu (1R)(3R)— 1—azabicyklo[2.2.2.Jokt—3- yl—3,4—dihydro— 1 —fenyl -2( lH)-isochinolinkarboxylátu, OJ 8 % hydroehlorídu (1 S)-(3$)-1-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl-3,4-dihydro~l-fenyl-2( IH)- isochino45 linkarboxylátu a 0,3% hydroehlorídu 1 (S)-fenyl-l ,2,3,4,-tetrahydroisochinolinu.
Příklad 8
K roztoku 1(S)—ethyl l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-Ísochinolin karboxylátu (36,7 mmol) 5 v 250 ml toluenu byl přidán 3(R)-chinuklidol (44,3 mmol). Po zahřátí na 90 °C a po úplném rozpuštění obou výchozích látek byl ke směsi za neustálého míchání přidán Zerc-amylát draselný (7,4 mmol) a vzniklá jemná suspenze byla přivedena k varu. Ze směsi byla během reakce postupně oddestilovávána azeotropní směs toluen-ethanol. Reakce byla ukončena po třech hodinách varu, kdy byla konverze dle GC na 96 %. Ke směsi bylo přidáno 100 ml vody a směs byla míchalo na 30 minut za laboratorní teploty. Po oddělení toluenové vrstvy v děličce, byla vodná ještě promyta toluenem (2x 100 ml). Spojené organické výtřepky byly poté extrahovány do 150 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové (6,1 mmol) a toluenová vrstva poté ještě promyta vodou (2x 50 ml).
Vodné výtřepky byly poté alkalizovány uhličitanem draselným (10,9 mmol) a extrahovány do toluenu (3x 100 ml). Organické výtřepky byly promyty 100 ml vody, 50 ml solanky, 50 ml vody t5 a odpařeny na rotační vakuové odparce.
Bylo získáno 12,7 g solifenacinu báze, který obsahoval následující nečistoty: (CE analýza).
3,2% (lR)-(3R)-l-azabicykto[2.2.2.]okt-3-yl-3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)- isochinolinkarbo20 xylátu, 1,1 % (lS)-(3S)~l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl-3,4-dihydro-l-fenyí-2(lH)-isochinolinkarboxylátu a 6,0 % l(S)-fenyl-l,2,3,4,-tetrahydroisochinolinu.
Příklad 9
Jedna polovina báze solifenacinu, připravená podle postupu 8 byla rozpuštěna ve 50 ml směsi methanol:2-propanol (1:1), přidán ekvivalent kyseliny L-vinné ve 50 ml směsi methanol:2propanol (1:1) a necháno volně krystalovat za teploty místnosti. Po odsátí a promytí bylo získáno 79 % hydrogentartrátu, solifenacinu, který obsahoval 1,1 % hydrogentartrátu (lR)-(3R)-l-azabi30 cyklo[2,2,2,]okt-3-yl-3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)-isochinolinkarboxylátu, 0,6 % hydrogentartrátu (1S)—(3S)-l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-y 1-3,4-dihydro-l-feny 1-2(1 H)- isoch i nol in karboxylátu a žádný l(S)-fenyl-l,2,3,4,-tetrahydroisochinolinu. Při krystalizaei produktu ze směsi methanol: 2-propanolu (3:4) bylo získáno 94 % hydrogentartrátu, solifenacinu, který obsahoval 0,6 % hydrogentartrátu (1R)-(3R)—1— azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl-3,4-dihydro-1-fenyl-2(1 H)35 isochinolinkarboxylátu a 0,4 % hydrogentartrát (1S)-(3S)-1- azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl-3,4dihydro-l-fenyl-2(lH)-isochinolÍnkarboxylátu, Při druhé krystalizaei z ethanolu bylo získáno 89 % hydrogentartrátu, solifenacinu, který neobsahoval žádné detekovatelné nečistoty. Produkt byl charakterizován pomocí analytických metod RTG, IČ a CP-MAS l3C NMR spektroskopie a DSC.
Příklad 10
Druhá polovina báze solifenacinu, připravená podle postupu 8 byla rozpuštěna v 15 ml 2- propa45 nolu, přidán ekvivalent kyseliny jantarové v 55 ml 2-propanolu a necháno volně krystalovat za teploty místnosti. Po odsátí a promytí bylo získáno 66 % sukcinátu, solifenacinu, který obsahoval 1,0 % sukcinátu (lR)-(3R)-l-azabÍcyklo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4~dihydro-l-fenyl-2(lH)-isochinolinkarboxylátu, 0,7 % sukcinátu (lSH3S)-l-azabicykIo[2.2.2.]okt-3-yl~3,4-dihydro-l-fenyl2(lH)-isochinolinkarboxylátu a 0,3 % I(Sj-fenyl-l,2,3,4,-tetrahydroisochÍnolinu. Při krystaliza50 ci produktu z 2-propanolu bylo získáno 86 % sukcinátu, solifenacinu, který obsahoval 0,41 % sukcinátu (lR)-(3R)-l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl-3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)-isochinolinkarboxylátu a 0,35% sukcinátu (lS)-(3S)-l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl-3,4-dihydro-l-fenyl2(lH)-isochinolinkarboxylátu a 0,1 % l(S)-fenyl-I,2,3,4,-tetrahydroisochinolinu. Při druhé krystalizaei z 2-propanolu bylo získáno 89 % sukcinátu solifenacinu, který obsahoval 0,17 % sukcinátu (!R)-(3R)-lazabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl 3.4-dihydro-l-fenyl-2(l H)-isochinolin- s CZ 300692 Bó karboxylátu a 0,33 % sukcinátu (1S)—(3S)—1—azabicyklo[2.2.2 Jokt—3—yl 3.4-dihydro-1 -feny 12( 1 H)-isochinolinkarboxylátii a 0,07 % l(S)~fenyt— 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY io 1. Způsob přípravy (lS)-(3R)-l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl-3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)isochinolinkarboxylátu (solifenacinu) nebo jeho farmaceuticky akceptovatelných solí s vysokou optickou čistotou, vyznačující se tím, že se surová báze solifenacinu převede na hydrogentartrát, který se pak popřípadě převede najinou farmaceuticky akceptovatelnou sůl nebo na bázi solifenacinu.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se báze solifenacinu převede na hydrogentartrát účinkem kyseliny L-vinné, načež se izoluje krystalický hydrogentartrát solifenacinu.
    20
  3. 3. Způsob podle nároku 2, v y z n a č u j í c í se tí m , že se dále hydrogentartrát solifenacinu rekrystaluje z polárního rozpouštědla nebo směsi polárních rozpouštědel, s výhodou ze skupiny Ci-C4 alkoholů, případně jejich kombinace s vodou.
  4. 4. Způsob podle nároků 2 a 3, vyznačující se tím, že se surová báze solifenacinu
    25 připraví reakcí (1S)-alkyl-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolin karboxylátu, kde alkyl znamená primární alkyl C1-C4, s 3-(R)-chinuklidolem v prostředí nenukleofilní báze.
  5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se použije nenukleofilní báze ze skupiny stericky bráněných alkoholátů nebo aminů, nebo sloučenin lithia, nebo fosfazenů.
  6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se použije terc-butanolát draselný, sodný nebo lithný.
  7. 7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se použije terc-amylát draselný
    35 nebo sodný.
  8. 8. Krystalická sůl solifenacinu hydrogentartrátu.
  9. 9. Krystalická sůl podle nároku 8, charakterizovaná záznamem RTG spektra s typickými
    40 signály při: 3,9, 11,6, 12,1, 13,9, 17,8, 19,5 a 24,5 ± 0,2 stupňů 2Θ.
  10. 10. Krystalická sůl podle nároku 8, charakterizovaná DSC záznamem s 1 endotermem s maximem při 200,0 °C za rychlosti ohřevu 10 °C/min.
    45 11. Krystalická sůl podle nároku 8, charakterizovaná signály při 11,2 19,6 24,7 27,1 38,1 45,8
    47,4 52,9 56,4 70,1 73,7 75,3 125,7 127,9 128,8 133,7 137,2 145,2 154,6 177,0 (1.10-6 ppm) v CP/13C MAS NMR spektru.
CZ20060828A 2006-12-22 2006-12-22 Zpusob prípravy solifenacinu CZ300692B6 (cs)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20060828A CZ300692B6 (cs) 2006-12-22 2006-12-22 Zpusob prípravy solifenacinu
ES07855994T ES2375668T3 (es) 2006-12-22 2007-12-21 Procedimiento de preparación de solifenacina.
EP07855994A EP2094693B1 (en) 2006-12-22 2007-12-21 A method for the preparation of solifenacin
PL07855994T PL2094693T3 (pl) 2006-12-22 2007-12-21 Sposób przygotowania solifenacyny
UAA200907733A UA96974C2 (ru) 2006-12-22 2007-12-21 Способ получения солифенацина
AT07855994T ATE533764T1 (de) 2006-12-22 2007-12-21 Verfahren zur herstellung von solifenacin
US12/520,043 US20100145055A1 (en) 2006-12-22 2007-12-21 Method for the preparation of solifenacin
PCT/CZ2007/000119 WO2008077357A2 (en) 2006-12-22 2007-12-21 A method for the preparation of solifenacin
EA200900744A EA015365B1 (ru) 2006-12-22 2007-12-21 Способ получения солифенацина

