CZ300692B6 - Zpusob prípravy solifenacinu - Google Patents
Zpusob prípravy solifenacinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300692B6 CZ300692B6 CZ20060828A CZ2006828A CZ300692B6 CZ 300692 B6 CZ300692 B6 CZ 300692B6 CZ 20060828 A CZ20060828 A CZ 20060828A CZ 2006828 A CZ2006828 A CZ 2006828A CZ 300692 B6 CZ300692 B6 CZ 300692B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- solifenacin
- phenyl
- hydrogen tartrate
- base
- dihydro
- Prior art date
Links
- 229960003855 solifenacin Drugs 0.000 title claims abstract description 39
- FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N solifenacin Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N 0.000 title claims abstract description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 claims abstract description 20
- DMIPRIGMQXBATL-UHFFFAOYSA-N octan-3-yl 1-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound CCCCCC(CC)OC(=O)N1CCC2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 DMIPRIGMQXBATL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- KTNRTEKPBRTUKA-DWERDEDHSA-N [(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] (1S)-1-phenyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylate (2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound O[C@H]([C@@H](O)C(O)=O)C(O)=O.O=C(O[C@H]1CN2CCC1CC2)N1CCc2ccccc2[C@@H]1c1ccccc1 KTNRTEKPBRTUKA-DWERDEDHSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N potassium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [K+].CCC(C)(C)[O-] ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002083 X-ray spectrum Methods 0.000 claims 1
- 238000002445 carbon-13 magic angle spinning nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims 1
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- -1 succinate Chemical compound 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBOUYBDGKBSUES-KEKNWZKVSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl (1s)-1-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(OC2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-KEKNWZKVSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229960001368 solifenacin succinate Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- IVLICPVPXWEGCA-ZETCQYMHSA-N (3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol Chemical compound C1CC2[C@@H](O)CN1CC2 IVLICPVPXWEGCA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N ethanol;toluene Chemical compound CCO.CC1=CC=CC=C1 NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- PRTRSEDVLBBFJZ-HNNXBMFYSA-N (1s)-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2)=CC=CC=C1 PRTRSEDVLBBFJZ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- GQDSJYDRNIZSNY-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 GQDSJYDRNIZSNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C#N YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWIXQWXSWQWBLK-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-1-methyl-2h-pyridine Chemical compound CN1C(C(C)(C)C)C=CC=C1C(C)(C)C PWIXQWXSWQWBLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSCBATMPTLKTOV-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butylimino-n,n-diethyl-1,3-dimethyl-1,3,2$l^{5}-diazaphosphinan-2-amine Chemical compound CCN(CC)P1(=NC(C)(C)C)N(C)CCCN1C VSCBATMPTLKTOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 3-quinuclidinol Chemical compound C1C[C@@H]2C(O)C[N@]1CC2 IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010027566 Micturition urgency Diseases 0.000 description 1
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000921 Urge Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- YAUBKMSXTZQZEB-VROPFNGYSA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] (1s)-1-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 YAUBKMSXTZQZEB-VROPFNGYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- DKKVDRQVNMALLN-KRWDZBQOSA-N ethyl (1s)-1-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(=O)OCC)=CC=CC=C1 DKKVDRQVNMALLN-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- XAAKCCMYRKZRAK-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=NC=CC2=C1 XAAKCCMYRKZRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 description 1
- DHCFWDLDWBBLJV-UHFFFAOYSA-N phenyl 1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C=CN1C(=O)OC1=CC=CC=C1 DHCFWDLDWBBLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- PVNUIRUAPVSSOK-UHFFFAOYSA-N tert-butylimino(tripyrrolidin-1-yl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C1CCCN1P(N1CCCC1)(=NC(C)(C)C)N1CCCC1 PVNUIRUAPVSSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046494 urge incontinence Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy (1S)-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2.]okt-3-yl-3,4-dihydro-1-fenyl-2(1H)-isochinolinkarboxylátu (solifenacinu) nebo jeho farmaceuticky akceptovatelných solí s vysokou optickou cistotou, pri nemž se surová báze solifenacinu prevede na hydrogentartrát, který se pak poprípade prevede na jinou farmaceuticky akceptovatelnou sul nebo na bázi solifenacinu. Krystalická sul solifenacinu hydrogentartrátu.
