BR112018014841B1 - Álcoois de cadeia longa cicloexenona, seus usos e métodos para a produção dos mesmos com alta pureza - Google Patents

Álcoois de cadeia longa cicloexenona, seus usos e métodos para a produção dos mesmos com alta pureza Download PDF

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Abstract

A presente invenção refere-se a um método de produção para um composto álcool de cadeia longa de cicloexenona de alta pu-reza representado pela fórmula (I). O método de produção para o com-posto representado pela fórmula (I) adota uma reação de Barbier indu-zida por metal. A invenção tem as vantagens de um curso de reação curto, rendimento alto e pureza de produto alta e é adequada para aumento industrialmente.

Description

CAMPO TÉCNICO
[001] A presente invenção refere-se aos campos de farmacoquímica e química sintética e refere-se especificamente a um método para produção de um álcool de cadeia longa cicloexenona de alta pureza.
TÉCNICA ANTERIOR
[002] Fator de crescimento nervoso (NGF) está presente principalmente no hipocampo e na área do córtex cerebral, desempenhando um papel na regulagem de sobrevivência, crescimento e desenvolvimento, diferenciação, regeneração e manutenção funcional de neurônios. NGF age não apenas sobre neurônios catecolaminérgicos no sistema nervoso periférico, mas também sobre neurônios colinérgicos no cérebro. A doença de Alzheimer é acreditada estar associada com degeneração e perda de neurônios colinérgicos. Pesquisadores uma vez tentaram tratar a doença de Alzheimer através da administração de NGFs ao cérebro, mas este tipo de abordagem terapêutica foi impróprio para humanos porque NGF é uma proteína macromolecular com um peso molecular tão alto quanto 12000, que é incapaz de permear a barreira sangue-cérebro. Desta maneira, pesquisadores têm dedicado esforço contínuo à pesquisa por uma substância do tipo NGF que possa penetrar através da barreira sangue- cérebro ou um composto de molécula pequena que possa estimular síntese de NGF no cérebro e no uso de tais substâncias no tratamento de doença de Alzheimer. Álcoois alifáticos de cadeia longa, tais como álcoois de cadeia longa de cicloexenona, são classificados como moléculas pequenas que têm uma natureza similar àquela de NGF, e podem estimular o crescimento de neurônios no cérebro, mostrando promessa em aplicação clínica.
[003] A literatura, Molecules (2000, 5, 1439 a 1460), relata um método para produção de um álcool de cadeia longa cicloexenona como mostrado no Esquema 1.
Figure img0001
[004] Este método é desvantajoso em produção industrial porque cicloexenona insaturada, que é um material de partida no esquema 1, é difícil de preparar; a porcentagem de rendimento total do método é baixa; o método usa butillítio como um reagente de transmetalação; e solventes do tipo I múltiplos (que se referem a carcinógenos humanos e solventes orgânicos suspeitos como carcinógenos humanos ou substâncias ambientalmente prejudiciais) estão envolvidos no esquema.
[005] A literatura, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2000, 10, 2537 a 2539), relata um método de produção mostrado no esquema 2.
Figure img0002
[006] Este método é desvantajoso em produção industrial porque a sulfona, que é um material de partida no esquema 2, é difícil de preparar; quando o grupo sulfona é removido, Na (Hg) altamente tóxico precisa ser usado; e quando o grupo carboxila é introduzido, rutênio, um metal muito caro, e hidroperóxido de terc-butila, uma substância altamente perigosa, são usados.
[007] O WO2004/087630 relata um método de produção mostrado no esquema 3:
Figure img0003
[008] O esquema 3 usa um reagente de Grignard para realizar uma reação de adição 1,2 com uma cetona insaturada. No entanto, a produtividade na reação de adição é apenas cerca de 30% e uma grande quantidade de hidrocarboneto halogenado protegido por éter de silila decompõe durante a preparação do reagente de Grignard, aumentando consideravelmente o custo de produção. Ainda, a baixa produtividade e a grande quantidade de subprodutos gerados na preparação do reagente de Grignard tornam extremamente difícil purificar o produto. Desta maneira, este esquema também não é adequado para produção industrial.
