PT109740B

PT109740B - Processo para a preparação de brometo de umeclidínio

Info

Publication number: PT109740B
Application number: PT109740A
Authority: PT
Inventors: Antunes Rafael; Sobral Luis; Torres Lourenço Nuno; Santos Maria; Espadinha Margarida
Original assignee: Hovione Farmaciencia Sa
Priority date: 2016-11-14
Filing date: 2016-11-14
Publication date: 2020-07-30
Also published as: JP7239472B2; EP3831826A1; CA3206213A1; IL266589B2; JP2022088623A; JP2020500846A; IL266589B1; US20200347060A1; PT109740A; AU2017357653B2; CA3043554A1; CN115385906A; US11427584B2; AU2017357653A1; IL266589A; EP3538524A1; WO2018087561A1; CN110167931A; US20190263814A1; US10759801B2

Abstract

A PRESENTE INVENÇÃO REFERE-SE A NOVOS PROCESSOS DE PREPARAÇÃO DE BROMETO DE UMECLIDÍNIO, CUJO NOME QUÍMICO É BROMETO DE 4- [HIDROXI(DIFENIL)METIL]-1-{[2-(FENILMETIL)OXI]ETIL}-1- AZONIABICICLO[2.2.2]OCTANO. QUE PERMITE OBTER UMA ÚNICA, PURA FORMA CRISTALINA COM UM NÍVEL CONSISTENTE DE CRISTALINIDADE E PUREZA QUÍMICA. O BROMETO DE UMECLIDÍNIO OBTIDO PODE SER FORMULADO EM COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO O MESMO.

Description

Descrição

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE BROMETO DE UMECLIDINIO

INTRODUÇÃO

A presente invenção refere-se a novos processos de preparação de brometo de umeclidinio, cujo nome químico e brometo de 4(h i droxi(d i f en i1)met i1]-1-{ [2-(feη1 imet i1)ox i1e ti1}-1azoniabiciclo[2.2.2] octano.

O brometo de umeclidinio é um agente anti-colinérgico altamente eficaz que. tem sido usado no tratamento de doenças respiratórias como asma ou doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC). Esta substância activa é usada para a preparação de composições farmacêuticas administradas na .15 forma de pó seco para inalação oral, uma vez por dia em doses na ordem dos mic-rogrâmas. Novas composições, combinações, formas de administração (p.e. inaladores de dose calibrada) e dosagens têm sido desenvolvidas para o uso de brometo de umeclidinio.

DESCRIÇÃO DO ESTADO DA TÉCNICA

O brometo de umeclidinio, de estrutura molecular abaixo representada (I), é um antagonista mu.scari.nico com efeito de longa duração, usado; no tratamento de obstrução respiratória 25 em pacientes com doenças pulmonares de obstrução crónica (DPOC), incluindo bronquite crónica e enfisema pulmonar.

(!)

A síntese do brometo de umec1idinio foi reivindicada na patente WO2005/1Õ4745 e envolve os quatro passos descritos abaixo:

0<v°x

Acetona. K₂CO₃

25°C.24 h

THF.

-50°C a 25°C, 16h

(li)

1-(2-cíoroetH) piperidina-4-earboxílato de etito

THF.

-30°C a 25°C. 16h

ch₃cn-ch₃ci 60°C. 24h

SOLVENTES CLORADOS

HO, ,.Ph

X^Ph í

Xp d $^r

Ph (I)

Brometo de umedídinio

O intermediário principal

1- (2-cl.oroetil) piperídina-ica.rboxil.ato de etiio com a fórmula (II) é sintetizado pela reacção de l-bromo-Z-cioroetano com isonipecotato de etilo na presença de carbonato de potássio em. acetona. No entanto, omposto com a fórmula (II) é preparado com baixos rendimentos (39%) devido à formação de um produto secundári ura dimero com o nome 1,1{etano-1,2-di-il) bis (piperidina4-carboxilato) de dietilo (V) , que é separado do composto primário com o recurso a técnicas oromatográficas.

1. 1 '-(etano-1 _;2-dí-ií)b>s(pipendina-4-carboxiÍato) de dietílo (V)

De maneira a evitar a formação do produto secundário e consequentemente baixos rendimentos da reaoção, a patente WO2014/027045 reivindica um processo alternativo, abaixo indicado, que engloba dois passos para a preparação do composto com a fórmula (II) e que apresenta melhores rendimentos (80%):

Cq -Οχ / >OH ί θνθχ/ '

Ύ - x - i ι ι jJ

Cl Cl>x

m' iDiueno, utsu I N’ I

H W9°C, 7.5h I iI ⁿ ί X > REAGENTE<

TEMPERATURA ELEVADA ALTAMENTEΊ l °^H j CORROSIVO E

TÓXICO(!i) i-(2-claroeti!) pipèridina-4-carboxilàto de efik

Não existem duvidas que esta síntese alternativa leva a melhores rendimentos da réacçâo, porém acarreta três grandes 5 desvantagens comparativamente à síntese descrita na patente

W02005/104 745. .Primeiramente, a necessidade de dois passos ao invés de um, como descrito na patente WQ-20.05/10474.5, faz com que não seja a melhor opção para aplicação industrial.

Adicio.nalmente, a patente WO20.14/G27045 dispensa o use de

Ί.0 temperaturas elevadas no primeiro passo e o uso de um reagente altamente corrosivo e tóxico no segundo passo, nomeadamente cloreto de tionilo que origina subprodutos contendo SOx, adversos para o meio ambiente.

Alternaiivamente, a patente WO2016/071792 reivindica um. processo para a preparação do composto com a fórmula (II) de apenas um passo e que compreende a reacçâo entre iso.nipecotato de etilo com um acetaldeído halogenado numa mistura de metanol:ácido acético e na presença de um agente 20 redutor como descrito abaixo:

MeOH-CH_aCOOH

Op...Ora

NaCNBH₃

N ά

(II)

1-(2-cloroetil) piperídina-4-carbcixÍiato de etile

Apesar d® processo descrito na patente WO2016/-071792 apresentar melhores rendimentos (90%) comparativamente aos processos das patentes WÓ2005/1Q4745 e WO2014/027045, o seu procedimento requer o uso de soluções acidicas metanólicasaquo-sas, que poderá degradar alguma fracção do éster antes adição do agente redutor.

W02011/029896 descreve um processo alternativo para a preparação do brometo de umeclidinio através do uso diferentes intermediários:

1) Base

Desproteção

Base

1) b₂lí

2) R₃U

HO.. _xPh b-Ph

em que P é um grupo protector; R é um grupo substituinte do 15 tipo alquil, alceno, alcino, cicloalquilo, cicloaloeno, heterociclico, arilo ou heteroarilo; e X e Y são grupos de salda, sendo que X e Y são diferentes entre si.

Todavia, este processo é mais complexo do que o processo descrito na patente W02005/104745 pois abrange uma via de síntese mais longa e incluí passos extra de protecção e desprotecção de grupos funcionais.