Description
Způsob přípravy solifenacinu
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu přípravy (lS)~(3R)-l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl-3,4dihydro—l—fenyl—2( 1 H)-isochínolinkarboxylátu vzorce 111 (solifenacinu), který se používá pro symptomatickou léčbu urgentní inkontinence a/nebo zvýšené frekvence močení a naléhavosti močení u pacientů s hyperaktivním močovým měchýřem.
Dosavadní stav techniky
V původní patentové literatuře (EP 0 801 067, WO 96 20194) je popsáno několik způsobů přípra15 vy solifenacinu.
První postup spočívá v reakci (1 S)~ethyl l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolin karboxylátu vzorce 11 s 3—(R)—chinuklidolem vzorce I v toluenové suspenzi a za přítomnosti hydridu sodného. Reakční směs se refluxuje za současného oddestilovávání vznikajícího ethanolu, který odchází ve formě azeotropické směsi s toluenem.
Dalším, v patentu popsaným, způsobem výroby je reakce 1 -feny 1-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochi25 nolin karbonyl chlorid vzorce IV s 3-chinuklidolem vzorce V v dimethylformamidu za vzniku 1azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH}-isochinolinkarboxylátu vzorce Vl.
Též je publikováno v EP 0 801 067, resp. WO 96 20194 i uspořádání, kdy se 3-(R)-chinuklidyl alkyl karbonát nechá reagovat s l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinem za vzniku solifenacinu.
Surový solifenacin připravený některým z výše uvedených způsobů přípravy se následně izoluje jako hydrochlorid, nebo oxalát, a při jejich krystalizaci dochází k čištění od nedoreagovaných výchozích látek a vedlejších produktů. Čisticí efekt převodu na tyto soli je však malý. Pro dosažení Čistoty vhodné pro přípravu konečného produktu, solifenacinu sukcinátu, který se používá pro přípravu léčiva, je potřeba krystalizaci HCI nebo oxalátu několikrát opakovat, což samozřejmě vede ke snížení výtěžku.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je nový způsob přípravy opticky čistého (1 S)-(3R)-l-azabicyklo[2.2.2.]0kt3—yl 3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)-Ísochinolinkarboxylátu (solifenacinu) nebo jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, který spočívá v přípravě solifenacinu hydrogentartrátu v krystalické formě. Vynález je založen na výjimečně dobrém čisticím účinku převodu surové báze na hydrogentartrát účinkem kyseliny L-vinné a následné izolace krystalického hydrogentartrátu solifenacinu.
Metodu podle vynálezu lze použít pro čištění solifenacinu připraveného jakýmkoliv dosud io známým postupem přípravy, zejména však pro solifenacin připravený reakcí (1 S>—alkyl 1-fenyl1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolin karboxylátu s 3--<R)-chinuklidolem za katalýzy nenukleofilní bází.
Solifenacin hydrogentartrát nebyl dosud připraven a charakterizován. Krystalický solifenacin hydrogentartrát je stabilní sůl, kterou je možno převést najmou farmaceuticky akceptovatelnou sůl solifenacinu, např. sukcinát, případně použít rovnou pro přípravu léčiva. Tato sůl byla charakterizována metodami RTG, DSC, IČ a CP-MAS l3C NMR spektroskopie.
Způsob podle vynálezu lze provádět například takto:
Reakční směs se surovým solifenacinem, připravená jakýmkoliv známým způsobem (viz. výše), se po dosažení konverze ochladí, ke směsi se přidá voda. Po oddělení organické fáze se vodná vrstva promyje dalším podílem organického rozpouštědla. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, solankou a nakonec opět vodou. Organická vrstva se následně odpaří do sucha.
Po tomto čištění zůstávají v reakční směsi stále některé nečistoty, jako je (1R)—(3R)—1— azabicyklo[2,2,2.]okt-3-yl 3,4—dihydro—1 —fenyl—2( 1 H)-isochinolinkarboxylát, (1 S)-(3S)~1-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4—dihydro—1—fenyl—2( 1 H)-isochinolinkarboxylát a 1 (S)—fenyl—1,2,3,4 tetrahydroisochinolin.