[009] Além disso, preparação de um fármaco de material de partida de alta pureza é uma grande necessidade no desenvolvimento de um álcool de cadeia longa cicloexenona como uma substância medicinal e sua aplicação clínica. Álcoois de cadeia longa de cicloexenona têm um ponto de fusão baixo e se transformam em um óleo conforme a temperatura ambiente aumenta, o que torna difícil purificá-los. Álcoois de cadeia longa de cicloexenona relatados na literatura acima são todos preparados em produtos de alta pureza através de tratamento com cromatografia de coluna. Uma vez que cromatografia de coluna não é adequada para produção industrial devido ao alto custo e perda grande, tem havido uma necessidade desesperada por um método de produção para um álcool de cadeia longa cicloexenona que seja produzido em um esquema curto em um alto rendimento, fácil de manusear e adequado para produção industrial.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0010] Um objetivo da presente invenção é prover um método para produção de um álcool de cadeia longa cicloexenona de alta pureza representado pela fórmula I e o método é obtido através do esquema de reação que segue:
Figure img0004
[0011] Onde
[0012] A representa C10-18 alquileno,
[0013] R1, R2 e R3 representam cada um independentemente H ou metila,
[0014] R4 representa H, C1-7 alquila substituída ou não substituída, C6-14 arila substituída ou não substituída,
Figure img0005
[0015] onde o "substituído"significa substituído com um substituinte ou dois ou mais substituintes selecionados de metila, nitro, cloro e bromo; R5 representa H, metóxi, terc-butóxi, benzilóxi, fenila, 4- metilfenila ou amino; e R4 é preferivelmente
Figure img0006
[0016] o método compreendendo as etapas de (1a) submissão de um produto bruto de álcool de cadeia longa cicloexenona III e hidrazina ou seu derivado R4NHNH2 a uma reação de condensação sob condições adequadas para obter um composto II, e (1b) hidrólise do composto II na presença de uma substância ácida para obter um álcool de cadeia longa cicloexenona de alta pureza (composto I).
[0017] Neste método, o álcool de cadeia longa cicloexenona de alta pureza (composto I) tem uma pureza através de HPLC de mais de 95%; o álcool de cadeia longa cicloexenona de alta pureza tem uma pureza através de HPLC de mais de 99%; e, mais preferivelmente, o álcool de cadeia longa cicloexenona de alta pureza tem uma pureza através de HPLC de mais de 99,9%.
[0018] Neste método, as condições adequadas declaradas na etapa (1a) significam condições sob as quais um ácido, um álcali ou um dissecante está presente. O álcali é um membro ou dois ou mais membros selecionados de alcóxido de sódio, alcóxido de potássio, óxido de magnésio, óxido de cálcio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de lítio, carbonato de césio, carbonato de cálcio, acetato de sódio, acetato de potássio, acetato de lítio, benzoato de sódio, benzoato de potássio, benzoato de lítio, trietilamina, trimetilamina, di-isopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno e trietilenodiamina e preferivelmente um membro ou dois ou mais membros selecionados de terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, acetato de sódio, acetato de potássio, trietilamina e di- isopropiletilamina. O ácido é um membro ou dois ou mais membros selecionados de ácido acético, ácido benzoico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido benzenossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, etil éter de trifluoreto de boro, trifluormetanossulfonato de índio, trifluormetanossulfonato de índio, e trifluormetanossulfonato de bismuto e, preferivelmente, um membro ou dois ou mais membros selecionados de ácido acético, ácido p- toluenossulfônico, etil éter de trifluoreto de boro e trifluormetanossulfonato de bismuto. O dissecante é um membro ou dois ou mais membros selecionados de dissecantes, tais como uma peneira molecular, sulfato de magnésio, sulfato de sódio e hidreto de cálcio e preferivelmente um membro ou dois ou mais membros selecionados de uma peneira molecular e sulfato de magnésio.
[0019] A razão molar da hidrazina ou seu derivado R4NHNH2 para o produto bruto de álcool de cadeia longa cicloexenona III é 0,8:1 a 3:1 e, preferivelmente, 0,9:1 a 2:1. A reação de condensação é realizada em um solvente e o solvente é um membro ou dois ou mais membros selecionados de metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, terc-butanol, terc-pentanol, acetonitrila, tetraidrofurano, terc-butil éter de metila, éter de isopropila, dioxana, acetona, 2-butanona, acetato de etila, acetato de isobutila, tolueno, xileno, clorobenzeno, benzeno, N,N- dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dietilformamida, N- metilpirrolidona, diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, n-hexano, n-heptano, cicloexano e água e, preferivelmente, um membro ou dois ou mais membros selecionados de metanol, etanol, tetraidrofurano, acetonitrila e n-heptano.
