CN105523999A - 一种达比加群酯中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种达比加群酯、其中间体式(5)及其衍生物的合成方法，该合成方法包括将式(2)化合物与式(4)化合物反应，得到式(5)化合物。式(5)化合物经水解后与3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯反应制得达比加群酯。
Description
技术领域
本发明属于化学领域，具体涉及一种达比加群酯及其关键中间体的合成方法。
背景技术
达比加群酯(dabigatranetexilate)，化学名为N-[2-[4-[[(己氧羰基)脒基]苯基]氨基]甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-N-(2-吡啶基)-3-氨基丙酸乙酯甲磺酸盐，结构如式I所示。
达比加群酯Pradaxa(dabigatranetexilate)由德国勃林格殷格翰公司开发，于2008年4月在德国和英国上市，2010年在美国上市，2011年在日本上市，用于伴有心律异常(心房纤维性颤动)的患者以预防中风和血液凝结。
达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是达比加群的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。达比加群可以从纤维蛋白-凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。
达比加群酯是直接凝血酶抑制剂，具有可以口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点。体外、体内试验和临床各项研究均提示达比加群酯具有良好的疗效及药动学特性，临床应用前景乐观，其成功上市是抗凝血药物研究领域的一项重大突破。
达比加群酯的制备方法首先在其化合物专利W09837075中公开，其制备方法为：以4-氯-3-硝基苯甲酸为起始原料，在甲胺水溶液中发生亲核取代反应生成4-甲胺基-3-硝基苯甲酸。在氯化亚砜作用下形成4-甲胺基-3-硝基苯甲酰氯，4-甲胺基-3-硝基苯甲酰氯与3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯在三乙胺作用下反应制得3-[(4-氨甲基-3-硝基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯。经10%钯炭催化加氢得到3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯。在1-羟基苯并三唑(HOBT)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)作用下与N-(4-氰基苯基)氨基乙酸缩合得3-[[[2-[[[(4-氰基)苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯。氰基化合物在用氯化氢饱和的乙醇溶液中水解后再与碳酸铵反应制得脒基化合物。脒基化合物与氯甲酸正己酯在碱作用下反应制得达比加群酯。其合成路线如下：
该法主要存在以下问题：1)3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯与N-(4-氰基苯基)氨基乙酸在EDCI及HOBT存在缩合生成相应的苯并咪唑衍生物时，收率约50%，偏低，且需柱层析方式进行纯化；2)用盐酸乙醇等试剂水解氰基得到脒基的反应操作较为繁琐，且会产生大量的废酸。
W02007071743，W02007071742对上述法进行了改良，先用4-氨基苄腈依次与盐酸羟胺和乙醇钠反应得(Z)-4-氨基-羟基苯甲脒，依次与碳酸二甲酯(DMC)和乙醇钠反应生成噁二唑类化合物。再和溴乙酸乙酯反应得到仲胺类化合物。经碱水解得羧酸。在丙烷磷酸酐(PPA)或CDI存在下与3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)-(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯缩合得苯并咪唑类化合物。经钯炭催化还原后，再与盐酸或对甲苯磺酸成盐，在碱性条件下与氯甲酸正乙酯反应制得达比加群酯，合成路线如下：
但是，该法的操作也极为复杂，且不能解决合成苯并咪唑衍生物时收率偏低的问题，文献收率：75%。
CN201310211444.5公开一种制备达比加群的方法，噁二唑类化合物在CDI存在下与3-氨基-4-甲胺基苯甲酸酯缩合得苯并咪唑类化合物。经钯炭催化还原后，在碱性条件下与氯甲酸正乙酯反应制得达比加群酯中间体式(D5)化合物，水解后与3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯反应制得达比加群酯，合成路线如下：
该方法也存在反应步骤长，特别是合成苯并咪唑衍生物时收率偏低，导致中间体（D5）的总收率偏低。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种制备式(5)化合物的方法，式(5)化合物是制备达比加群酯及其衍生物的关键中间体，