Protože čištění solifenacinu jeho krystalizaci ve formě soli HCI nebo oxalátu se ukázalo jako málo efektivní, byl hledán vhodnější způsob čištění surového solifenacinu.
Vhodnější se ukázalo převést bázi solifenacinu na sukcinát účinkem kyseliny jantarové.
Zdaleka nej lepší Čisticí účinek však poskytlo převedení surové báze solifenacinu na krystalickou sůl hydrogentartrát účinkem kyseliny L-vinné.
Krystalová forma hydrogentartrátu (lS)-(3R)-l-azabicyclo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4-dihydro-l40 fenyl-2( 1 H)-isochinolinkarboxylátu byla charakterizována pomocí metody RTG difraktogramem (signály při 3,9,11,6, 12,1 ,13,9, 17,8, 19,5 a 24,5 ± 0,2 stupňů 20), IČ a CP-MAS C NMR spektroskopie a DSC (1 pík při 200,0 °C).
(obrázky 1 až 4).
Nejefektivnějším způsobem přípravy solifenacinu se ukázal být proces zahrnující: přípravu solifenacinu báze reakcí (1S)-alkyl l-fenyl~l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolin karboxylátu s 3-(R)chinuklidolem za katalýzy nenukleofilní bází (schéma 1),
R - primární alkyl (C^ - C4)
Schéma 1 dále izolaci surové báze a následně dočištění, které spočívá v převedení báze solifenacinu na hydrogentartrát účinkem kyseliny L-vinné v prostředí polárního rozpouštědla, nebo směsi polárních rozpouštědel, a izolaci krystalického hydrogentartrátu solifenacinu.
Tímto způsobem připravenou čistou sůl solifenacinu hydrogentartrátu je možno převést na farmaio ceuticky běžně využívaný solifenacin sukeinát, případně použít rovnou pro přípravu léčiva.
Nenukleofilní báze je taková, jejíž schopnost nukleofilní substituce je významně omezena. Především se jedná o stericky bráněné alkoholáty nebo aminy, dále o sloučeniny lithia nebo o skupinu látek nazývanou fosfazeny, konkrétně je to např. terc-butoxid draselný, terc-butoxid sodný, tercií butyllithium, LDA, K-HMDS, DBU, DBN, 2,6-di-terc-butyM-methylpyridin, báze Pl-t-Bu,
BEMP, BTPP a báze P2-t-Bu, zvláště vhodné pak terc-butoxid draselný a terč- amylát sodný nebo draselný.
Ze skupiny polárních rozpouštědel pro přípravu a izolaci hydrogentartrátu je nejvhodnější použít 20 C|-C4 alkoholy, jejich směsi a případně jejich kombinaci s vodou,
Solifenacin tartrát lze alternativně připravit i tak, že se kyselina L-vinná přidá rovnou do organické fáze se surovou bází solifenacinu, tedy bez předchozí izolace báze, a to např. tak, že se k roztoku surové báze v nepolárním rozpouštědle přidá ekvivalent nasyceného roztoku kyseliny L25 vinné v alkoholu. Solifenacin hydrogentartrát se vyloučí, odsaje a následně se krystaluje obvyklým způsobem.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 představuje XRPD difraktogram hydrogentartrátu (IS)-(3R)-1- azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4-dihydro-í™fenyl-2(lH}-isochÍnolinkarboxylátu.
Obrázek2 představuje IČ spektrum hydrogentartrátu (lS)43R)-l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl35 3,4-dihydro-1 —feny I—2( 1 Hj-isochinolinkarboxylátu.
Obrázek 3 představuje CP-MAS l3C NMR spektrum hydrogentartrátu (lSý-{3R)-l- azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4-dihydro_l-fenyl-2(lH)-isochinolÍnkarboxylátu.
Obrázek 4 představuje DSC záznam hydrogentartrátu (lSH3R)-l-azabicyklo[2.2,2,]okt-3-yl3,4—dihydro-1-feny 1-2(1 Hj-isochinolinkarboxylátu.