[0020] A temperatura da reação de condensação é 0 a 149° C e, preferivelmente, 20 a 129° C, e o tempo de reação é 0,5 a 24 horas e, preferivelmente, 1 a 10 horas.
[0021] Neste método, a substância ácida declarada na etapa (1b) é um membro ou dois ou mais membros de um ácido orgânico, um ácido inorgânico, um ácido de Lewis, um sal ácido e outra substância ácida. O ácido inorgânico é ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido polifosfórico ou ácido fosfotúngstico. O ácido orgânico é ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido trifluoracético, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico ou ácido trifluormetanossulfônico. O ácido de Lewis é etil éter de trifluoreto de boro, tricloreto de alumínio, tricloreto de ferro, trifluormetanossulfonato de bismuto ou trifluormetanossulfonato de índio. O sal ácido é um sal ácido tal como hidrogenossulfato de sódio, hidrogenossulfato de amônio, hidrogenossulfato de magnésio, p- toluenossulfonato de piridínio, cloridrato de trietilamina e cloridrato de piridina. A outra substância ácida é sílica-gel, resina ácida ou resina ácida. Preferivelmente, a substância ácida é ácido p-toluenossulfônico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, hidrogenossulfato de sódio ou hidrogenossulfato de magnésio. A razão molar da quantidade adicionada do composto II para a quantidade adicionada da substância ácida é 1:0,2 a 1:10 e, preferivelmente, 1:0,2 a 1:2.
[0022] A reação de hidrólise é realizada em um solvente e o solvente é um membro ou dois ou mais membros selecionados de benzeno, tolueno, clorobenzeno, xileno, acetonitrila, 2-butanona, acetona, 1,2-dimetil-2-imidazolona, sulfóxido de dimetila, dimetila sulfona, sulfolano, triamida hexametilfosfórica, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N,N-dietilformamida, N-metilpirrolidona, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, etileno glicol, polietileno glicol, dioxana, terc-butil éter de metila, éter de isopropila, tetraidrofurano, n-hexano, cicloexano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio e água; e, preferivelmente, o solvente é um membro ou dois ou mais membros selecionados de tolueno, acetonitrila, metanol, etanol, água, tetraidrofurano, terc-butil éter de metila e diclorometano.
[0023] A temperatura da reação de hidrólise é selecionada de 20 a 139° C e o tempo de reação é 0,5 a 24 horas. Preferivelmente, a temperatura de reação é 20 a 100° C e o tempo de reação é 0,5 a 10 horas.
[0024] O produto bruto de álcool de cadeia longa cicloexenona (composto III) refere-se a um produto no qual uma etapa de purificação não foi realizada. Quando o teor do álcool de cadeia longa cicloexenona é 95% ou menos, o produto de álcool é considerado ser um produto bruto. Tipicamente, o teor do produto bruto de álcool de cadeia longa cicloexenona (composto III) é 45 a 80% quando o método da presente invenção é usado (método padrão externo de HPLC).
[0025] A presente invenção provê ainda um método para produção de um produto bruto de álcool de cadeia longa cicloexenona representado pela fórmula III, que é como mostrado no esquema de reação que segue:
Figure img0007
[0026] Este método compreende as etapas que seguem: (2a) submissão de um composto IV e um composto V a uma reação de Barbier mediada por metal para gerar um composto VI, e (2b) submissão do composto VI a uma reação de desproteção na presença de uma substância ácida para remover diretamente um grupo de proteção, desta maneira obtendo o produto bruto de álcool de cadeia longa cicloexanona III,
[0027] onde X representa halogênio, R8 representa C1-7 alquila, C6 14 arila, ou
Figure img0008
[0028] R1, R2, R3 e A são como acima definido, n representa 1 a 12, PG representa
Figure img0009
[0029] e PG é preferivelmente
Figure img0010
[0030] Neste método, o metal na etapa (2a) é lítio, sódio, estrôncio, magnésio ou zinco e, preferivelmente, lítio, estrôncio ou magnésio; e a razão molar do metal para o composto IV é 1:1 a 12:1 e, preferivelmente, 2:1 a 10:1.
[0031] A razão molar do composto V para o composto IV é 0,6:1 a 6:1 e, preferivelmente, 0,8:1 a 4:1.