Formas polímórficas cristalinas não solvatadas do brometo de umeclidinio tem sido reivindicadas como o principio activo farmacêutico (substância act.iva) nas patentes (WO 2014/027045, US 9273001 B2) observando que o composto poderá dar origem a uma variedade de sólidos com propriedades físicas diferentes. A preparação do brometo de umeclidinio puro e numa única forma, cristalina tem sido um desafio para a indústria devido à sua elevada facilidade em formar solvatos. Solvatos de brometo de umeclidinio, nomeadamente o solvato de metanol (CZ27764 (Sanofi) >. foram descritos. Solvatos de etanol, 2-propanol, 2-metilpropan-l—ol, clofobeiízeno, e p-xileno foram igualmente descritos nas patentes (WO 2014/027045, US 9273001 32). l-Propanol, tem sido usado como solvente no último passo do processo de produção do brometo de umeclidinio pois minimiza a formação de solvatos (US 9273001 B2) e evita uma posterior ressuspensã.o do produto em acetato de etilo, metanol e água como descrito na patente W02005/104745.

De modo a satisfazer a procura do brometo de umeclidinio no mercado, há uma necessidade de desenvolver processos mais eficientes para a síntese do mesmo. Nomeadamente, um processo que ofereça vantagens em relação às já existentes descritas nas patentes WO2Q16/071792, WO2005/104745, WO2014/027045 e WQ2011/029896. Existe também a necessidade de providenciar processos que permitam obte o brometo de umec única, pura forma cristalina e com um nível consistente de cristalinidade e pureza química.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

De acordo cora um primeiro aspecto da presente invenção, âpresenta-se um processo para preparar brometo de uraeciidínio compreendendo:

a.) a formação de 1~ (2-cloroetil) piperidina-4-carboxilato de etilo (II) ou os seus sais respectivos por reacção entre isonipecotato de etilo com l-brorao-l-cioroetano na presença de uma base orgânica;

b) a formação de 1-azabici.clo [2.2.2] octano-4-carboxilato de etilo (III) por reacção entre 1-(2-cloroetil) piperidina-4-carboxilato de etilo (II) ou os seus sais respectivos e di-isopropilamida de 11 tio;

formação de 1 abiciclo[ ] oct-4 -il (dif er (IV) poi reacçao ent re a z abi c i clo[2.2 octano-4-carboxilato de -etilo (III) e feni.1 líti-o; e

d) a formação de brometo de 4 fhidroxi(difenil)metil]-1{ (2- (fenilmetí 1) oxi] et 11} -1-az.oniabiciclo [2.2.2] octano (I), brometo de umeclidínio, por reacçào entre

1-az-abiciclo [2.2,2] oct-4-il (difenil) metanol (IV) e ((2-bromoetoxi)metil) benzeno«

De acordo com outro aspecto da presente invenção., apresentase um processo compreendendo:

a) a. formação de 1-(2-cloroetil) piperidina-4-carboxilato de etilo (II) ou os seus sais respectivos por reacçâo entre isonipecotato de etilo com l~bromo~2-cloroetano na presença de uma base orgânica.

Ainda, de acordo com um outro aspecto da. presente invenção, apresenta-se um processo compreendendo:

d) a formação de brometo de 4 [hidroxi(difenil)metil]-1{[2-(fenilmetil)oxi)etil}-1-azoniabiciclo[2.2.2] octano (I), brometo de umeclidínio, por reacçâo entre l-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil) metanol (IV) e ((2-bromoetoxi)metil) benzeno, em que o solvente utilizado seja seleccionado de um grupo de éteres cíclicos como o tetrahidrofurano, solventes aromáticos como o tolueno, cetonas como a acetona ou solventes próticas como a água, ou combinações dos mesmos, opcionalmente, em que o solvente é água

Outros aspectos da invenção estão relacionados com a obtenção de 1-(2-oloroetil) piperidina-4-carboxilato de etilo (II) e brometo de umeclidínl©, usando os processos da presente invenção, e com composições farmacêuticas contendo tal brometo de umeclidínio.

Surpreendentemente, verificou-se que o passo a) da presente invenção produz o intermediário principal l-(2clproatil)piperidina-4-carboxilato de etilo (II) com rendimentos superiores (66%) ao processo descrito na patente WO20Q5/104745 sem ser necessário aumentar o número de passos reacoionais (tais como passos de protecção e desprotecção), sem ser necessário usar temperaturas elevadas ou reagentes indesejados (como reagentes corrosivos, tóxicos ou soluções acldicas metanólicas-aquosas. 0 passo a) da presente invenção controla a formação de subprodutos indesejáveis tal como 1,1'-(etano-1,2-di-il) bis (piperidina-4-carboxilato) de dietilo (V) . 0 1-(2-cloroeti'l) piperidina-4-carboxilato de etilo (II), obtido a partir do passo a) da presente invenção, poderá vir a ser purificado ou usado dir.ectamente nos seguintes passos sem ser necessária uma purificação (p.e. purificação por cromatografia). 0 processo da presente invenção permite a síntese directa do brometo de umeclidínio presente invenção permitem a produção de brometo de umeclidinio com tamanho de partícula ap rop r ia do para inalação.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

FIG. 1: Difratograma de raio-X (XRPD) do brometo de umeclidinio obtido no processo do Exemplo 18.

FIG. 2; Termograma de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) do brometo de umeclidinio obtido no processo do Exemplo 0 18.

FIG. 3: Análise termo gravimétrica (ATG) do brometo de umeclidinio obtido no processo do Exemplo 18.

FIG. 4: Cromatograma de HPLC do brometo de umeclidinio obtido no processo do Exemplo 18.

FIG. 5: Cromatograma de HPI.C do 1-azabic.í.c.l.o [2.2.2] oct-411(difenil)metanol (IV) obtido depois de três passos reaccionais do Exemplo 1.9 e usado como material de partida no último passo reaccional para preparar o brometo de umeclidinio.

FIG. 6: Cromatograma de HPLC do brometo de umeclidinio recristali.zado em água no processo do Exemplo 20.

FIG. 7: Difratograma de raio-X (XRPD) do brometo de umeclidinio antes da microriização;

FIG. 8: Difratograma de raio-X (XRPD) do brometo de umeclidinio micronizado por moinhos de jactos ’’'jet mill” do

Exemplo 21.

FIG. 9: Difratograma de raio-X (XRPD) do brometo de umecl.idínio micronizad© por cavitação de alta pressão do

Exemplo 22.

í> DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção apresenta processos alternativos para a preparação do brometo de uiuecl.idin.io e um dos intermediários principais envolvidos na preparação do brometo de umeclidinio, nomeadamente o 1 -(2-clo.roet.il) piperidina-4oarboxilato de eti.lo (II).

A presente invenção descreve, um processo compreendendo os seguintes passos:

a) formação de 1-(2-cloroeti.l.) piper ldina-4~ carboxilato de etilo (II) ou os seus sais respectivos por r.eacção entre i-sonipecotato. de etilo com 1-bromo2-cloroetano na presença de uma base orgânica e um solvente;

b) formação de 1-azabiciclo[2.2.2 ] octano-4carboxilato de etilo (III) por reacção entre l-(2cloroetil) piperidina-4-oarboxilato de etilo (II) ou os seus sais respectivos e di.-isopropilaraida de litio num solvente;

c.) formação de l-azabiciclo[2.2.2']oct-4il(difenil)metanol (IV) por reacção entre 1 azabíciclo [2.2.2 ] octano-4-carbokí lato de etílo ( III ) e fenil 11 tio num solvente;

d) reacção entre 1-azabici.clo [2.2.2] oct-4il(difenil) metanol (IV) e ((2-broraoetoxi)metil) benzeno num solvente, para a formação de brometo de 4[hidroxi (dif enil) metil] -l-{ [2 - (fenilmetil) oxi] etil.}-lazoniabiçiclo[2.2.2] octano (I) , brometo de umeclidinio, puro e numa única forma cristalina e opcionalmente;

e) recristalização do brometo de umeclidinio para a obtenção de ura produto cora elevada pureza e opciônalmente;

f) micronização do brometo de umeclidinio de modo a obter-se um produto com tamanho de partícula adequado para inalação, mantendo a sua forma cristalina.

