CZ2006828A3 - Zpusob prípravy solifenacinu - Google Patents
Zpusob prípravy solifenacinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2006828A3 CZ2006828A3 CZ20060828A CZ2006828A CZ2006828A3 CZ 2006828 A3 CZ2006828 A3 CZ 2006828A3 CZ 20060828 A CZ20060828 A CZ 20060828A CZ 2006828 A CZ2006828 A CZ 2006828A CZ 2006828 A3 CZ2006828 A3 CZ 2006828A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- solifenacin
- phenyl
- hydrogen tartrate
- base
- oct
- Prior art date
Links
- FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N solifenacin Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N 0.000 title claims abstract description 40
- 229960003855 solifenacin Drugs 0.000 title claims abstract description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- KTNRTEKPBRTUKA-DWERDEDHSA-N [(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] (1S)-1-phenyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylate (2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound O[C@H]([C@@H](O)C(O)=O)C(O)=O.O=C(O[C@H]1CN2CCC1CC2)N1CCc2ccccc2[C@@H]1c1ccccc1 KTNRTEKPBRTUKA-DWERDEDHSA-N 0.000 claims abstract description 10
- DMIPRIGMQXBATL-UHFFFAOYSA-N octan-3-yl 1-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound CCCCCC(CC)OC(=O)N1CCC2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 DMIPRIGMQXBATL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 5
- IVLICPVPXWEGCA-ZETCQYMHSA-N (3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol Chemical compound C1CC2[C@@H](O)CN1CC2 IVLICPVPXWEGCA-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- UOHBMRODJBFDPN-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)O.[Li] Chemical compound C(C)(C)(C)O.[Li] UOHBMRODJBFDPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002083 X-ray spectrum Methods 0.000 claims 1
- 238000002445 carbon-13 magic angle spinning nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 claims 1
- 238000001160 cross-polarisation magic angle spinning nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims 1
- CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N sodium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [Na+].CCC(C)(C)[O-] CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- GQDSJYDRNIZSNY-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 GQDSJYDRNIZSNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBOUYBDGKBSUES-KEKNWZKVSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl (1s)-1-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(OC2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-KEKNWZKVSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229960001368 solifenacin succinate Drugs 0.000 description 3
- -1 succinate Chemical compound 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N ethanol;toluene Chemical compound CCO.CC1=CC=CC=C1 NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- DHCFWDLDWBBLJV-UHFFFAOYSA-N phenyl 1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C=CN1C(=O)OC1=CC=CC=C1 DHCFWDLDWBBLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- PRTRSEDVLBBFJZ-HNNXBMFYSA-N (1s)-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2)=CC=CC=C1 PRTRSEDVLBBFJZ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C#N YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSCBATMPTLKTOV-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butylimino-n,n-diethyl-1,3-dimethyl-1,3,2$l^{5}-diazaphosphinan-2-amine Chemical compound CCN(CC)P1(=NC(C)(C)C)N(C)CCCN1C VSCBATMPTLKTOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 3-quinuclidinol Chemical compound C1C[C@@H]2C(O)C[N@]1CC2 IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010027566 Micturition urgency Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000921 Urge Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- YAUBKMSXTZQZEB-VROPFNGYSA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] (1s)-1-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 YAUBKMSXTZQZEB-VROPFNGYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- DKKVDRQVNMALLN-KRWDZBQOSA-N ethyl (1s)-1-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(=O)OCC)=CC=CC=C1 DKKVDRQVNMALLN-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N iso-quinoline Natural products C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAAKCCMYRKZRAK-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=NC=CC2=C1 XAAKCCMYRKZRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- PVNUIRUAPVSSOK-UHFFFAOYSA-N tert-butylimino(tripyrrolidin-1-yl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C1CCCN1P(N1CCCC1)(=NC(C)(C)C)N1CCCC1 PVNUIRUAPVSSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046494 urge incontinence Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy (1S)-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4-dihydro-1-fenyl-2(1H)-isochinolinkarboxylátu (solifenacinu) nebo jeho farmaceuticky akceptovatelných solí s vysokou optickou cistotou, pri nemž se surová báze solifenacinu prevede na hydrogentartrát, který se pak poprípade prevede na jinou farmaceuticky akceptovatelnou sul nebo na bázi solifenacinu. Krystalická sul solifenacinu hydrogentartrátu.