[0032] A reação de Barbier pode ser realizada na presença ou ausência de um catalisador e o catalisador é um membro ou dois ou mais membros selecionados de tetrametiletilenodiamina e triamida hexametilfosfórica e a razão molar do catalisador para o composto IV é 0,2:1 a 2:1 e, preferivelmente, 0,4:1 a 1,2:1.
[0033] A reação de Barbier é realizada em um solvente adequado e o solvente é um membro ou dois ou mais membros selecionados de benzeno, tolueno, clorobenzeno, xileno, tetraidrofurano, metiltetraidrofurano, dioxana, terc-butil éter de metila, n-hexano, n- heptano, cicloexano, acetonitrila, triamida hexametilfosfórica e sulfolano e, preferivelmente, um membro ou dois ou mais membros de tolueno, xileno, tetraidrofurano, metiltetraidrofurano e n-hexano.
[0034] A temperatura da reação de Barbier é selecionada de -20 a 100° C, preferivelmente -10 a 50° C, e o tempo de reação é 1 a 36 horas e, preferivelmente, 2 a 24 horas.
[0035] Neste método, a substância ácida na etapa (2b) é um membro ou dois ou mais membros de ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, p- toluenossulfonato de piridínio, cloridrato de trietilamina, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, hidrogenossulfato de sódio, hidrogenossulfato de magnésio, uma peneira molecular ácida, resina ácida, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido trifluormetanossulfônico, tricloreto de ferro, etil éter de trifluoreto de boro, clorossilano de tri-silila e cloreto de acetila e, preferivelmente, um membro ou dois ou mais membros de ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, p-toluenossulfonato de piridínio, ácido clorídrico e ácido acético. A razão molar da substância ácida para o composto VI é 0,02:1 a 1:1 e, preferivelmente, 0,05:1 a 0,2:1. A reação de desproteção é realizada em um solvente adequado e o solvente é um membro ou dois ou mais membros de metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, terc- butanol, terc-pentanol, acetonitrila, tetraidrofurano, terc-butil éter de metila, éter de isopropila, dioxana, acetona, 2-butanona, acetato de etila, acetato de isobutila, tolueno, xileno, clorobenzeno, benzeno, N,N- dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dietilformamida, N- metilpirrolidona, diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, n-hexano, n-heptano, cicloexano e água e, preferivelmente, um membro ou dois ou mais membros de metanol, etanol, tetraidrofurano, acetonitrila, n- heptano e água.
[0036] A temperatura da reação de desproteção é selecionada de - 20 a 100° C e, preferivelmente, 0 a 50° C. O tempo de reação é 0,1 a 10 horas e, preferivelmente, 0,5 a 5 horas.
[0037] A etapa (2a) e a etapa (2b) podem ser separadamente realizadas em etapas ou podem ser realizadas em um método de reação em um mesmo meio reacional.
[0038] A presente invenção provê ainda um método para produção do produto bruto de álcool de cadeia longa cicloexanona representado pela fórmula III. Especificamente, um composto IX é submetido a uma reação de Barbier intermolecular mediada por metal, desta maneira obtendo o produto bruto de álcool de cadeia longa cicloexenona III. A reação é como mostrado no esquema de reação que segue:
Figure img0011
[0039] onde A representa C10-18 alquileno e X representa halogênio.
[0040] Neste método, o metal é lítio, sódio, estrôncio, magnésio ou zinco e, preferivelmente, lítio, estrôncio ou magnésio.
[0041] A razão molar do metal para o composto IX é 1:1 a 12:1 e, preferivelmente, 2:1 a 10:1.
[0042] A reação de Barbier pode ser realizada na presença ou ausência de um catalisador e o catalisador é um membro ou dois ou mais membros selecionados de tetrametiletilenodiamina e triamida hexametilfosfórica. A razão molar do catalisador para o composto IX é 0,2:1 a 2:1 e, preferivelmente 0,4:1 a 1,2:1.
[0043] A reação de Barbier é realizada em um solvente adequado e o solvente é um membro ou dois ou mais membros selecionados de benzeno, tolueno, clorobenzeno, xileno, tetraidrofurano, metiltetraidrofurano, dioxana, terc-butil éter de metila, n-hexano, n- heptano, cicloexano, acetonitrila, triamida hexametilfosfórica e sulfolano e, preferivelmente, um membro ou dois ou mais membros de tolueno, xileno, tetraidrofurano, metiltetraidrofurano e n-hexano.