Os passos a) a e) podem ser combinados na ausência do passo f). Os passos a) a d) e f) podem ser combinados na ausência do passo e).

Os passos d) e e) podem ser combinados na ausência de outros passos do processo. Os passos d) e f) podem ser combinados na ausência de outros passos do processo. Os passos d), e) e f) podem, ser combinados na ausência de outros passos do orocesso.

O passo a) da presente invenção pode decorrer da seguinte f o rraa:

a) reação entre isonipecotato de etilo e l-bromo-2cloroetano na presença de uma base orgânica num 5 solvente, a temperaturas entre 20^aC a 56°C, para formar

1- (2-cloroetil) pip.eridina-4-carboxilato de etilo (II);

e preferencialmente, após (i) a troca, de solvente, remover-se quaisquer sais formados da mistura reaccional por extracção aquosa e concentrar a solução 1C resultante para isolar-se o produto reaccional 1- (2cloroetil) piperidina-4-carboxilato de etilo (II) presente na mesma após a filtração para remover o dímero; ou após (li) a remoção de quaisquer sais formados na mistura reaccional, preferencia l.mente por 15 extracção aquosa, acidificar a solução resultante com ácidos inorgânicos ou orgânicos, de preferência ácido hidroclórico, ácido acético, ácido sucinico ou ácido oxálico e posterior isolamento do produto 1- (.2cloroetil) piperidina-4-carboxilato de etilo (II) na forma de sal preferencialmente por filtração e secagem;

solvente usado no passo a) pode ser seleccionado dentro do grupo das eetonas, tal como a acetona.

A base orgânica usada no passo a) pode ser selecionada a partir do grupo das bases aminas, tal como triótilamina pi ridina

N , N - d i i s op r op i 1 e t í I. am i π a, (dimetilamino)piridina, 1,8-diazabiciclo[5.A .0]undec-7-eno. Preferencial-mente, a base orgânica é trietilamina. Após a reacção do passo a) estar completa, pode ser realizada a troca de solvente, os sais provenientes da base trietilamina podem ser removidos por extracç-ão aquosa e a solução resultante pode ser concentrada de forma a isolar 1—(2 — cloro.etil) piperidina-4-carboxilato de etilo (II). Através do uso de trietilamina como base orgânica, é possível a obtenção de 1-(2-cloroetil) piperidina-4-oarboxilato de etilo (II) com rendimentos de 66^;% com conteúdo residual de 1,1' - (etano-1, 2-di-il) bis .(piperidina-4-carboxilato) de dietilo (V) abaixo de 14%. Em contraste, a realização do procedimento do inovador descrito na patente WO2005/104745 na f ormação do produto secundário 1,1' - (etano-1,2-di-il) bis (piperidÍHâ-4-carboxilato) de dietilo (V) atinge os 22%.

O passo a.) pode ser realizado a temperaturas entre 20°C a 56°C, preferencialmente entre 20°C a 30°C, mais preferencialmente a reacção é realizada a temperaturas entre 20°C a 25°C. A temperaturas mais altas de 30°C, o produtosecundário 1,1'-(etano-1,2-di-il) bis (piperidina-4carboxilato) de dietilo (V) é formado em quantidades significativas em detrimento do produto principal l-(2cloroetil) p.i.periditia-4-carbo-x.ilato de etilo (II), atingindo níveis de rendimentos baixos (34%;.

passo a) poderá se realizado num período de 14 a 24 horas.

Após remoção de quaisquer sais (p.e. sais de trietila.mi.na) 5 por extracção aquosa, a solução resultante pode ser acidificada com. ácidos inorgânicos ou orgânicos, preferencíalmente com ácido hidroclórico, ácido acético, ácido suclnico ou ácido oxálico ou soluções dos mesmos, podendo o produto 1- (2-clo.roet.il) piperidina-4-carboxilato 1C de et.ilo (II) ser isolado como um sal, preferen.cialm.ente por filtração e secagem.

Como descrito acima, o passo a) pode incluir a troca de scl.vent.es da reacção. A troca de solventes pode incluir um 15 ou mais alcanos, como- o n-heptano ou uma mistura de heptanos.

Como também foi descrito acima, o passo a) pode incluir a remoção do dimero por filtração. Ά mistura reaccional pode ser arrefecida previamente, opcionalmente sendo arrefecida 20 a -20 °C e mantendo essa temperatura por 12 a 24 horas, opciona.Lmente por 16 horas.

Em combinação, o passo a) pode incluir:

i) troca do solvente da reacção;

ii) extracção aquosa; e iii) remoção do díraero por filtração.

O passo b) da presente .invenção pode decorrer da seguinte

b) reação entre 1-(2-cIoroetil) píperidi.na-4 carboxilato de etilo (II) ou os seus sais com diisopropilamída de litio num solvente,· preferencialmente a temperaturas entre -50°C a 25®C para formar I-azabic.iclo [2.2.2] octano-4-carboxilato (III) ou os seus saís; e preferencialmente, fazer a remoção de saís formados durante a reacção por extracção aquosa básica e realizar uma troca de solvente por destilação do primeiro solvente.

solvente usado no passo b) pode ser seleccionado a partir .5 do grupo de solventes constituídos por éteres cíclicos tal como tetrahidrofurano (THF).

passo c) da presente invenção pode decorrer da seguinte forma:

c) reacção entre 1-azabiciclo [2.2.2] octano-4carboxilato (III) ou os seus saís com fenil litio num solvente, preferencialmente a uma temperatura entre 30°C a 25®C para formar 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4il(difenil) metanol (IV) ou os seus sais;

preferencialmente tratar a mistura reac.ion.al contendo

1-azabícicloΓ2.2.2j oct~4 (difenil) metanol (IV) ou os seus sais com água e concentrar a solução resultante, adicionando também um antí-solvente apropriado de forma a promover a precipitação e isolar o produto formado de preferência por filtração e secagem com pureza adequada, tipicamente, igual ou superior a 98% determinado por HPLC.

solvente usado no passo c) pode ser selecionado a partir do grupo dos solventes constituídos por éteres cíclicos tal como

THE’.