Description
Vynález se týká nového způsobu přípravy (lS)-(3R)-l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4dihydro-l-fenyl-2(lH)-isochinolinkarboxylátu vzorce III (solifenacinu), který se používá pro symptomatickou léčbu urgentní inkontinence a/nebo zvýšené frekvence močení a naléhavosti močení u pacientů s hyperaktivním močovým měchýřem.
DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY
V původní patentové literatuře (EP 0 801 067, WO 9620194) je popsáno několik způsobů přípravy solifenacinu.
První postup spočívá v reakci (lS)-ethyl l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolin karboxylátu vzorce II s 3-(R)-chinuklidolem vzorce I v toluenové suspenzi a za přítomnosti hydridu sodného. Reakční směs se refluxuje za současného oddestilovávání vznikajícího ethanolu, který odchází ve formě azeotropické směsi s toluenem.
vzorec I
vzorec II
Dalším, v patentu popsaným, způsobem výroby je reakce l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2isochinolin karbonyl chlorid vzorce IV s 3-chinuklidolem vzorce V v dimethylformamidu za vzniku l-azabicyclo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)-isochinolinkarboxylátu vzorce
VI.
HO vzorec IV
vzorec V vzorec VI •· * » 4 4 4 ·· ·· • · · · Λ· 9 Λ *|« • · 4 4 4 I · 4 · • 44 4 444444 • 4 44 4444
44 4 4 44 444 4444 ·4 44
Též je publikováno v EP 0 801 067, resp. WO 9620194 i uspořádání, kdy se 3-(R)chinuklidyl alkyl karbonát nechá reagovat s l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinem za vzniku solifenacinu.
Surový solifenacin připravený některým z výše uvedených způsobů přípravy se následně izoluje jako hydrochlorid, nebo oxalát, a při jejich krystalizací dochází k čištění od nedoreagovaných výchozích látek a vedlejších produktů. Čistící efekt převodu na tyto soli je však malý. Pro dosažení čistoty vhodné pro přípravu konečného produktu, solifenacinu sukcinátu, který se používá pro přípravu léčívaje potřeba krystalizací HC1 nebo oxalátu několikrát opakovat, což samozřejmě vede ke snížení výtěžku.
PODSTATA VYNÁLEZU
Podstatou vynálezu je nový způsob přípravy opticky čistého (1S)-(3R)-1azabicyclo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4-dihydro-1 -fenyl-2( 1 H)-isochinolinkarboxylátu (solifenacinu) nebo jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, který spočívá v přípravě solifenacinu hydrogentartrátu v krystalické formě. Vynález je založen na výjimečně dobrém čistícím účinku převodu surové báze na hydrogentartrát účinkem kyseliny L-vinné a následné izolace krystalického hydrogentartrátu solifenacinu.
Metodu podle vynálezu lze použít pro čištění solifenacinu připraveného jakýmkoliv dosud známým postupem přípravy, zejména však pro solifenacin připravený reakcí (lS)-alkyl 1fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolin karboxylátu s 3-(R )-chinuklidolem za katalýzy nenukleofilní bází.
Solifenacin hydrogentartrát nebyl dosud připraven a charakterizován. Krystalický solifenacin hydrogentartrát je stabilní sůl, kterou je možno převést na jinou farmaceuticky akceptovatelnou sůl solifenacinu, např. sukcinát, případně použít rovnou pro přípravu léčiva. Tato sůl byla charakterizována metodami RTG, DSC, IČ a CP-MAS 13C NMR spektroskopie.