式（5）中，R1代表H或C1-6的烷基，R2、R3各自独立的代表C1-6的烷基。
为实现本发明的目的，提供如下实施方案：
在一实施方案中，本发明的制备式(5)化合物的方法，包括将式（2）化合物与式（4）化合物在有机溶剂与水的混合溶剂中进行反应，得到式(5)化合物，反应式如下：
，
式（2）中的R1、R2和式（4）中的R3的定义与式（5）相同，式（2）的Hal代表氯或溴。
在上述实施方案中，本发明的方法，有机溶剂与水的体积比为0.5:1~10:1，优选1:1~3:1,所述有机溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯和四氢呋喃，优选四氢呋喃，反应温度一般为0℃至溶剂沸点，优选40℃至溶剂沸点。
在上述实施方案中，本发明的方法，所述式(2)化合物是经式(1)化合物与卤代乙酸酐或卤代乙酸在有机溶剂中反应得到式(2)-a化合物，任选的，再与R1′-OH进行酯化反应得到式(2)-b化合物，
式（1）、式（2）-a和式（2）-b中的R2的定义与式（5）相同，优选为甲基，式（2）-b中的R1′代表C1-6的烷基，优选为甲基或乙基,式（2）的Hal代表氯或溴，优选为氯。优选的，所述有机溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯和四氢呋喃中的非质子性有机溶剂，优选乙酸乙酯，所述卤代乙酸酐优选氯乙酸酐，卤代乙酸优选氯乙酸，加入卤代乙酸酐或卤代乙酸时的温度为40℃以下，优选15~15℃，加入卤代乙酸酐或卤代乙酸后的反应温度为0℃至溶剂沸点，优选40℃至溶剂沸点。
在上述实施方案中，本发明的方法，所述化合物(4)是经式(3)化合物与卤代甲酸酯，在有机溶剂和碱存在下反应得到，
，
式中的R3的定义与式（5）相同，优选正己基。
优选的，所述卤代甲酸酯为卤代甲酸正己酯，更优选为氯甲酸正己酯，所述有机溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯和四氢呋喃中的非质子性有机溶剂，优选为丙酮，反应温度一般为0℃至溶剂沸点，优选0~40℃，更优选0~10℃，所述的碱选自可溶于水的碱金属、碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐等或它们的混合物，优选可溶于水的碱金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等。
在上述实施方案中，本发明的方法，优选的，R1为H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，R2、R3各处独立的为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，更优选的，R1选为H、甲基或乙基，R2为甲基，R3为正己基。
在一具体实施方案中，本发明提供了一种式（5）所示达比加群中间体的方法，
式（5）中，R1选为H、甲基或乙基，R2为甲基，R3为正己基，
该方法包括将式（2）化合物与式（4）化合物在有机溶剂与水的混合溶剂中进行反应，得到式(5)化合物，
，
式（2）中的R1、R2和式（4）中的R3的定义与式（5）相同，式（2）的Hal代表氯或溴，优选为氯。
在上述具体实施方案中，本发明的方法，有机溶剂与水的体积比为0.5:1~10:1，优选1:1~3:1，所述有机溶剂为四氢呋喃，反应温度为40℃至溶剂沸点温度。
在上述具体实施方案中，本发明的方法，所述式(2)化合物是经式(1)化合物与卤代乙酸酐或卤代乙酸有机溶剂中反应得到式(2)-a化合物，任选的，再与甲醇或乙醇进行酯化反应得到式(2)-b化合物，
式（1）、式（2）-a和式（2）-a中的R2为甲基，式（2）-b中的R1为甲基或乙基，其中，所述有机溶剂为乙酸乙酯，所述卤代乙酸酐优选氯乙酸酐，卤代乙酸优选氯乙酸，加入卤代乙酸酐或卤代乙酸时的温度为40℃以下，优选15~15℃，加入卤代乙酸酐或卤代乙酸后的反应温度为0℃至溶剂沸点，优选40℃至溶剂沸点温度。
在上述具体实施方案中，本发明的方法，所述化合物(4)是经式(3)化合物与卤代甲酸酯，在有机溶剂和碱存在下反应得到，
，
式中的R3为正己基。
优选的，所述卤代甲酸酯为卤代甲酸正己酯，更优选为氯甲酸正己酯，所述有机溶剂为丙酮，反应温度一般为0~40℃，优选0~10℃，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂等。
在另一实施方案中，本发明的目的还在于提供了一种制备式（6）所示的达比加群及其衍生物或其甲磺酸盐的方法，包括以下步骤：
（1）包括将式（2）化合物与式（4）化合物在有机溶剂与水的混合溶剂中进行反应，得到式(5)化合物，反应式如下：
，
式（5）中，R1代表H或C1-6的烷基，R2、R3各自独立的代表C1-6的烷基，式（2）的R2和式（4）的R3的定义与式（5）相同
（2）将式(5)化合物与3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯进行反应得到式(6)化合物，再与甲磺酸成盐即得式（6）化合物的甲磺酸盐，
式（6）中，R1、R2和R3的定义与式（5）相同。