O passo d) da presente invenção pode decorrer da seguinte :orma:

d)

Reacção

1-azab

21oct-4il(difenil) metanol (IV) com ((2-bromoetoxi)metil) benzeno num solvente, a temperaturas entre 40°C e a temperatura de refluxo do solvente, preferencialmente a temperaturas entre 60°C e a temperatura de refluxo do solvente para formar brometo de 4~ [hldroxi(difenil)meti 1]—1—{[2-(fenilmeti1)oxi ]et11}-1azoniabiciclo[2.2.2j octano (I), brometo de umeclidínio, e preferencialmente arrefecer a mistura reaccional entre -10°C a 5°C, e de preferência agitando a suspensão a temperaturas entre -10°C a 5^aC durante 2 horas. Após esse tempo, o produto resultante é isolado, preferenoialmente por filtração é secagem a temperaturas entre 35°C a 5'5°C, de preferência sob vácuo com um grau de pureza adequado, igual ou superior a. 98% determinado per HPLC e numa única forma cristalina.

solvente usado no passo d) pode ser se.leccionado a partir dos grupos dos solventes constituídos por éteres cíclicos tal como T.HF, solventes aromáticos, tal como tolueno, cetonas, tal como acetona e solventes prõticos tal como água. 0 passo d) pode ser realizado a temperaturas entre 10 e 111 °C, preferencíalmente entre 60°C e 100°C. O passo d) pode ser realizado durante um período de 18 a 24 horas. Após a reacção estar completa, o arrefecimento da mesma permite que o brometo de umeclidínio seja obtido com rendimentos até 84%. Seguindo o procedimento acima descrito, o produto apresenta uma pureza tipicamente igual ou superior a 98% determinado por HPLC, numa única forma cristalina. A forma cristalina isolada de brometo de umeclidínio é uma forma polímórfloa não solvatada do mesmo.

passo e) da presente invenção pode decorrer da seguinte forma

e) Recristalização do brometo de umeclidínio num solvente, a temperaturas entre 40°C e a temperatura de refluxo do solvente, preferencíalmente a temperaturas entre 60°C a 80^uC para se obter brometo de 4

[hidroxi(difeni1)metil]~1-{[2-(fenilmet oxijetilj-1azoniabiciclo[2.2.2] octano (I) , brometo de umeclidinio, e preferencialmente arrefecer a mistura reaccional a temperaturas entre -10°C e 5°C, e de preferência agitar a suspensão a temperaturas entre 5 10°C a 5°C durante 2 horas. Após agitação, o produto é isolado preferencialmente por filtração e secagem a temperaturas entre 35°C e 55^eC, de preferência sob vácuo com uma pureza igual ou superior a 99% determinado por HPLC, numa única forma cristalina.

O brometo de umeclidinio obtido de acordo com o passo d) da presente invenção pode ser recristalizado. Os solventes para a recristalização podem ser seleccionados a partir dos grupos de solventes constituintes do grupo dos álcoois, tal como 1propanol, solventes próticos tal como água, ou qualquer uma das combinações anteriores, incluindo uma mistura de solventes provenientes dos dois grupos. Preferenc.ialmen.te, a recrista1ização é realizada em água, opcionalmente por suspender o material em água a temperaturas entre 40 °C e a temperatura de refluxo do solvente, preferencialmente a temperaturas entre 60°C a 80°C. A solução resultante pode ser arrefecida a temperaturas entre -10°C a 5°C e a suspensão resultante pode ser agitada a temperaturas entre -10°C e 5°C durante cerca de 2 horas. Preferencialmente, o brometo de umeclidinio é isolado (opcionalmente por filtração), lavado com água (opcional) e depois seco. O brometo de umeclidinio pode ser seco sob vácuo a temperaturas entre 35°C e 55°C. 0 produto seca apresenta ura grau de- pureza tipi.camen.t-e igua 1 ou superior a 99% determinado por HPLC e uma única forma cristalina.

difratograma de raío-X (XRPD), o termograma de calorimetria de varrimento diferenciai (DSC)_f a análise termo gravimétrica (ATG) e o cromatograma obtido pelo HPLC de ura produto obtido de acordo com a presente invenção são apres e n t a d o s n a s FIGLJ RA S 1 - 9.

brometo de umeclidínio obtido na presente invenção é preferivelmente mlcronizado de modo a obter-se material cora um tamanho de partícula adequado para inalação. Assim sendo, a presente invenção também descreve um processo de micronização para o brometo de umeclidínio, de forma a diminuir o tamanho da partícula sem alteração da sua forma cristalina.

Os seguintes exemplos são fornecidos de forma a ilustrar o processo da presente invenção e não .foram elaborados para serem limitativos da presente invenção; variações menores podem ser invocadas sem se afastarem do espírito e âmbito da presente ínvenção:

Preparação do 1-(2-cloroetil) piperidina-4—ca rbox.il ato- de etilo (II)

A uma solução de isonipecotato de etilo (0.80 mL, 5.19 mmol) em acetona. (7.20 mL) foi adicionado trietilamina (1.09 mL, 7.7 9 mmol) seguido de l-bromo-2-clo.roetano (0.86 mL, 10.38 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante 24h a 25°C e depois concentrada sob vácuo. 0 resíduo resultante foi tratado com água (3.0 mL) e extraído cm acetato de etilo (3x 3.0ml)· As. partes orgânicas foram juntas, secas com

MgSQ4, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação do produto de crude foi realizada por cromatografia em sílicagel (gradiente: 1:1 n-.hexano/acetato de etilo a. 9:1 acetato de eti.lo/metanol) obtendo-se o composto desejado (liquido incolor, 0.75 g, 65.6%) e o respectivo dímero (0.25 g, 14.0%) .

1-(2-cloroetil) piperidina-4-carboxilato de etilo (II): 1 HBMN (300 MH.z, CDC13) δ 4.11 (q, J - 5.3 Hz, 2H) , 3.55 (t, J -4.0 Ha, 2H), 2.88 - 2.84 (m, 2H) , 2.68 (t, 0=4.0 Hz, 2H),

2.24 (dt, J - 12.0, 3.0 Hz, 1H), 2.12 (td, 0 = 11.3, 2.7 Hz, 2.H) , 1.93 - 1.65 (m, 4H), 1.22 (t, J = 9.0 Hz, 3Ή); 13C-RMN (75MHz, CDC13) δ 175.11, 60.51, 60.21, 53.18, 41.23, 41.09, 28,29, 14, 38. EM (ESI) m./z ca.lculadQ p.ara. C10H18C1NQ2: 219, encontrado 220 ÍM + H]t.

1,1*-(etano-1,2-di-il) bis (piperidina-4-carboxilato) de dietilo (V): 1H-RMN (300 MHz, CDC13) δ 4.11 (q, J = 5.25 Hz,

4Η), 2.99 - 2.76 (m, 4H) , 2.47 (s, 4H), 2.30 - 2.20 (m, .24), 2.07 - 1.99 (m, 6H) , 1.90 - 1.84 (m, 4H) , 1.79 - 1.66 (m, 4H), 1.23 (t, J = 6.0 Hz, 6H) ; 13C-RMN (75 MHz, CDC13) õ 175.29, 60.49, 56.43, 53.68, 41.29, 28.40, 14.40. EM (ESI) m/z calculado para C18H32N2O2: 340, encontrado 341 [M HJt.

Exemplo 2

Preparação do 1-(2-cloroetil) píperidina~4-carboxilato de et.11 ο (II)

A uma solução de isonipecotato de etílo (0.80 mL, 5.19 mol) em acetona (8.60 mL) foi adicionado triet.ilamina (1.09 mL, 7.79 mmol) seguido de l-bromo-2-cloroetano (0.86 mL, 10.38 mmoi). A mistura reaccional foi agitada durante 17h a 25°C.