Způsob podle vynálezu lze provádět například takto:
Reakční směs se surovým solifenacinem, připravená jakýmkoliv známým způsobem (viz. výše), se po dosažení konverze ochladí, ke směsi se přidá voda. Po oddělení organické fáze se vodná vrstva promyje dalším podílem organického rozpouštědla. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, solankou a nakonec opět vodou. Organická vrstvas následně odpaří do sucha.
· • 4 • 4 4 4 ♦· ♦ · 4 4 4 * · 4 · 44444 • 44 4 4*4444
4 44 4444
Po tomto čištění zůstávají v reakční směsi stále některé nečistoty, jako je (1R)-(3R)-1azabicyclo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)-isochinolinkarboxylát, (1S)-(3S)-1azabicyclo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)-isochinolinkarboxylát a l(S)-fenyl 1,2,3,4,-tetrahydroisochinolin.
Protože čištění solifenacinu jeho krystalizací ve formě soli HC1 nebo oxalátu se ukázalo jako málo efektivní, byl hledán vhodnější způsob čištění surového solifenacinu.
Vhodnější se ukázalo převést bázi solifenacinu na sukcinát účinkem kyseliny jantarové. Zdaleka nejlepší čistící účinek však poskytlo převedení surové báze solifenacinu na krystalickou sůl hydrogentartrát účinkem kyseliny L-vinné.
Krystalová forma hydrogentartrátu (lS)-(3R)-l-azabicyclo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4-dihydro-lfenyl-2(lH)-isochinolinkarboxylátu byla charakterizována pomocí metody RTG difraktogramem (signály při 3,9,11,6,12,1,13,9,17,8 ,19,5 a 24,5 ± 0,2 stupňů 20), IČ a CP-MAS l3C NMR spektroskopie a DSC (1 pík při 200,0 °C).
(obrázky 1 až 4).
Nej efektivnějším způsobem přípravy solifenacinu se ukázal být proces zahrnující: přípravu solifenacinu báze reakcí (lS)-alkyl l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolin karboxylátu s 3-(R )-chinuklidolem za katalýzy nenukleofilní bází (schéma 1),
R - primární alkyl (Cj - C4)
Schéma 1 dále izolaci surové báze a následně dočištění, které spočívá v převedení báze solifenacinu na hydrogentartrát účinkem kyseliny L-vinné v prostředí polárního rozpouštědla, nebo směsi polárních rozpouštědel, a izolaci krystalického hydrogentartrátu solifenacinu.
Tímto způsobem připravenou čistou sůl solifenacinu hydrogentartrátu je možno převést na farmaceuticky běžně využívaný solifenacin sukcinát, případně použít rovnou pro přípravu léčiva.
♦ » «« · ·· • · · · · · · · • ♦ · · • ♦ · · ♦ • β · · • · • ···
Nenukleofilní báze je taková, jejíž schopnost nukleofilní substituce je významné omezena. Především se jedná o stericky bráněné alkoholáty nebo aminy, dále o sloučeniny lithia nebo o skupinu látek nazývanou fosfazeny, konkrétně je to např. terc-butoxid draselný, terc-butoxid sodný, terc-butyllithium, LDA, K-HMDS, DBU, DBN, 2,6-di-terc-butyl-4-methylpyridin, báze Pl-t-Bu, BEMP, BTPP a báze P2-t-Bu, zvláště vhodné pak terc-butoxid draselný a tercamylát sodný nebo draselný.
Ze skupiny polárních rozpouštědel pro přípravu a izolaci hydrogentartrátu je nejvhodnější použít C1-C4 alkoholy, jejich směsi a případně jejich kombinaci s vodou.
Solifenacin tartrát lze alternativně připravit i tak, že se kyselina L-vinná přidá rovnou do organické fáze se surovou bází solifenacinu, tedy bez předchozí izolace báze, a to např. tak, že se k roztoku surové báze v nepolárním rozpouštědle pňdá ekvivalent nasyceného roztoku kyseliny L-vinné v alkoholu. Solifenacin hydrogentartrát se vyloučí, odsaje a následně se krystaluje obvyklým způsobem.