在上述另一实施方案中，本发明的方法，优选的，R1为H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，R2、R3各处独立的为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，更优选的，R1选为H、甲基或乙基，R2为甲基，R3为正己基。
在另一具体实施方案中，本发明的制备比加群或其甲磺酸盐的方法，包括以下步骤：
（1）包括将式（2）化合物与式（4）化合物在有机溶剂与水的混合溶剂中进行反应，得到式(5)化合物，反应式如下：
，
式（5）中，R1代表H、甲基或乙基，R2为甲基，R3为正己基，式（2）的R2和式（4）的R3的定义与式（5）相同，有机溶剂与水的体积比为1:1~3:1，所述有机溶剂为四氢呋喃，反应温度为40℃至溶剂沸点温度；
（2）将式(5)化合物与3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯进行反应得到式（6）所示的达比加群，再与甲磺酸成盐即得达比加群甲磺酸盐。
其反应式如下：
式（6）中，R2为甲基，R3为正己基。
本发明的方法，式（5）化合物总的合成线路如下：
式中，R1代表H或C1-6的烷基，优选为H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，更优选为H、甲基或乙基，R2、R3各自独立的代表C1-6的烷基，优选的R2、R3各自独立的为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，更优选R2为甲基，R3为己基，Hal代表氯或溴，优选为氯。
本发明提供的达比加群酯改进制备方法与现有技术相比，具有以下的优势：1）合成中间体式(2)-a化合物类苯并咪唑衍生物时不需采用CDI等缩合剂，反应条件更为温和，且收率有显著的提高（收率可达90%以上）。2）直接用氯甲酸正己酯对脒基进行保护后进行后续反应，避免了对该基团的保护剂脱保护，简化了生产流程。
综合而言，本发明提供的达比加群酯改进制备方法生产效率更高，工艺操作更简便，反应条件更为温和，更利于工业化生产。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸的制备：
取3-氨基-4-甲氨基苯甲酸11g，加乙酸乙酯200ml，搅匀后滴加12g氯乙酸酐溶于52g乙酸乙酯所得溶液。约10min加完，加完后室温下反应30min，再升温至65℃反应4小时，TLC(展开剂甲醇：二氯甲烷=5:1)确定反应终点。反应完成后，冷却至室温，过滤，用50ml乙酸乙酯洗涤反应瓶及滤饼，于65℃下减压干燥，得到目标化合物产品，收率91.5%。
实施例2
2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸的制备：
取3-氨基-4-甲氨基苯甲酸11g，加乙酸乙酯200ml，搅匀，加入20g氯乙酸，升温至40℃反应8小时，TLC(展开剂甲醇：二氯甲烷=5:1)确定反应终点。反应完成后，冷却至室温，过滤，用50ml乙酸乙酯洗涤反应瓶及滤饼，于65℃下减压干燥，得到目标化合物产品，收率，78.6%。
实施例3
2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯的制备：
取实施例1或2所得产品11.2g，加无水乙醇180ml，搅匀后于冰水浴冷却下滴加14.3g二氯亚砜，约10min加完，加完后冰水浴下反应30min，再升温至回流反应6小时，TLC(展开剂：二氯甲烷：甲醇=10:1)确定反应终点。反应完成后，加活性炭2g，搅拌脱色0.5~1小时，趁热过滤，减压浓缩至干，加40ml乙醇回流溶解，加乙酸乙酯20mlg，冷却析晶，冰水浴冷却后过滤，于50℃下减压干燥，得到目标化合物产品，收率，93.4%。
实施例4
4-己氧羰基脒基-苯胺的制备：
取达比加群酯中间体式(3)化合物10g，加丙酮50ml，4N氢氧化钠溶液20ml，搅匀后保温0~10℃滴加12g氯甲酸正己酯溶于15ml丙酮所得溶液，加完后保温反应20~30min，TLC(展开剂：乙酸乙酯：石油醚=4:1)确定反应终点。反应完成后，分出有机层，于30℃水浴下减压浓缩至干，加乙酸乙酯40ml溶解，用浓盐酸调pH至2，冰水浴冷却后过滤，15ml乙酸乙酯洗滤饼，65℃下减压干燥，得到得到目标化合物产品，收率85.9%。
实施例5
2-[4-[[(己氧羰基)脒基]苯基]氨基]甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸的制备：
取实施例1或2所得产品8.7g，实施例4所得产品7.5g，加水75g，四氢呋喃75ml，搅拌溶解，加碘化钠3.75g，搅匀后加入21g碳酸氢钠，加完升温至回流，TLC(展开剂：乙酸乙酯：石油醚=4:1)确定反应终点。反应完成后，过滤除去固体，分出有机层，用水洗涤，加无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干。残余物加乙酸乙酯60ml，回流溶解后加石油醚20ml，冷却析晶，冰水浴冷却后过滤，15ml乙酸乙酯/石油醚(4:1)洗滤饼，50℃下减压干燥，得到得到目标化合物产品，收率83.1%。
实施例6