-3CZ 300692 B6
Příklady provedení vynálezu
Obecné provedení příkladů 1-6 5
Příklad 1 - 6
K roztoku 1(S)-ethyl l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolin karboxylátu (OJ mmol) io v (25 ml) toluenu je přidán 3(R)-chinuklidol (OJ - OJ 5 mmol). Po zahřátí na 90 °C a po úplném rozpuštění obou výchozích látek je ke směsi za neustálého míchání přidán /erc-butanolát draselný (0 až 0,05 mmol) a vzniklá jemná suspenze je přivedena k varu. Ze směsi je během reakce postupně oddestilovávána azeotropní směs toluen-ethanol. Reakce je ukončena po dosažení příslušné konverze.
Průběh reakce (konverze látek), byl sledován plynovou chromatografií.
Optická čistota produktu byla stanovována kapilární elektroforézou.
Výsledky analýz produktů připravených podle příkladu 1-6 jsou uvedeny v tabulce.
| Šarže | Násada(%) | 3 hodiny (%) | 4 hodiny (%) | 5 hodin (%) | 6 hodin (%) | lOhodin (%) | |||||||||||
| Chin | tBOK | konv. | R,R | S,S | konv. | R.R | s,s | konv. | R.R | S,S | kůň*. | R,R | S.S | konv. | R.R | s,s | |
| 9-142 | 120 | 20 | 96,11 | 1.77 | 1,97 | 96,45 | 2,07 | 2,27 | 97,07 | 2,27 | 2,27 | - | - | - | - | - | - |
| 9-143 | 110 | 10 | 51.29 | 0.21 | 0,50 | 78,20 | 1,32 | 0,78 | 87,45 | 1,82 | 0,95 | 95,86 | 5.12 | 1.42 | 96,07 | 5,13 | 1,51 |
| 9-144 | 110 | 20 | 96,80 | 5.12 | 2,33 | ||||||||||||
| 9-14S | 130 | 20 | 67,52 | 2.15 | 0,76 | - | |||||||||||
| 9-14« | 120 | 30 | 96,01 | 4,56 | 1,36 | ||||||||||||
| 9-148 | 130 | 10 | 34,53 | 0,00 | 0,00 | - | - | - | 64,93 | 0,40 | 0,48 | 76.45 | 0,56 | 0,75 | - | - |
Příklad 7 g báze solifenacinu, připravené podle postupu 6, která obsahovala 4,5 % (lR)-(3R)-l-azabicykIo[2.2.2.]okt-3-yl-3,4-dihydro-“l-fenyl-2(lH)-ÍsochÍnolinkarboxylátu, 1,4 % (1S)-(3S)-1azabicyklo[2,2.2.]okt-3-yl 3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)-isochinolinkarboxylátu a 4,0 % 1 (S)— fenyl -1,2,3,4,-tetrahydroisochinolinu bylo rozpuštěno ve 30 ml methylethylketonu.
K roztoku byl přidán ekvivalent 3M roztoku chlorovodíku v methanolu a necháno volně krystalovat za teploty místnosti. Po odsátí a promytí bylo získáno 42 % hydroehlorídu solifenacinu, který obsahoval 1,7 % hydroehlorídu (lR)-(3R)-l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl-3,4-dihydro-l-fenyl35 2(IH)-isochínolinkarboxylátu, 0,6 % hydroehlorídu (lS)-(3S)-l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl
3,4-dihydro-I-fenyl-2(lH)-isochinolinkarboxylátu a 1,3 % hydroehlorídu 1 (Sý fenyl-1,2,3,4tetrahydroisochinolinu. Při krystalizaci produktu ze methylethylketonu bylo získáno 58 % hydrochlorídu, solifenacinu, který obsahoval 0,9 % hydroehlorídu (lR)-J3R)-l-azabicyklo[2.2.2.]okt3—yl 3,4-dihydro-d-fenyl-2(lH)-Ísochinolinkarboxylátu, 0,4 % hydroehlorídu (IS)—<3S>-1— azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)-isochinolinkarboxylátu a 0,7% hydrochloridu l(S)-fenyl-l,2,3,4,-tetrahydroisochinolinu. Při druhé krystalizaci z methylethylketonu bylo získáno 63 % hydroehlorídu, solifenacinu, který, obsahoval 0,4 % hydroehlorídu (1R)(3R)— 1—azabicyklo[2.2.2.Jokt—3- yl—3,4—dihydro— 1 —fenyl -2( lH)-isochinolinkarboxylátu, OJ 8 % hydroehlorídu (1 S)-(3$)-1-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl-3,4-dihydro~l-fenyl-2( IH)- isochino45 linkarboxylátu a 0,3% hydroehlorídu 1 (S)-fenyl-l ,2,3,4,-tetrahydroisochinolinu.