Adicionou-se n-heptano (8.6 mL) e a acetona foi removida através de vácuo. Foi adicionado novamente n-heptano (8.6 mL) de forma a remover os resíduos da acetona sob vácuo até um volume final de reacção de 8.6 mL. Foi adicionada água (8.6 mL) â mistura e fez-se extracção com n-heptano (2x8.6

2.0 mL) . As fases orgânicas combinadas foram secas coro MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. De seguida n-heptano foi adicionado (2.4 mL) e a solução foi arrefecida a 0°C permanecendo nesta temperatura durante lhe arrefecida novamente, a uma temperatura de -20°C durante 16h. A solução foi filtrada para remover o dime.ro 1, l'~ (etano-1., 2-di-il) bis (piperidin.a-4-carboxilato) de dietilo (V) e concentrada sob vácuo. A purificação do produto de crude foi realizada por cromatográfica em sílica gel (gradiente: 1:1 nhexa.no/acetato de etilo a 9:1 acetato de etilo/metanol) obtendó-ae. o composto desejado (liquido incolor, 0.63 g,

5.1%) e o respectivo dímero (0.10 g, 5.8%).

Exemplo 3

Preparação do 1-(2-cloroetil) piperidina-4-carboxilato de et i. l.o (II)

ΜΑ uma solução de l-bromo-2-cloroetano (0.43 mL, 5.19 mmol) em acetona (3,0 mL) , a 56°C foi adicionado lentamente durante 5h a uma solução de isonipecõtato de etilo (0.40 mL, 2.60 mmol) e trietilamina (0.55 mL, 3.90 mmol) em acetona (1.3

1.5 mL) . A mistura rececionai foi agitada durante 24h a 56°C e depois foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi tratado com água (1,0 mL) e extraído com éter dietílico (3x 3.0 mL) . As fases orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação do produto de crude foi realizada por cromatografía em sílica gel (6:4 .n-h.exano/acetato de etilo) obtendo-se o composto desejado (líquido incolor, 0.19g, 33.5%).

Exemplo 4

Preparação do 1-(2-cloroetil) piperídina-4-carboxilato de etilo (II)

A uma solução de l-bromo-2-cloroetano (0.86 mL, 10.38 mmol) e iodeto de potássio (10%, 1.04 mmol, 0.17 mg) em acetona (7.0 mL) a 25°C , foi adicionado lentamente durante 5h uma solução de isonipecotato de etilo (0.40 mL, 2.60 mmol) e trietilamina (0.55 mL, 3.90 mmol) em acetona (1.6 mL) . A mistura reacional foi agitada durante 2 4h a 25°C e depois concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi tratado com água (1.0 mL) e extraído com éter dietílico (3x 3.0 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas com MgSÔ4, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação do produto de crude foi realizada por cromatograf ia em sílica gel (6:4 n~ hexano/acetato de etilo) obtendo-se õ composto desejado (líquido incolor, 0.29g, 50.1%).

Exemplo 5

Preparação do 1-(2-cloroetil) piperidina-4-carboxilato de etilo^: (II)

A uma solução de isonipecotato de etilo (0.80 mL, 5.19 mmol) em acetona (8.60 mL) foi adicionado N, N-diisopropiletilamina (DIPEA) (1.36 mL, 7.79 mmol) seguido de l-bromo-2-clóroetano (0.86 mL, 10.38 mmol)· A mistura reacional foi agitada, durante 24h a 25°'C, Adicionou-se água (3.0 mL) , o pH foi neutralizado com HC1 (1M) e a fase aquosa foi extraída com éter dietílico (3x10.0 mL) . As fases orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo.

produto de crude (0.67 g) foi analisado por 1H-RMN resultando num rácio de 1.00:0.06, 1-(2-cloroetil) piperidina-4-carboxilato de etilo (II) em relação ao seu dimero:.

Exem.plo 6

Preparação do 1-(2-cloroetil) piperidina-4-carboxílato de (I

A uma solução de ison.i.pecotato de etilo (0.80 mL, 5.19 mmo.1) em acetona (8.60 ml) foi adicionado 4-dimetilamino plridina (DMAP) (0.95 g, 7.79 mmol) seguido de l-bromo-2-c.loroetan.o (0.86 mL, 10.38 mmol). A mistura reacional foi agitada 1.5 durante 24h a 25°C. Adicionou-se .água (3.0 mL) , o pH foi neutralizado dom HC1 (1M) e a fase aquosa foi extraída com éter díetílico (3x10.0 mL) . As fases orgânicas: combinadas foram secas com MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. 0 produto de crude (0.52 g) foi analisado por l.H-NMR 20 resultando num rácio de 1.00:0.06, 1-(2-cloroeti1) pipe.rídina-4-carboxilato de etilo (II) em relação ao seu dimero.

Exemplo 7

Preparação do 1-(2-cloroetil) piperidina-4-carboxilato de etilo (II)

A uma solução de isonipecotato de etilo (0,80 mL, 5,19 nttào.1) em acetona {-8 »60 mL) foi adicionado 1,8 - diazabicicloundec7-eno (DEU) (.1.16 mL, 7.79 mmol) seguido de 1-bromo— 2— cloroetano (0.86 mL, 10.38 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 24h a 2.5°C. Adicionou-se água (3.0 m.L) , o pH foi neutralizado com HC1 (1M) e a fase aquosa foi extraída com. éter dietílico; (3x10,0 .mL) . As fases orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo.

O produto de crude (0.88 g) foi analisado por 1H-RMN e a existência do dime.ro não foi detetada.

Exemplo 8

Preparação do 1-(2-cloroetil) piperidina-4-carboxilato de etilo (II)

A uma solução de isonipecotato de etilo (0.80 mL, 5.19 mmol) em acetona (8,60 mL) foi adicionado piridina (0.63 g, 7.79 mmol) seguido de 1-bromo-2-cloroetano: (0,86 mL, 10.38 mmol) . A mistura reacional foi agitada durante 2 4h a 2.5 ^QC. Adicionou-se n-heptano (8.6 mL) e a acetona foi removida através de vácuo. Foi adicionado novamente n-heptano (8,6 mL.) a mistura resultante, de forma a remover os resíduos da acetona sob vácuo até um. volume final de reacção de 8.6mL. Água (8.6 mL) foi adicionada à mistura e fez-se extração com n-heptano (2 x 8,6 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. 0 produto de crude (0.38 g) foi analisado por 1H-RMN resultando num rá.cio de 1.00:0.10 de 1~ (2-cloroetil) piperidina-4carboxílato de etilo em relação ao seu dimero.

Exemplo 9

Preparação de Clorídrato de 1-(2-cloroetil) pipe-ridina-4carboxilato de etilo

A uma solução de 1-(2-cloroetil) piperidina-4-carboxilato de etilo (II) (0.15 mL) em acetato de etilo (2 mL) foi adicionado cloreto de hidrogénio (1.25M) em etanol (0.72 mL)_f gota a gota, à temperatura ambiente. 0. solvente foi removido sob vácuo resultando num sólido branco cristalino.

Exemplo 10

Preparação de 1 -azabiciclo (.2.2.2 ] octano-4-carboxilato de etilo (III)

Uma solução de 1-(2-cloroetil) piperidina-4-carboxilato de etilo (II, 5.0 g, 22.7 6 mrçol) era tetrahidrof tirano (THE, 14 7.0 mL) foi arrefecida a -50^oC, sob atmosfera de azoto. Após atingir esta temperatura, foi adicionado uma solução de LDA (2.0M em heptano/THF/etilbenzeno, 17.0 mL, 34.0 mmol) durante 25 minutos a -50°C. Deixou se a mistura reac.ional aquecer até à temperatura ambiente durante 16 horas.