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20060828A CZ300692B6 (cs) 2006-12-22 2006-12-22 Zpusob prípravy solifenacinu

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2006828A3 CZ2006828A3 (cs) 2008-07-02
CZ300692B6 true CZ300692B6 (cs) 2009-07-15

Family

ID=39327062

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20060828A CZ300692B6 (cs) 2006-12-22 2006-12-22 Zpusob prípravy solifenacinu

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20100145055A1 (cs)
EP (1) EP2094693B1 (cs)
AT (1) ATE533764T1 (cs)
CZ (1) CZ300692B6 (cs)
EA (1) EA015365B1 (cs)
ES (1) ES2375668T3 (cs)
PL (1) PL2094693T3 (cs)
UA (1) UA96974C2 (cs)
WO (1) WO2008077357A2 (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100298371A1 (en) 2007-12-04 2010-11-25 Mayank Ghanshyambhai Dave Process for preparing chemically and chirally pure solifenacin base and its salts
EP2310387A2 (en) 2008-07-29 2011-04-20 KRKA, D.D., Novo Mesto A process for the preparation of solifenacin salts and their inclusion into pharmaceutical dosage forms
JP5826262B2 (ja) 2010-07-05 2015-12-02 クリスタル ファーマ，エセ．ア．ウ． ソリフェナシン塩
CN102887894A (zh) * 2011-07-18 2013-01-23 天津市医药集团技术发展有限公司 一种琥珀酸索利那新晶型及其制备方法
KR101427221B1 (ko) * 2012-08-29 2014-08-13 주식회사 에스텍파마 플루복사민 자유 염기의 정제방법 및 이를 이용한 고순도 플루복사민 말레이트의 제조방법

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0801067A1 (en) * 1994-12-28 1997-10-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Novel quinuclidine derivatives and medicinal composition thereof
EP1726304A1 (en) * 2004-03-16 2006-11-29 Astellas Pharma Inc. Solifenacin-containing composition

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS52108992A (en) * 1976-03-10 1977-09-12 Meiji Seika Kaisha Ltd Purification of cefalexin
CA2558877A1 (en) * 2004-02-09 2005-08-18 Astellas Pharma Inc. Solifenacin succinate-containing composition
JP3701964B1 (ja) * 2005-03-08 2005-10-05 アステラス製薬株式会社 キヌクリジン誘導体の新規な塩

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0801067A1 (en) * 1994-12-28 1997-10-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Novel quinuclidine derivatives and medicinal composition thereof
EP1726304A1 (en) * 2004-03-16 2006-11-29 Astellas Pharma Inc. Solifenacin-containing composition

Also Published As

Publication number Publication date
ES2375668T3 (es) 2012-03-05
PL2094693T3 (pl) 2012-04-30
WO2008077357A3 (en) 2008-08-14
WO2008077357A2 (en) 2008-07-03
EP2094693B1 (en) 2011-11-16
ATE533764T1 (de) 2011-12-15
CZ2006828A3 (cs) 2008-07-02
UA96974C2 (ru) 2011-12-26
US20100145055A1 (en) 2010-06-10
EA200900744A1 (ru) 2009-12-30
EA015365B1 (ru) 2011-06-30
EP2094693A2 (en) 2009-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8334385B2 (en) Process for the preparation of R-sitagliptin and its pharmaceutically acceptable salts thereof
JP6511083B2 (ja) ピロール誘導体の結晶
IL230027A (en) A process for making solipanacin and its salts
WO2008011462A2 (en) Process for preparing solifenacin and its salts
CA2637542A1 (en) Improved process for the preparation of an optically active 5h-pyrrolo [3,4-b] pyrazine derivative
WO2003045394A1 (en) Succinic acid salts of 5,8,14-triazatetracyclo&#39;10.3.1.0&lt;2,11&gt;.0&lt;4,9&gt;-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof
WO2012081031A1 (en) Process for preparing tetrabenazine
EP2364312A2 (en) Preparation of crystalline palonosetron hydrochloride
CZ300692B6 (cs) Zpusob prípravy solifenacinu
EP3424908A1 (en) Process for preparation of levosimendan
WO2009010987A1 (en) An improved process for the preparation of pure palonosetron hydrochloride
US20100324290A1 (en) Crystalline form i of lamivudine and its preparation
WO2009136405A1 (en) High purity palonosetron base and its solid state characteristics
JP2013543884A (ja) 高純度の医薬品中間体の製法
KR20110010803A (ko) 에난티오머적으로 순수한 (ｓ)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조방법
EP2229387A1 (en) Process for preparing chemically and chirally pure solifenacin base and its salts
EP2867210A1 (en) A process for the preparation of solifenacin or a salt thereof
WO2012035554A1 (en) An improved process for the preparation of highly pure paliperidone
EP3725774B1 (en) Process for the preparation of a pharmaceutical agent
US8334388B2 (en) Palonosetron salts and processes for preparation and purification thereof
WO2009084030A2 (en) Improved process for the preparation of (1-benzyl-4-(5,6,- dimethoxyind anone-2-yl)methylpiperidine) hydrochloride-form iii
WO2006013546A2 (en) Process for the preparation of pure galantamine
WO2018228476A1 (zh) 苯并咪唑类化合物及其应用
JP2001511133A (ja) （１ｓ，４ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン及び（１ｒ，４ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンの製造方法
WO2006018703A2 (en) Processes for preparation of narwedine and its use in the synthesis of galantamine

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20151222