Příklad 8
K roztoku 1(S)—ethyl l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-Ísochinolin karboxylátu (36,7 mmol) 5 v 250 ml toluenu byl přidán 3(R)-chinuklidol (44,3 mmol). Po zahřátí na 90 °C a po úplném rozpuštění obou výchozích látek byl ke směsi za neustálého míchání přidán Zerc-amylát draselný (7,4 mmol) a vzniklá jemná suspenze byla přivedena k varu. Ze směsi byla během reakce postupně oddestilovávána azeotropní směs toluen-ethanol. Reakce byla ukončena po třech hodinách varu, kdy byla konverze dle GC na 96 %. Ke směsi bylo přidáno 100 ml vody a směs byla míchalo na 30 minut za laboratorní teploty. Po oddělení toluenové vrstvy v děličce, byla vodná ještě promyta toluenem (2x 100 ml). Spojené organické výtřepky byly poté extrahovány do 150 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové (6,1 mmol) a toluenová vrstva poté ještě promyta vodou (2x 50 ml).
Vodné výtřepky byly poté alkalizovány uhličitanem draselným (10,9 mmol) a extrahovány do toluenu (3x 100 ml). Organické výtřepky byly promyty 100 ml vody, 50 ml solanky, 50 ml vody t5 a odpařeny na rotační vakuové odparce.
Bylo získáno 12,7 g solifenacinu báze, který obsahoval následující nečistoty: (CE analýza).
3,2% (lR)-(3R)-l-azabicykto[2.2.2.]okt-3-yl-3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)- isochinolinkarbo20 xylátu, 1,1 % (lS)-(3S)~l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl-3,4-dihydro-l-fenyí-2(lH)-isochinolinkarboxylátu a 6,0 % l(S)-fenyl-l,2,3,4,-tetrahydroisochinolinu.
Příklad 9
Jedna polovina báze solifenacinu, připravená podle postupu 8 byla rozpuštěna ve 50 ml směsi methanol:2-propanol (1:1), přidán ekvivalent kyseliny L-vinné ve 50 ml směsi methanol:2propanol (1:1) a necháno volně krystalovat za teploty místnosti. Po odsátí a promytí bylo získáno 79 % hydrogentartrátu, solifenacinu, který obsahoval 1,1 % hydrogentartrátu (lR)-(3R)-l-azabi30 cyklo[2,2,2,]okt-3-yl-3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)-isochinolinkarboxylátu, 0,6 % hydrogentartrátu (1S)—(3S)-l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-y 1-3,4-dihydro-l-feny 1-2(1 H)- isoch i nol in karboxylátu a žádný l(S)-fenyl-l,2,3,4,-tetrahydroisochinolinu. Při krystalizaei produktu ze směsi methanol: 2-propanolu (3:4) bylo získáno 94 % hydrogentartrátu, solifenacinu, který obsahoval 0,6 % hydrogentartrátu (1R)-(3R)—1— azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl-3,4-dihydro-1-fenyl-2(1 H)35 isochinolinkarboxylátu a 0,4 % hydrogentartrát (1S)-(3S)-1- azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl-3,4dihydro-l-fenyl-2(lH)-isochinolÍnkarboxylátu, Při druhé krystalizaei z ethanolu bylo získáno 89 % hydrogentartrátu, solifenacinu, který neobsahoval žádné detekovatelné nečistoty. Produkt byl charakterizován pomocí analytických metod RTG, IČ a CP-MAS l3C NMR spektroskopie a DSC.