Adicionou—se â mistura reaccional, uma solução saturada de K2CO3 (122.0 mL) para parar a reacção e fez-se uma extracção com éter dietílico (3x 120.0 mL) . As fases orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. Para remover o excesso de etílbenzeno, o líquido laranja resultante foi co-evaporado três vezes com diclorometano resultando num ôleo alaranjado (4.15 g,

99.4%).

1-azabiçiclo 12.2.2 j.octano-4-carboxilato de etilo (III): 1HRMN (300 MHz, CDC13) δ 4.10 (t, J = 5.23 Hz, 2H) _f 2.90 2.85 (m, 6H) , 1.71 ~ 1.66 (m, 6H), 1.22 (t, J = 4.0 Hz, 3H).

Exemplo '11

Preparação de 1-azabiciclo [212.2 ] oct-4-il (difenil; metanol (IV)

Uma solução de fenil lítio (1.9M em ciclohexano/éter 70/30, 22.30 mL, 42,40 mmol) foi arrefecida a -30°C, em atmosfera de azoto. Uma solução de 1-azabiciclo[2.2.2]octano-4carboxilato de etilo (III) ( 2.0 g, 10.90 mmol) em THE (27.0 mL) foi lentamente adicionada à mistura reaccional a -SO^C durante 25 minutos. A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente durante 16h. Adicionou-se água (10.0 mL) à mistura reaccional de forma a parar a reacção e a mistura resultante foi submetida à evaporação sob vácuo até estar seca. Água (40.0 mL) e acetato de etilo (40.0 mL) foram adicionados, e verificou-se a precipitação de um sólido .branco. O sólido foi filtrado sob vácuo, obtendo-se um sólido branco (2.46 g, 76.8%).

1-azabiciclo(2.2,2]oct-4-il (difenil) metanol (IV): 1H-RMN (300 MHz, CDC13) δ 7.54 - 7.51 (m, 3H), 7.33 - 7.20 (m, 6H), 2.85 ~ 2,80 (m, 6H) , 1.78 - 1.72 (m, 6H) . EM (ESI) m/z calculado para C20H23NO: 293, encontrado 294 [M + HJ+.

Exemplo 12

Preparação de brometo de 4-[hidroxi(difenil)metii]-1{[2(fenilmetil)oxi]eti1}-1-azoniabiciclo[2.2.2] octano (!)

Numa solução de 1-azabiciclo[2.2.2]oet-4-il (difenil)

IS metanol (IV) (0.20 g 0,69 mmol) em THE (30.0 mL) foi adicionado ((2-bromoetoxi)metil) benzeno (0.16 mL 1.03 mmol). A solução foi agitada a 60°C durante 24 h. A solução foi arrefecida .até atingir 25°C e foi concentrada sob vácuo, formando um sólido branco. 0 produto foi filtrado e lavado com acetato de etilo (5x20.0 m.L) e n-hexano (5x20.0 mL) sob vácuo. O sólido branco foi seco sob vácuo (0.30 g, 82.2%). Brometo de 4-[hidroxi(difenil)mètil]-1{ [ 2 (f enilmeti 1)oxi]etil} -1-azoniabiciclo Γ2.2.2 j octano (I.):

1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (d, J = 6.0 Hz, 4H) ,7.35

- 7.20 (m, 11H), 5.97 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.81 (b,2H),

3.49 - 3.46 (m, 6H) , 3.31 (s, 2H) , 1.99 (bt, .1===6.0 Hz, 6H).

EM (ESI) m/z calculado para C29H34NO2: 428, encontrado 428

[M + H] + ,

Exemplo 13

Preparação de brometo de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1{ [2 (fenilmet.il) oxi j etil}-l-azoniabiciclo [2^:. 2.2] octano (I )

Numa suspensão de 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il (difenil) metanol (IV) (0.20: g 0,69 mmol) em. acetona (30.0 mL) foi adicionado ((2-bromoetoxi)metil) benzeno (0.16 mL 1.03 ramol) . A mistura reaccional foi agitada durante 24 h a 60 °C, A solução foi arrefecida até atingir 25°C e foi concentrada sob vácuo, formando um sólido branco. O produto foi filtrado e lavado com acetato de etilo (5x20.0 mL) e n15 hexano (5x20.0 mL) sob vácuo. O sólido branco foi seco sob vácuo (0.27 g, 75.7%).

Exemplo 14

Preparação de brometo de 4-[hidrcxi(difenil)metil1-120 { [2. (fenilmetí1) oxi] etil}-1-azonia'bicicl.o [2.2.2 ] octano (I)

Numa suspensão de 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il (difenil) metanol (IV) (0.20 g 0,69 mmol) em tolueno (30.0 mL) foi adicionado {(2-bromoetoxi)metil) benzeno (0.16 mL 1.03 mmol) . A mistura reaccional foi agitada durante 24 h a 60 °C. A solução foi arrefecida até atingir 2.5 °C e foi concentrada sob vácuo, formando um sólido branco. 0 produto foi filtrado e lavado com. acetato de etilo (5x20.0 mL) e nhexano (5x20.0 mL) sob vácuo. Q sólido branco foi seco sob vácuo (0.28 g, 79.6%).

Exemplo 15

Preparação de brometo de 4-[hidroxi(difenil)metilj-1([2(feniImetil)oxi]etil}-1-axoniabiciclo[2.2.2] octano <T)

Numa suspensão de l.-azabiclclo [2.2.2 j oct-4-il (difenil) metanol (IV) (0,20 g 0,69 mmol) em tolueno (30,0 mL) foi adicionado ((2-bromoetoxi)metil) benzenç (0.16 mL 1.03 mmol) permanecendo em refluxo durante 2:4h. A solução foi arrefecida lentamente até a uma temperatura entre 2 e 4°C em que um sólido branco precipitou. G produto foi filtrado e lavado com acetato de etilo (5x 20.0 mL) e n-hexano (5x20.0 mL) sob vácuo. O sólido branco foi seco sob vácuo (0.28 g, 79.6%).

Exemplo 16

Preparação de brometo de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1{ [ 2 (fenilmetil)oxi]et il}-l-azóniabiciclo[2,2.2] octano (I)

Numa suspensão de 1-azablciclo [2.2.2] oct-4-i.l (difenil) metanol (IV) (0.20 g 0,69 mmol) em água (20.0 mL) foi adicionado ( (2-bromoetoxi)metil) benzeno (0.16 m.L 1.03 mmol) permanecendo em refluxo durante 24h. A solução foi arrefecida lentamente até a uma temperatura entre 2 e 4°C em que um sólido branco precipitou. 0 produto foi filtrado e lavado com acetato de etilo (5x20.0 mL) e n-hexano (5x20.0 -mL.) sob vácuo. Q sólido branco foi seco sob vácuo (0,24 g, 68.3%).