PŘEHLED OBRÁZKŮ NA VÝKRESECH
Obrázek 1 představuje XRPD difraktogram hydrogentartrátu (1S)-(3R)-1azabicyclo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)-isochinolinkarboxylátu.
Obrázek 2 představuje IČ spektrum hydrogentartrátu (lS)-(3R)-l-azabicyclo[2.2.2.]okt-3-yl
3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)-isochinolinkarboxylátu.
Obrázek 3 představuje CP-MAS 13C NMR spektrum hydrogentartrátu (1S)-(3R)-1azabicyclo[2.2.2.]okt-3 -yl 3,4-dihydro-1 -fenyl-2( 1 H)-isochinolinkarboxylátu.
Obrázek 4 pedstavuje DSC záznam hydrogentartrátu (lS)-(3R)-l-azabicyclo[2.2.2.]okt-3-yl
3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)-isochinolinkarboxylátu.
PŘÍKLADY PROVEDENÍ VYNÁLEZU
Obecné provedení příkladů 1-6
K. roztoku l(S)-ethyl l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolin karboxylátu (0,1 mmol) v (25 ml) toluenu je přidán 3(7?)-chinuklidol (0,1 - 0,15 mmol). Po zahřátí na 90 °C a po úplném rozpuštění obou výchozích látek je ke směsi za neustálého míchání přidán řerc-butanolát • · · · • · · · • · • · · • · « · · • · · · • · • · • « ·· 99 · « • · * ♦ · • · 9 9
9 9 9
99 draselný (O - 0,05 mmol) a vzniklá jemná suspenze je přivedena k varu. Ze směsi je během reakce postupně oddestilovávána azeotropní směs toluen-ethanol. Reakce je ukončena po dosažení příslušné konverze.
Průběh reakce (konverze látek), byl sledován plynovou chromatografií.
Optická čistota produktu byla stanovována kapilární elektroforézou.
Výsledky analýz produktů připravených podle příkladu 1-6 jsou uvedeny v tabulce.
| Šarže | Násada (%) Chin tBOK | 3 hodiny (%) konv. R,R S,S | 4 hodiny (%) konv. RR S,S | 5 hodin (%) konv. R.R S,S | 6 hodin (%) konv. R,R S,S | 10hodin (%) konv. R,R S,S | |||||||||||
| 9-142 | 120 | 20 | 96,11 | 1,77 | 1,97 | 96,45 | 2,07 | 2,27 | 97,07 | 2,27 | 2,27 | - | - | - | - | - | - |
| 9-143 | 110 | 10 | 51,29 | 0,21 | 0,50 | 78,20 | 1,32 | 0,78 | 87,45 | 1,82 | 0,95 | 95,86 | 5,12 | 1,42 | 96,07 | 5,13 | 1,51 |
| 9-144 | 110 | 20 | 96,80 | 5,12 | 2,33 | ||||||||||||
| 9-145 | 130 | 20 | 87,52 | 2,15 | 0,78 | ||||||||||||
| 9-146 | 120 | 30 | 96,01 | 4,56 | 1,38 | ||||||||||||
| 9-148 | 130 | 10 | 34,53 | 0,00 | 0,00 | - | - | - | 64,93 | 0,40 | 0,48 | 76,45 | 0,58 | 0,75 | - | - | - |
Příklad 7:
g báze solifenacinu, připravené podle postupu 6, která obsahovala 4,5 % (1R)-(3R)-1 azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)-isochinolinkarboxylátu, 1,4 % (1S)(3S)-l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)-isochinolinkarboxylátu a 4,0 % 1 (S)-fenyl -1,2,3,4,-tetrahydroisochinolinu bylo rozpuštěno ve 30 ml methylethylketonu.