Příklad 10
Druhá polovina báze solifenacinu, připravená podle postupu 8 byla rozpuštěna v 15 ml 2- propa45 nolu, přidán ekvivalent kyseliny jantarové v 55 ml 2-propanolu a necháno volně krystalovat za teploty místnosti. Po odsátí a promytí bylo získáno 66 % sukcinátu, solifenacinu, který obsahoval 1,0 % sukcinátu (lR)-(3R)-l-azabÍcyklo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4~dihydro-l-fenyl-2(lH)-isochinolinkarboxylátu, 0,7 % sukcinátu (lSH3S)-l-azabicykIo[2.2.2.]okt-3-yl~3,4-dihydro-l-fenyl2(lH)-isochinolinkarboxylátu a 0,3 % I(Sj-fenyl-l,2,3,4,-tetrahydroisochÍnolinu. Při krystaliza50 ci produktu z 2-propanolu bylo získáno 86 % sukcinátu, solifenacinu, který obsahoval 0,41 % sukcinátu (lR)-(3R)-l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl-3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)-isochinolinkarboxylátu a 0,35% sukcinátu (lS)-(3S)-l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl-3,4-dihydro-l-fenyl2(lH)-isochinolinkarboxylátu a 0,1 % l(S)-fenyl-I,2,3,4,-tetrahydroisochinolinu. Při druhé krystalizaei z 2-propanolu bylo získáno 89 % sukcinátu solifenacinu, který obsahoval 0,17 % sukcinátu (!R)-(3R)-lazabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl 3.4-dihydro-l-fenyl-2(l H)-isochinolin- s CZ 300692 Bó karboxylátu a 0,33 % sukcinátu (1S)—(3S)—1—azabicyklo[2.2.2 Jokt—3—yl 3.4-dihydro-1 -feny 12( 1 H)-isochinolinkarboxylátii a 0,07 % l(S)~fenyt— 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY io 1. Způsob přípravy (lS)-(3R)-l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl-3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)isochinolinkarboxylátu (solifenacinu) nebo jeho farmaceuticky akceptovatelných solí s vysokou optickou čistotou, vyznačující se tím, že se surová báze solifenacinu převede na hydrogentartrát, který se pak popřípadě převede najinou farmaceuticky akceptovatelnou sůl nebo na bázi solifenacinu.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se báze solifenacinu převede na hydrogentartrát účinkem kyseliny L-vinné, načež se izoluje krystalický hydrogentartrát solifenacinu.20
- 3. Způsob podle nároku 2, v y z n a č u j í c í se tí m , že se dále hydrogentartrát solifenacinu rekrystaluje z polárního rozpouštědla nebo směsi polárních rozpouštědel, s výhodou ze skupiny Ci-C4 alkoholů, případně jejich kombinace s vodou.
- 4. Způsob podle nároků 2 a 3, vyznačující se tím, že se surová báze solifenacinu25 připraví reakcí (1S)-alkyl-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolin karboxylátu, kde alkyl znamená primární alkyl C1-C4, s 3-(R)-chinuklidolem v prostředí nenukleofilní báze.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se použije nenukleofilní báze ze skupiny stericky bráněných alkoholátů nebo aminů, nebo sloučenin lithia, nebo fosfazenů.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se použije terc-butanolát draselný, sodný nebo lithný.
- 7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se použije terc-amylát draselný35 nebo sodný.
- 8. Krystalická sůl solifenacinu hydrogentartrátu.
- 9. Krystalická sůl podle nároku 8, charakterizovaná záznamem RTG spektra s typickými40 signály při: 3,9, 11,6, 12,1, 13,9, 17,8, 19,5 a 24,5 ± 0,2 stupňů 2Θ.
- 10. Krystalická sůl podle nároku 8, charakterizovaná DSC záznamem s 1 endotermem s maximem při 200,0 °C za rychlosti ohřevu 10 °C/min.45 11. Krystalická sůl podle nároku 8, charakterizovaná signály při 11,2 19,6 24,7 27,1 38,1 45,847,4 52,9 56,4 70,1 73,7 75,3 125,7 127,9 128,8 133,7 137,2 145,2 154,6 177,0 (1.10-6 ppm) v CP/13C MAS NMR spektru.