Exemplo 17

Preparação de brometo de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1{[2(fenilmetil)oxi]etil}-1-azoniabiciclo[2.2.2] octano (I) ^ζ*'^:

Numa suspensão de 1-azábiciclo [2.2,2] oct—4-i 1 (difenil) metanol (IV) (0.20 g 0,69 mmcl) em. água (15.0 mL) e acetona (15.0 mL) foi adicionado ((2-bromoetoxi)metil) benzeno (0.16 mL 1.03 mmol). A mistura reaccional foi agitada por 24 h a

60°C. A solução foi arrefecida lentamente até a uma temperatura entre 2 e 4°C em que um sólido branco precipitou. 0 produto foi filtrado e lavado com acetato de etilo (20.0 mL) e n-hexano (5x2 0.0 mL) sob vácuo. O sólido branco foi seco sob vácuo (0.19 g, 54.2%),

Exemplo 18

Preparação de brometo de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1{[2(fenilmetil)oxi]etil}-1-azoniabiciclo[2.2.2] octano (I)

Numa suspensão de 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il (difenil) metanol (IV) (0.7 5 g 2.56 mmol) em água (112.50 mL) foi adicionado ((2-bromoetoxi)metil) benzeno (0.61 mL 3.83 mmol) . A mistura reacciona'1 foi agitada por 24 h a 60 °C. A solução foi arrefecida .lentamente até a uma temperatura entre 2 e 4°C em que um sólido branco precipitou. 0 produto foi filtrado e lavado com acetato de etilo (20.0 mL) e n-hexano (5x 20.0 mL) sob vácuo. 0 sólido branco foi seco sob vácuo (1.03 g, 78.9%).

Ver figura 1-4

Exemplo 19

Preparação de brometo de 4-[hidroxi(difenil)metil1-1{ [2 (f.enilmetil.) oxi] etil}-1 ,-azoniabiciclo [2.2.2] octano (I)

A uma solução de isonipecotato de etilo (4.0 mL, 25.95 mmol) em acetona (43.0 mL) foi adicionado trietilamina (5.45 mL, 38.95 mmol) seguido de 1-bromo-2-cloroeta.no (4.32 mL, 52.14 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 17h a 25°C. Adicionou-se n-heptano (4.3.0 mL) e a acetona foi removida através de vácuo. Foi adicionado novamente n-heptano (4 3.0 mL) à mistura resultante, de forma a remover os resíduos da acetona sob vácuo, até um volume final da reacção de 43.0mL. Água (4 3. Q mL) foi adicionada á mistura é fez-se extração com n-heptano (2x43.0 mL) . As fases orgânicas combinadas foram secas com MgSG4, filtradas e concentradas sob vácuo. 0 produto de crude (4.02 g) foi analisado por 1H-RMN resultando num. rácío de

1.00:0.11

1-(2-cloroetil) piperidina-4-carboxilato de etilo (II) em relação ao seu dimero. Ao crude foi adicionado n-heptano (11.50 mL) . A solução foi arrefecida até atingir 0°C e permaneceu nesta temperatura durante Ih; foi arrefecida novamente até atingir -20°C permanecendo nesta temperatura I6'n. O sólido foi filtrado e a solução de 1-(2-cloroetil) piperidina-4carboxílato de etilo (II) foi concentrada sob vácuo., Este segundo produto de crude (3.57 g) foi analisado por 1H-NMR resultando num rácio de 1.00:0.09, 1-(2-cloroetil) piperidina-4-carbcxilato de etilo (II) em relação ao seu dimero.

□ma solução do segundo produto de crude 1-(2-cloroetil) piperidina-4-carboxilato de etilo (II) (3.57 g) em THE (89.6 mL) sob atmosfera de azoto, foi arrefecida a -50°C. Após atingir esta temperatura, foi adicionado uma solução de EDA (l.QM em hexano/THF 20.72mL, 20.72mmol) durante 25 minutos a -5Q°C. Deixou-se a mistura reacional aquecer até à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se â

2t mistura reacional, uma solução saturada de K2CO3 (74.4 mL) para parar a reação e fez-se uma extração com acetato de etilo (3x 74.4 mL). As fases orgânicas foram secas com MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo resultando em um. crude de

1-azab.Lciclo [2.2.2 ] octano-4-carboxilato de etilo (III) (3.02

g) na forma de um óleo alaranjado.

Uma solução de fenil lítio ('1,9M em 70 ciclohexano/30 éter, 33.7 mL, 64.1 mmol) foi arrefecida até -30°C em atmosfera de azoto. Uma solução de crude de 1-azabiciclo [2.2.2] octafi.o-4carboxilato de etilo (III) (3.02 g) em THF (36.7 mL) foi 5- adicionada lentamente à mistura reacional a 30°C durante .25 min. Deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente durante 16h. Para parar a reação foi adicionado água (15.0 mL) e evaporou-se a mistura reacional até à secura resultando num sólido amarelo. Água (60.2 mL) e acetato de etilo (60.2 10 mL) foram adicionados causando a precipitação de um sólido branco. Este sólido foi filtrado sob vácuo originado um crude de 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4~il (difenil) metanol (IV) na forma de pó branco (1.7 6g, rendimento dos três passos: .23%) .

Numa suspensão de crude de 1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-4-il (difenil) metanol (IV) (1.76g, 5.83 mmol) em água (258.0 mL) foi adicionado ( (2-bromoetoxi)metil) benzeno (1.40 mL, 9,01 mmol). A mistura resultante foi aquecida a refluxo por 24h. A mistura reacional foi arrefecida lentamente a uma temperatura entre 2 e4°C. O produto foi filtrado sob vácuo e o excesso do ião brometo foi removido por lavagem, do composto com heptano (20.0 mL). 0 sólido branco foi seco sob vácuo (2.55g, rendimento do passo final: 84.0%).

2.5 Exemplo 20

Recristalização do brometo de 4-[hídroxi(difenil)metil]-l{ [2 (f enilmet i 1) oxi] et 11} - 1-azoniabicic.lo [2.2.2 ] octano (I)

Uma suspensão de brometo de 4—[hidroxi(difenil)metil]-1{ [2 {fenilmet.il)oxi]etil)-1-azoniabiciclo[2.2.2] octano (I) (0.2.0g) em água (2.25 raL) foi aquecida até 80°C. A solução foi agitada durante lh e lentamente arrefecida a temperaturas entre 2 e 4°C e novamente agitada durante 2h nesta temperatura. O sólido foi filtrado e seco sob vácuo (0.185-g, 92.5%)

Ver figura 6

Exemplo 21

Micronização do brometo de 4-[hidroxi(difenil)metiij-1{[2(fenilmetil)oxi]etil]-l-azoniabiciclo[2.2.2] octano (I) brometo de 4-[hidroxi(difenil)metilj-1{ [2 (fenilm.eti 1) oxi ] etil)-1-azoniabiciclo [2.2.2 ] octano (I) (3.0g) foi alimentado num micronízador de moinhos de jato a um. caudal de. IQg/h, operado com azoto (N2) a uma pressão de 4 bar no tubo de venturi e a uma pressão de 3 bar no anel.