[0044] A temperatura da reação de Barbier é selecionada de -20 a 100° C e, preferivelmente, -10 a 50° C. O tempo de reação é 1 a 36 horas e, preferivelmente, 2 a 24 horas.
EFEITO VANTAJOSO
[0045] A presente invenção provê um método para produção e purificação de um álcool de cadeia longa cicloexenona de alta pureza e obtém a produção de um álcool de cadeia longa cicloexenona através de um método em um mesmo meio reacional usando uma reação de Barbier mediada por metal, ao invés da reação de Grignard (que requer a produção separada de um reagente de Grignard sozinho) revelada na literatura. O produto é purificado através de uma reação de condensação com hidrazina ou seu derivado, desta maneira evitando a operação de cromatografia de coluna.
[0046] O método da presente invenção é realizado em um esquema curto, é fácil de manusear e realizar, fácil de controlar, provê um produto de alta pureza em um rendimento alto e é um método simples, altamente eficiente, econômico e de produção industrial.
DESCRIÇÃO DE MODALIDADES
[0047] O que segue descreve a presente invenção em mais detalhes com referência a Exemplos. No entanto, as modalidades que seguem são simplesmente descritas como exemplos da presente invenção, e esses Exemplos não pretendem limitar a presente invenção de modo algum. Está claro que uma pessoa versada na técnica pode fazer várias substituições ou modificações dentro do escopo e conceito da presente invenção. A presente invenção deve ser considerada como pretendendo compreender substituições e modificações feitas dentro do escopo das reivindicações anexas ao presente pedido. Preparação de Composto IV Exemplo de Preparação 1: 3-isobutóxi-2,6,6-trimetilcicloex-2-en-1-ona
Figure img0012
[0048] 2,4,4-Trimetilcicloexano-1,3-diona VII (80 g, 1 eq.) e isobutanol (76,9 g, 2 eq.) foram adicionados a cicloexano (400 mL) e p- TSA^O (5 g, 0,05 eq.) foi adicionado a eles, seguido por aquecimento sob refluxo por 16 horas para separar água. A mistura de reação foi submetida a um pós-tratamento e esfriada para temperatura ambiente. O resultante foi então sequencialmente lavado com hidróxido de sódio 5% (80 mL), água (80 mL) e uma solução de cloreto de sódio saturada (80 mL) e seco em sulfato de sódio anidro, seguido por concentração através de secagem, desta maneira obtendo 3-isobutóxi-2,6,6- trimetilcicloex-2-en-1-ona (103,65 g, 95%).
[0049] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 3,77 (d, 2 H, J = 6,4 Hz), 2,55 2,58 (m, 2 H), 1,95-2,05 (m, 1 H), 1,82 (t, 2 H, J = 6,4 Hz), 1,72 (s, 3 H), 1,11 (s, 6 H), 1,01 (d, 6 H, J = 6,4 Hz). Exemplo de Preparação 2: 3-cicloexilmetóxi-2,6,6-trimetilcicloex-2-en-1- ona
Figure img0013
[0050] 2,4,4-Trimetilcicloexano-1,3-diona VII (10 g, 1 eq.) e cicloexil metanol (14,8 g, 2 eq.) foram adicionados a cicloexano (100 mL) e p- TSA^O (0,62 g, 0,05 eq.) foi adicionado a eles, seguido por aquecimento sob refluxo por 16 horas para separar água. A mistura de reação foi submetida a um pós-tratamento e esfriada para temperatura ambiente. O resultante foi então sequencialmente lavado com hidróxido de sódio 5% (20 mL), água (20 mL) e uma solução de cloreto de sódio saturada (20 mL) e seco em sulfato de sódio anidro, seguido por concentração através de secagem, e purificação através de cromatografia de coluna, desta maneira obtendo 3-cicloexilmetóxi-2,6,6- trimetilcicloex-2-en-1-ona (14,8 g, 91%).