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20060828A CZ300692B6 (cs) | 2006-12-22 | 2006-12-22 | Zpusob prípravy solifenacinu |
| ES07855994T ES2375668T3 (es) | 2006-12-22 | 2007-12-21 | Procedimiento de preparación de solifenacina. |
| US12/520,043 US20100145055A1 (en) | 2006-12-22 | 2007-12-21 | Method for the preparation of solifenacin |
| EP07855994A EP2094693B1 (en) | 2006-12-22 | 2007-12-21 | A method for the preparation of solifenacin |
| PL07855994T PL2094693T3 (pl) | 2006-12-22 | 2007-12-21 | Sposób przygotowania solifenacyny |
| UAA200907733A UA96974C2 (ru) | 2006-12-22 | 2007-12-21 | Способ получения солифенацина |
| AT07855994T ATE533764T1 (de) | 2006-12-22 | 2007-12-21 | Verfahren zur herstellung von solifenacin |
| EA200900744A EA015365B1 (ru) | 2006-12-22 | 2007-12-21 | Способ получения солифенацина |
| PCT/CZ2007/000119 WO2008077357A2 (en) | 2006-12-22 | 2007-12-21 | A method for the preparation of solifenacin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20060828A CZ300692B6 (cs) | 2006-12-22 | 2006-12-22 | Zpusob prípravy solifenacinu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2006828A3 CZ2006828A3 (cs) | 2008-07-02 |
| CZ300692B6 true CZ300692B6 (cs) | 2009-07-15 |
Family
ID=39327062
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20060828A CZ300692B6 (cs) | 2006-12-22 | 2006-12-22 | Zpusob prípravy solifenacinu |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20100145055A1 (cs) |
| EP (1) | EP2094693B1 (cs) |
| AT (1) | ATE533764T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ300692B6 (cs) |
| EA (1) | EA015365B1 (cs) |
| ES (1) | ES2375668T3 (cs) |
| PL (1) | PL2094693T3 (cs) |
| UA (1) | UA96974C2 (cs) |
| WO (1) | WO2008077357A2 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011505416A (ja) * | 2007-12-04 | 2011-02-24 | カディラ ヘルスケア リミティド | 化学的及びキラル的に純粋なソリフェナシン塩基及びその塩を調製する方法 |
| SI3067353T1 (en) | 2008-07-29 | 2018-03-30 | Krka, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of solifenacin salts and their inclusion in pharmaceutical dosage forms |
| EP2590973B1 (en) | 2010-07-05 | 2016-08-31 | Crystal Pharma, S.A.U. | Solifenacin salts |
| CN102887894A (zh) * | 2011-07-18 | 2013-01-23 | 天津市医药集团技术发展有限公司 | 一种琥珀酸索利那新晶型及其制备方法 |
| KR101427221B1 (ko) * | 2012-08-29 | 2014-08-13 | 주식회사 에스텍파마 | 플루복사민 자유 염기의 정제방법 및 이를 이용한 고순도 플루복사민 말레이트의 제조방법 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0801067A1 (en) * | 1994-12-28 | 1997-10-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel quinuclidine derivatives and medicinal composition thereof |
| EP1726304A1 (en) * | 2004-03-16 | 2006-11-29 | Astellas Pharma Inc. | Solifenacin-containing composition |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52108992A (en) * | 1976-03-10 | 1977-09-12 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Purification of cefalexin |
| WO2005075474A1 (ja) * | 2004-02-09 | 2005-08-18 | Astellas Pharma Inc. | コハク酸ソリフェナシン含有組成物 |
| JP3701964B1 (ja) * | 2005-03-08 | 2005-10-05 | アステラス製薬株式会社 | キヌクリジン誘導体の新規な塩 |
-
2006
- 2006-12-22 CZ CZ20060828A patent/CZ300692B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-12-21 EA EA200900744A patent/EA015365B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-12-21 US US12/520,043 patent/US20100145055A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-21 ES ES07855994T patent/ES2375668T3/es active Active
- 2007-12-21 EP EP07855994A patent/EP2094693B1/en not_active Not-in-force