O difrátograma de Raio-X (XRPD) do produto isolado foi idêntico ao difratograma do material de partida com uma distribuição do tamanho de partícula de Dvl0~0.664 um; Dv50=3,Q71 pm; Dv90= 7.013 um; span™2.07, como descrito na v TC 9

Exemplo 22

Microni zação do bromet o de 4- [ hidroxi (di £eni 1) met 11 ] -1 5 { [2 (f enilmet 1'1) oxi ] eti 1}-1 --azoniabi ciclo [2.2.2 ] octano (I) brometo

4- [hidroxi (difen-il) met il j -1{[2(feniImetil)oxi]etil}-1-azoniabiciclo[2.2.2] octano (I, 15.Og) foi suspendido em água (285. Og) e a suspensão foi agitada até ficar uniforme. Ά suspensão uniforme foi alimentada num equipamento de cavitação de alta pressão operado a 60 bar durante 100 ciclos no total. Após o passo da cavitação, a suspensão foi transferida para um recipiente de retenção. Enquanto agitada, a suspensão homogeneizada foi alimentada a um. secador por atomização de escala laboratorial a 5.7 mL/min e seca a 75°C (T saída).

difratograma de Raio-X (XRPD) do produto isolado foi idêntico ao difratograma do material de partida com uma distribuição do tamanho de partícula de DvlO=Q. 55pm.; Dv50~2.1 Opm; Dv90- 4.77pm? span=2.03, como descrito na FIG

PARÂMETROS INSTRUMENTAIS DOS EXEMPLOS

RMN- Ressonância Magnética Nuclear

A análise de HPLC foi realizada usando um sl.siema Ea a riee / 2 0 95 e deis

SSXJU'ΙΠζδΰ CO.nO.lCO^S’

H ' W'âter'^:S ^:S \^n^iGT..:?y S.ho. í” .LO. ;'·;/ 1 § 4 < bx 1 ’3 <.^:·ΧΓίΓίι

Método do gradiente de eluição:

Tempo i (min.) i	Caudal (mL/min.);	Fase Movei A (%)	Fase Móvel [ B(%)i
0.01 i	0.80 i	85 0	15.0 i
0 10 i	0 80.	85.0	15.0 i
36.00 i	0 80.1	20.0	80 0'
42.ÕÕ i	0.80 i	20.0	80.0
42.10 Í	0.80 ;	85 0	15.Ô !
50 . Õ0 i	0.80 i	85.0	15.0

XRPD -Difração de Raio-X

A difracção de raio-X dos pós foi registada utilizando o sistema de difração de raios-X PANalytioal X'Pert PRó equipado com uma fonte de cobre (Cu / Ku-1,54056 A.) .

DSC- Calorimetria de varrimento diferencial

Os DSC foram realizados em. DSC Q200, Rampa 10⁶C / min a

350°C.

ATG - Análise Termogravimétrica

Os ATGforam realizados em ATG Q500, Rampa 10°C / min

Claims

1. Um processo para preparar brometo de umeclidínio caracterizado por compreender os seguintes passos:

a} a formação de 1-(2--cloroet.il) piperidina-4-carboxÍlato de etilo (II) ou os seus sais respetivos por reação entre isonlpecotato de etilo com l-.bromo-2-c.lcroetano na presença de uma base orgânica e de um solvente;

b) a formação de 1-azabiciclo-[2,2.2] octano-4-carboxilato de etilo (III) por reação entre 1-(2-cloroetil) píperidina4-carbo.xi.lato de etilo (II) ou os seus sais respetivos e di-isopropilamida de litio na presença de um solvente;

c) a formação de 1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-4-il (dif en.il) metanol (IV) por reação entre 1-azabiciclo[2.2.2]octano-4carboxilato de etilo (III) e fenil litio na presença de um solvente; e

d) a formação de brometo de 4-[hidroxi(difenil)metil)-1{[2-(fenilmetil)oxi]etil}-l-azoniabiciclo(2.2.2] octano (I) , brometo de umeclidínio, por reação entre 1azabiciclo[2.2.2]õct-4-il(difenil) metanol (IV) e ((2bromoetoxi)metil) benzeno na presença de um solvente.

2. Um processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a base orgânica do passo a) ser seleccionada a partir de um grupo que consiste em 1,8diazabiciclo [ 5.4.0] undec-7-eno, .trietilamina, pirídina, N,N-diisopropiletilamina, 4-(dimetilamino) piridina, opcionalmente em que a base orgânica é 1,8diazabiciclo.[5.4.0] undec-7-eno ou trietilamina.

3. Um processo de acordo com a reivindicação '1 ou 2, caracterizado por o solvente do passo a) ser uma cetona, opcionalmente acetona.

4. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por, o sal formado no passo a) ser selecionado a partir do grupo dos cloridratos, acetatos, sucinatos ou oxalatos, opcionalmente cloridrato.

Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a rea.cção do passo a) ser realizada a temperaturas- entre 20°C e 56^&C, opcionalmente entre 20°C e 30°C ou entre 20°C e 25°

Um processo de acordo com uma reivindicações anteriores, caracterizado por o passo a) compreender ainda a troca do solvente da reacçâo.

12. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 11, caracterizado por o passo a) compreender:

i) troca do solvente da reacção;

ii) extracção aquosa; e iii) remoção do dimero por filtração.

13, Um processo para preparar brometo de umeclidínio de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores catacteri za d o por comp re ende r:

d) a formação de brometo de 4-[hidroxi(difenil)metil]-1{ [2 - (fenilmeti 1) oxi ] etil} -1-azon.iabiciclo [2.2.2] octano (I) , brometo de umeclidínio, por reacção entre 1azabiciclo[2.2.2]oct-4-il(difenil) metanol (IV) e ((2bromo-etoxi)metil) benzeno na presença de um solvente, em que o solvente é seleccionado a partir do grupo dos éteres cíclicos tal como tetrahidrofurano, solventes aromáticos, tal como tolueno, cetonas, tal como acetona e solventes próticos tal como água ou qualquer uma das combinações, opcionalmente em que o solvente é água.

14. Um. processo de acordo com aqualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a reacção passo d) ser realizada a temperaturas entre 40°C opcionalmente entre 60°C e 100°C.

15. Um processo de acordo com. a qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por depois de se observar formação de algum brometo de umeclidinio formado no passo d) precipitar da mistura reaccional com o abaixamento da temperatura entre -10°C a 10°C, opcionalmente entre 0°C e 5°C, de modo a que o brometo de umeclidinio formado no passo d) precipite da mistura reaccional.

16. Um processo de acordo com a reivindicação 15 caracterizado por o brometo de umeclidinio precipitado ser filtrado e seco para isolar o produto com uma pureza, igual ou superior a 98-..0-% determinada por HPLC.

17. Um processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por a forma cristalina do brometo de umeclidinio isolado ser um nâo-solvato do brometo de umeclidinio <

18. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o processo compreender ainda:

e) a recristãlização do brometo de umeclidinio num solvente.

19. Um processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por o brometo de umeclidinio ser recristalizado num solvente pertencente ao grupo dos álcoois, tal como l~propanol· e solventes próticos, tal como água ou qualquer uma das combinações anteriores, incluindo uma mistura de solventes provenientes dos dois grupos.

20. Um processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizádo por o brometo de umeclidinio ser recristalizado com água para obtenção de um produto com pureza igual ou superior a 99% determinado por HPLC.

21. Um processo de acordo com a reivindicação 18, 19 ou 20, caracterizado por o produto recristalizado ser isolado e seco, utilizando tecnologias de secagem convencionais, tal como secagem em estufa e./ou liofilização.

22. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores , caracterizado por o processo compreender ainda:

f) a micronização do brometo de umeclidinio.

23. Um. processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por a micronização ser efectuada pela cavitação e/ou pela colisão das partículas e/ou pela, tensão de clsalhamento no aparelho de moagem.

24. Um processo de acordo com a reivindicação 23, aracterizado por compreender ainda o isolamento da brometo de umeclidíriio sob a forma de pó, opcionalmente por secador de atomi

2'ação.