2-[4-[[(己氧羰基)脒基]苯基]氨基]甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯的制备：
取实施例3所得产品9.1g，实施例4所得产品7.5g，加水75g，四氢呋喃75ml，搅拌溶解，加碘化钠3.75g，搅匀后加入21g碳酸氢钠，加完升温至回流，TLC(展开剂：乙酸乙酯：石油醚=4:1)确定反应终点。反应完成后，过滤除去固体，分出有机层，用水50ml洗涤，加无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干。残余物加乙酸乙酯60ml，回流溶解后加石油醚20ml，冷却析晶，冰水浴冷却后过滤，15ml乙酸乙酯/石油醚(4:1)洗滤饼，50℃下减压干燥，得到目标化合物产品，收率86.8%。
实施例7
N-[2-[4-[[(己氧羰基)脒基]苯基]氨基]甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-N-(2-吡啶基)-3-氨基丙酸乙酯的制备：
取实施例5所得产品10g，加四氢呋喃100ml，搅匀，加二氯亚砜20g，回流反应2小时，减压浓缩至干。残余物溶于100ml四氢呋喃中，加入4.5g3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯，再缓缓加入2g二异丙基乙胺，加完升温至40℃反应5小时，TLC(展开剂：乙酸乙酯：石油醚=4:1)确定反应终点。反应完成后，过滤除去固体，减压浓缩至干。残余物用乙酸乙酯150ml溶解，用水100ml洗涤二次，加无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干。残余物加异丙醇精制得到目标化合物产品，收率75.6%。
实施例8
N-[2-[4-[[(己氧羰基)脒基]苯基]氨基]甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-N-(2-吡啶基)-3-氨基丙酸乙酯的制备：
取实施例6所得产品10g，加四氢呋喃100ml溶解，依次加入3.2gDBU，4.5g3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯，升温至50℃反应7小时，TLC(展开剂：乙酸乙酯：石油醚=4:1)确定反应终点。反应完成后，减压浓缩至干。残余物用乙酸乙酯150ml溶解，用水100ml洗涤二次，加无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干。残余物加异丙醇精制得到目标化合物产品，收率82.6%。
实施例9
达比加群酯(I)的制备：
取实施例7或8所得产品10g，丙酮100ml，搅匀后降温至10℃，保温0~10℃滴加1.6g甲磺酸溶于15ml丙酮所得溶液，加完后保温0~10℃搅拌30min，过滤，适量丙酮洗滤饼，减压干燥得到达比加群酯(I)，收率96.8%。
前面已经详述了本发明，包括其优选的实施方案。但是，应当明白，考虑到本发明公开的内容，本领域技术人员可在本发明的权利要求书的精神范围内对本发明进行改变和/或改进,也属于本发明的范围。
Claims (10)
1.一种制备式(5)化合物的方法，
式（5）中，其中R1代表H或C1-6的烷基，R2、R3各自独立的代表C1-6的烷基，Hal代表氯或溴，
该方法包括将式(2)化合物与式(4)化合物反应，得到式(5)化合物，
式（2）中的R1、R2和式（4）中的R3的定义与式（5）相同。
2.如权利要求1所述的方法，所述式(2)化合物是经式(1)化合物与卤代乙酸酐或卤代乙酸反应得到式(2)-a化合物，任选的，再与R1′-OH进行酯化反应得到式(2)-b化合物，
式中,R2的定义与式（5）相同，式（2）-b中的R1′代表C1-6的烷基。
3.如权利要求1所述的方法，所述化合物(4)是经式(3)化合物与卤代甲酸酯在碱存在下反应得到，
。
4.如权利要求3所述的方法，其中，所述卤代甲酸酯为氯代甲酸酯。
5.如权利要求1-4任一所述的方法，其中，R1为H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，R2、R3各处独立的为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
6.如权利要求5所述的方法，其中R1为H、甲基或乙基，R2为甲基，R3为正己基。
7.如权利要求1所述的方法，其中，式(2)化合物与式(4)化合物反应是在有机溶剂和水的混合物中进行的。
8.如权利要求7所述的方法，所述有机溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯和四氢呋喃，优选四氢呋喃。
9.一种制备式（6）化合物或其甲磺酸盐的方法，包括将按权利要求1-8的方法制备得到的式(5)化合物与3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯进行反应得到式(6)化合物，再与甲磺酸成盐即得式（6）化合物的甲磺酸盐，
式（6）中，R1、R2和R3的定义与式（5）相同。
10.如权利要求9所述的方法，R2为甲基，R3为正己基。
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