- 2007-12-21 PL PL07855994T patent/PL2094693T3/pl unknown
- 2007-12-21 WO PCT/CZ2007/000119 patent/WO2008077357A2/en active Application Filing
- 2007-12-21 UA UAA200907733A patent/UA96974C2/ru unknown
- 2007-12-21 AT AT07855994T patent/ATE533764T1/de active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0801067A1 (en) * | 1994-12-28 | 1997-10-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel quinuclidine derivatives and medicinal composition thereof |
| EP1726304A1 (en) * | 2004-03-16 | 2006-11-29 | Astellas Pharma Inc. | Solifenacin-containing composition |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2375668T3 (es) | 2012-03-05 |
| UA96974C2 (ru) | 2011-12-26 |
| EA015365B1 (ru) | 2011-06-30 |
| EP2094693B1 (en) | 2011-11-16 |
| WO2008077357A3 (en) | 2008-08-14 |
| WO2008077357A2 (en) | 2008-07-03 |
| PL2094693T3 (pl) | 2012-04-30 |
| EA200900744A1 (ru) | 2009-12-30 |
| US20100145055A1 (en) | 2010-06-10 |
| EP2094693A2 (en) | 2009-09-02 |
| ATE533764T1 (de) | 2011-12-15 |
| CZ2006828A3 (cs) | 2008-07-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8334385B2 (en) | Process for the preparation of R-sitagliptin and its pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| IL230027A (en) | A process for making solipanacin and its salts | |
| EP2046751A2 (en) | Process for preparing solifenacin and its salts | |
| CA2637542A1 (en) | Improved process for the preparation of an optically active 5h-pyrrolo [3,4-b] pyrazine derivative | |
| WO2012081031A1 (en) | Process for preparing tetrabenazine | |
| EP2364312A2 (en) | Preparation of crystalline palonosetron hydrochloride | |
| EP3424908A1 (en) | Process for preparation of levosimendan | |
| CZ300692B6 (cs) | Zpusob prípravy solifenacinu | |
| WO2009010987A1 (en) | An improved process for the preparation of pure palonosetron hydrochloride | |
| US20100324290A1 (en) | Crystalline form i of lamivudine and its preparation | |
| EP0770077A1 (en) | Process for the preparation of 2-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) -2,4,5,6-tetrahydro-1h-benz(de)isoquinolin-1-one and intermediate product | |
| WO2009136405A1 (en) | High purity palonosetron base and its solid state characteristics | |
| JP2013543884A (ja) | 高純度の医薬品中間体の製法 | |
| JPH09510992A (ja) | ブラジキニンアンタゴニストとしてのジヒドロピリジン誘導体 | |
| EP2867210A1 (en) | A process for the preparation of solifenacin or a salt thereof | |
| KR20110010803A (ko) | 에난티오머적으로 순수한 (ｓ)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조방법 | |
| US20110245290A1 (en) | Alternative Forms of the Phosphodiesterase-4 Inhibitor N-Cyclopropyl-1--4-Oxo-1,4-Dihydro-1,8-Naphthyridine-3-Carboxyamide | |
| WO2009084030A2 (en) | Improved process for the preparation of (1-benzyl-4-(5,6,- dimethoxyind anone-2-yl)methylpiperidine) hydrochloride-form iii | |
| WO2006013546A2 (en) | Process for the preparation of pure galantamine | |
| WO2012035554A1 (en) | An improved process for the preparation of highly pure paliperidone | |
| WO2018228476A1 (zh) | 苯并咪唑类化合物及其应用 | |
| WO2008146283A2 (en) | Novel palonosetron salts and processes for preparation and purification thereof | |
| JP2001511133A (ja) | （１ｓ，４ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン及び（１ｒ，４ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンの製造方法 | |
| WO2006018703A2 (en) | Processes for preparation of narwedine and its use in the synthesis of galantamine | |
| CN111763175A (zh) | 4,6-二氯-2-(硫丙基)-5-氨基嘧啶的纯化方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20151222 |