K roztoku byl přidán ekvivalent 3M roztoku chlorovodíku v methanolu a necháno volně krystalovat za teploty místnosti. Po odsátí a promytí bylo získáno 42 % hydrochloridu solifenacinu, který obsahoval 1,7 % hydrochloridu (lR)-(3R)-l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl
3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)-isochinolinkarboxylátu, 0,6 % hydrochloridu (1 S)-(3S)-1azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)-isochinolinkarboxylátu a 1,3 % hydrochloridu l(S)-fenyl-l,2,3,4,-tetrahydroisochinolinu. Při krystalizací produktu ze methylethylketonu bylo získáno 58 % hydrochloridu, solifenacinu, který obsahoval 0,9 % hydrochloridu (lR)-(3R)-l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)isochinolinkarboxylátu, 0,4 % hydrochloridu (lS)-(3S)-l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4dihydro-l-fenyl-2(lH)-isochinolinkarboxylátu a 0,7% hydrochloridu l(S)-fenyl -1,2,3,4,tetrahydroisochinolinu. Při druhé krystalizací z methylethylketonu bylo získáno 63 % hydrochloridu, solifenacinu, který, obsahoval 0,4 % hydrochloridu (1R)-(3R)-1 azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)-isochinolinkarboxylátu ,0,18 %
Φ· < φ φ · · φ φφφφ φφφ φ φ φ φ φ φφ φφ hydrochloridu (lS)-(3S)-l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)isochinolinkarboxylátu a 0,3% hydrochloridu l(S)-fenyl -1,2,3,4,-tetrahydroisochinolinu.
Příklad 8:
K roztoku l(ó)-ethyl l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinkarboxylátu (36,7 mmol) v 250 ml toluenu byl přidán 3 (7?)-chinuklidol (44,3 mmol). Po zahřátí na 90 °C a po úplném rozpuštění obou výchozích látek byl ke směsi za neustálého míchání přidán Zerc-amylát draselný (7,4 mmol) a vzniklá jemná suspenze byla přivedena k varu. Ze směsi byla během reakce postupně oddestilovávána azeotropní směs toluen-ethanol. Reakce byla ukončena po třech hodinách varu, kdy byla konverze dle GC na 96 %. Ke směsi bylo přidáno 100 ml vody a směs byla míchána 30 minut za laboratorní teploty. Po oddělení toluenové vrstvy v děličce, byla vodná ještě promyta toluenem (2x 100 ml). Spojené organické výtřepky byly poté extrahovány do 150 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové (6,1 mmol) a toluenová vrstva poté ještě promyta vodou (2x 50ml). Vodné výtřepky byly poté alkalizovány uhličitanem draselným (10,9 mmol) a extrahovány do toluenu (3x lOOml). Organické výtřepky byly promyty 100 ml vody, 50 ml solanky, 50 ml vody a odpařeny na rotační vakuové odparce. Bylo získáno 12,7g solifenacinu báze, který obsahoval následující nečistoty: (CE analýza). 3,2 % (lR)-(3R)-l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)isochinolinkarboxylátu, 1,1 % (lS)-(3S)-l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4-dihydro-l-fenyl2(lH)-isochinolinkarboxylátu a 6,0 % 1 (S)-fenyl -1,2,3,4,-tetrahydroisochinolinu.
Příklad 9:
Jedna polovina báze solifenacinu, připravená podle postupu 8 byla rozpuštěna ve 50 ml směsi methanol:2-propanol (1:1), přidán ekvivalent kyseliny L-vinné ve 50 ml směsi methanol:2propanol (1:1) a necháno volně krystalovat za teploty místnosti. Po odsátí a promytí bylo získáno 79 % hydrogentartrátu, solifenacinu, který obsahoval 1,1 % hydrogentartrátu (1R)(3R)-l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)-isochinolinkarboxylátu, 0,6 % hydrogentartrátu (lS)-(3S)-l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)isochinolinkarboxylátu a žádný 1 (S)-fenyl -1,2,3,4,-tetrahydroisochinolinu. Při krystalizaci produktu ze směsi methanol:2-propanolu (3:4) bylo získáno 94 % hydrogentartrátu, solifenacinu, který obsahoval 0,6 % hydrogentartrátu (1R)-(3R)-1 -azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl
• ·· · ·····« • · ·· · · · · ··· ···· ·♦♦ ·«·· ··
3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)-isochinolinkarboxylátu a 0,4 % hydrogentartrát (1 S)-(3S)-1azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)-isochinolinkarboxylátu. Při druhé krystalizaci z ethanolu bylo získáno 89% hydrogentartrátu, solifenacinu, který neobsahoval žádné detekovatelné nečistoty. Produkt byl charakterizován pomocí analytických metod RTG, IČ a CP-MAS 13C NMR spektroskopie a DSC.
Příklad 10:
Druhá polovina báze solifenacinu, připravená podle postupu 8 byla rozpuštěna v 15 ml 2propanolu, přidán ekvivalent kyseliny jantarové v 55 ml 2-propanolu a necháno volně krystalovat za teploty místnosti. Po odsátí a promytí bylo získáno 66 % sukcinátu, solifenacinu, který obsahoval 1,0 % sukcinátu (lR)-(3R)-l-azabicyklo[2.2,2.]okt-3-yl 3,4dihydro-l-fenyl-2(lH)-isochinolinkarboxylátu, 0,7 % sukcinátu (1S)-(3S)-1azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)-isochinolinkarboxylátu a 0,3 % 1(S)fenyl-l,2,3,4,-tetrahydroisochinolinu. Při krystalizaci produktu z 2-propanolu bylo získáno 86 % sukcinátu, solifenacinu, který obsahoval 0,41 % sukcinátu (1R)-(3R)-1azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)-isochinolinkarboxylátu a 0,35% sukcinátu (lS)-(3S)-l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)isochinolinkarboxylátu a 0,1 % l(S)-fenyl -1,2,3,4,-tetrahydroisochinolinu. Při druhé krystalizaci z 2-propanolu bylo získáno 89 % sukcinátu solifenacinu, který obsahoval 0,17 % sukcinátu (lR)-(3R)-l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)isochinolinkarboxylátu a 0,33 % sukcinátu (lS)-(3S)-l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4dihydro-l-fenyl-2(lH)-isochinolinkarboxylátu a 0,07 % l(S)-fenyl -1,2,3,4tetrahydroisochinolinu.
·« · · • · ♦ ♦ • · • · • · · * » • · β Α· vece • · · · • · · · • · ··
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy (lS)-(3R)-l-azabicyclo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)isochinolinkarboxylátu (solifenacinu) nebo jeho farmaceuticky akceptovatelných solí s vysokou optickou čistotou, vyznačující se tím, že se surová báze solifenacinu převede na hydrogentartrát, který se pak popřípadě převede na jinou farmaceuticky akceptovatelnou sůl nebo na bázi solifenacinu.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se báze solifenacinu převede na hydrogentartrát účinkem kyseliny L-vinné, načež se izoluje krystalický hydrogentartrát solifenacinu.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se dále hydrogentartrát solifenacinu rekrystaluje z polárního rozpouštědla nebo směsi polárních rozpouštědel, s výhodou ze skupiny C1-C4 alkoholů, případně jejich kombinace s vodou.
- 4. Způsob podle nároku 2 až 3, vyznačující se tím, že se surová báze solifenacinu připraví reakcí (lS)-alkyl l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolin karboxylátu, kde alkyl znamená primární alkyl C1-C4, s 3-(R )-chinuklidolem v prostředí nenukleofilní báze.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se použije nenukleofilní báze ze skupiny stericky bráněných alkoholátů nebo aminů, nebo sloučenin lithia, nebo fosfazenů.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se použije terc-butanolát draselný, sodný nebo lithný.
- 7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se použije terc-amylát draselný nebo sodný.
- 8. Krystalická sůl solifenacinu hydrogentartrátu.
- 9/^ ·* ♦ · · ·· ·· ·· ♦ · ♦ · · · ♦ ♦ · · · • · · · · * 4·« • · · · ♦····· • · « · ···· ···· ♦·· ·· ··· ·· ··9. Krystalická sůl podle nároku 8, charakterizovaná záznamem RTG spektra s typickými signály při: 3,9,11,6,12,1 ,13,9,17,8 ,19,5 a 24, 5 ± 0,2 stupňů 20.
- 10. Krystalická sůl podle nároku 8, charakterizovaná DSC záznamem s 1 endotermem s maximem při 200,0 °C za rychlosti ohřevu 10 °C/min.
- 11. Krystalická sůl podle nároku 8, charakterizovaná signály při 11,2 19,6 24,7 27,1 38,1 45,8 47,4 52,9 56,4 70,1 73,7 75,3 125,7 127,9 128,8 133,7 137,2 145,2 154,6 177,0 ppm v CP/13C MAS NMR spektru.·· A · • · A • · · · ♦ • · A A · • A A AAA AA
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20060828A CZ300692B6 (cs) | 2006-12-22 | 2006-12-22 | Zpusob prípravy solifenacinu |
| EA200900744A EA015365B1 (ru) | 2006-12-22 | 2007-12-21 | Способ получения солифенацина |
| UAA200907733A UA96974C2 (ru) | 2006-12-22 | 2007-12-21 | Способ получения солифенацина |
| ES07855994T ES2375668T3 (es) | 2006-12-22 | 2007-12-21 | Procedimiento de preparación de solifenacina. |
| AT07855994T ATE533764T1 (de) | 2006-12-22 | 2007-12-21 | Verfahren zur herstellung von solifenacin |
| US12/520,043 US20100145055A1 (en) | 2006-12-22 | 2007-12-21 | Method for the preparation of solifenacin |
| PCT/CZ2007/000119 WO2008077357A2 (en) | 2006-12-22 | 2007-12-21 | A method for the preparation of solifenacin |
| EP07855994A EP2094693B1 (en) | 2006-12-22 | 2007-12-21 | A method for the preparation of solifenacin |
| PL07855994T PL2094693T3 (pl) | 2006-12-22 | 2007-12-21 | Sposób przygotowania solifenacyny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20060828A CZ300692B6 (cs) | 2006-12-22 | 2006-12-22 | Zpusob prípravy solifenacinu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2006828A3 true CZ2006828A3 (cs) | 2008-07-02 |
| CZ300692B6 CZ300692B6 (cs) | 2009-07-15 |
Family
ID=39327062
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20060828A CZ300692B6 (cs) | 2006-12-22 | 2006-12-22 | Zpusob prípravy solifenacinu |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20100145055A1 (cs) |
| EP (1) | EP2094693B1 (cs) |
| AT (1) | ATE533764T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ300692B6 (cs) |
| EA (1) | EA015365B1 (cs) |
| ES (1) | ES2375668T3 (cs) |
| PL (1) | PL2094693T3 (cs) |
| UA (1) | UA96974C2 (cs) |
| WO (1) | WO2008077357A2 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009087664A1 (en) * | 2007-12-04 | 2009-07-16 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing chemically and chirally pure solifenacin base and its salts |
| WO2010012459A2 (en) | 2008-07-29 | 2010-02-04 | Krka, D.D., Novo Mesto | A process for the preparation of solifenacin salts and their inclusion into pharmaceutical dosage forms |
| ES2596293T3 (es) | 2010-07-05 | 2017-01-05 | Crystal Pharma S.A.U | Sales de solifenacina |
| CN102887894A (zh) * | 2011-07-18 | 2013-01-23 | 天津市医药集团技术发展有限公司 | 一种琥珀酸索利那新晶型及其制备方法 |
| KR101427221B1 (ko) * | 2012-08-29 | 2014-08-13 | 주식회사 에스텍파마 | 플루복사민 자유 염기의 정제방법 및 이를 이용한 고순도 플루복사민 말레이트의 제조방법 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52108992A (en) * | 1976-03-10 | 1977-09-12 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Purification of cefalexin |
| NO2005012I1 (no) * | 1994-12-28 | 2005-06-06 | Debio Rech Pharma Sa | Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav |
| CA2558877A1 (en) * | 2004-02-09 | 2005-08-18 | Astellas Pharma Inc. | Solifenacin succinate-containing composition |
| WO2005087231A1 (ja) * | 2004-03-16 | 2005-09-22 | Astellas Pharma Inc. | ソリフェナシン含有組成物 |
| JP3701964B1 (ja) * | 2005-03-08 | 2005-10-05 | アステラス製薬株式会社 | キヌクリジン誘導体の新規な塩 |
-
2006
- 2006-12-22 CZ CZ20060828A patent/CZ300692B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-12-21 EP EP07855994A patent/EP2094693B1/en not_active Not-in-force
- 2007-12-21 UA UAA200907733A patent/UA96974C2/ru unknown
- 2007-12-21 EA EA200900744A patent/EA015365B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-12-21 WO PCT/CZ2007/000119 patent/WO2008077357A2/en active Application Filing
- 2007-12-21 ES ES07855994T patent/ES2375668T3/es active Active
- 2007-12-21 US US12/520,043 patent/US20100145055A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-21 PL PL07855994T patent/PL2094693T3/pl unknown
- 2007-12-21 AT AT07855994T patent/ATE533764T1/de active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2008077357A3 (en) | 2008-08-14 |
| PL2094693T3 (pl) | 2012-04-30 |
| WO2008077357A2 (en) | 2008-07-03 |
| EP2094693B1 (en) | 2011-11-16 |
| EA015365B1 (ru) | 2011-06-30 |
| EA200900744A1 (ru) | 2009-12-30 |
| US20100145055A1 (en) | 2010-06-10 |
| UA96974C2 (ru) | 2011-12-26 |
| ES2375668T3 (es) | 2012-03-05 |
| EP2094693A2 (en) | 2009-09-02 |
| CZ300692B6 (cs) | 2009-07-15 |
| ATE533764T1 (de) | 2011-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8334385B2 (en) | Process for the preparation of R-sitagliptin and its pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| EP2679590A1 (en) | Processes for the Preparation of Sitagliptin and Pharmaceutically acceptable Salts thereof | |
| IL230027A (en) | A process for making solipanacin and its salts | |
| WO2008011462A2 (en) | Process for preparing solifenacin and its salts | |
| US20110213150A1 (en) | Preparation of crystalline palonosetron hydrochloride | |
| CZ2006828A3 (cs) | Zpusob prípravy solifenacinu | |
| US8034942B2 (en) | Process for the preparation of solifenacin | |
| US10870654B2 (en) | Pharmaceutically acceptable salts and polymorphic forms of hydrocodone benzoic acid enol ester and processes for making same | |
| WO2014102829A1 (en) | Crystalline atropine sulfate | |
| WO2008019055A2 (en) | Processes for optical resolution of 1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline | |
| WO2009010987A1 (en) | An improved process for the preparation of pure palonosetron hydrochloride | |
| US20100324290A1 (en) | Crystalline form i of lamivudine and its preparation | |
| WO2015199167A1 (ja) | 置換されたスピロピリド［１，２－ａ］ピラジン誘導体の製造方法および中間体 | |
| WO2009136405A1 (en) | High purity palonosetron base and its solid state characteristics | |
| KR20110010803A (ko) | 에난티오머적으로 순수한 (ｓ)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조방법 | |
| US8779143B2 (en) | Crystalline forms of maraviroc phosphate and process for maraviroc amorphous form | |
| EP2867210A1 (en) | A process for the preparation of solifenacin or a salt thereof | |
| EP2072510A1 (en) | Crystalline form of azelastine | |
| HK1235396A1 (en) | Process for large scale production of 1-isopropyl-3-{5- [1-(3-methoxypropyl) piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}- 1h-indazole oxalate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20151222 |