[0051] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,80 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 2,55 (td, 1 H, J = 6,2, 1,1 Hz), 1,83 (m, 6 H), 1,75 (m, 3 H), 1,72 (s, 3 H), 1,36-1,23 (m, 6 H), 1,12 (s, 6 H). Exemplo de Preparação 3: 3,3'-(etil-1,2-dióxi)-di(2,6,6-trimetilcicloex-2- en-1-ona)
Figure img0014
[0052] 2,4,4-Trimetilcicloexano-1,3-diona VII (5 g, 1 eq.), etileno glicol (1,01 g, 0,5 eq.), p-TSA^O (311 mg, 0,05 eq.) e tolueno foram adicionados a um frasco e aquecidos sob refluxo por 6 horas para separar água. O tolueno foi seco através de rotação e uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada e diclorometano foram adicionados, seguido por extração. A camada de diclorometano foi lavada mais com uma solução de cloreto de sódio saturada uma vez, seca em sulfato de sódio anidro e seca através de rotação. Uma mistura de solvente de éter de petróleo e acetato de etila foi adicionada a ela e os sólidos foram precipitados, seguido por agitação por 3 horas, e seguido ainda por filtragem por sucção e secagem, desta maneira obtendo 3,3'-(etil-1,2-dióxi)-di(2,6,6-trimetilcicloex-2-en-1-ona)(4,3 g, 80%). O ponto de fusão foi 131 a 132°C.
[0053] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 4,25 (s, 4 H), 2,57 (t, 4 H, J = 6,2 Hz), 1,81 (t, 4 H, J = 6,3 Hz), 1,68 (s, 6 H), 1,07 (s, 12 H). Exemplo de Preparação 4: 3-metóxi-2,6,6-trimetilcicloex-2-en-1-ona
Figure img0015
[0054] 2,4,4-Trimetilcicloexano-1,3-diona VII (2,7 g, 1 eq.) e ortoformiato de trimetila (2,8 g, 1,5 eq.) foram adicionados a metanol (40 mL) e p-TSA^O (167 mg, 0,05 eq.) fio adicionado a eles, seguido por agitação em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi submetida a um pós-tratamento e diclorometano (30 mL) foi adicionado para diluição. O resultante foi lavado sequencialmente com hidróxido de sódio 5% (20 mL), água (10 mL) e uma solução de cloreto de sódio saturada (10 mL) e seco em sulfato de sódio anidro, seguido por concentração através de secagem e purificação através de cromatografia de coluna, desta maneira obtendo 3-metóxi-2,6,6- trimetilcicloex-2-en-1-ona (2,19 g, 74,4%).
[0055] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 3,81 (s, 3 H), 2,55-2,58 (m, 2 H), 1,95-2,05 (m,1 H), 1,82 (t, 2 H, J = 6,4 Hz), 1,72 (s, 3 H), 1,11 (s, 6 H). Exemplo de Preparação 5: 3,3'-(propil-1,2-dióxi)-di(2,6,6-trimetilcicloex- 2-en-1-ona)
Figure img0016
[0056] 2,4,4-Trimetilcicloexano-1,3-diona VII (5 g, 1 eq.), 1,3- propano diol (1,23 g, 0,5 eq.), p-TSA^O (311 mg, 0,05 eq.) e tolueno (30 mL) foram adicionados a um frasco e aquecidos sob refluxo por 6 horas para separar água. O tolueno foi seco através de rotação e uma solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio saturada e diclorometano foram adicionados, seguido por extração. A camada de diclorometano foi lavada mais com uma solução de cloreto de sódio saturada uma vez, seca em sulfato de sódio anidro e seca através de rotação, seguido por cromatografia de coluna, desta maneira obtendo 3,3'-(propil-1,2-dióxi)-di(2,6,6-trimetilcicloex-2-en-1-ona) (3,96 g, 70%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,13 (m, 4 H), 2,46 (t, 4 H, J = 6,2 Hz), 1,81 (t, J = 6,2 Hz, 4 H), 1,70 (s, 6 H), 1,32 (t, 2 H, J = 6,2 Hz), 1,08 (s, 12 H). Exemplo de Preparação 6: 3,3'-(butil-1,2-dióxi)-di(2,6,6-trimetilcicloex-2- en-1-ona)
Figure img0017
[0057] 2,4,4-Trimetilcicloexano-1,3-diona VII (5 g, 1 eq.) foi dissolvida em tolueno e p-TSA^O (280 mg, 0,05 eq.) e 1,4-butanodiol (1,46 g, 0,5 eq.) foram adicionados a ela, seguido por aquecimento sob refluxo para separar água. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e uma solução de carbonato de sódio saturada foi adicionada, seguido pela adição de acetato de etila para extração. A camada orgânica foi lavada com uma solução de cloreto de sódio saturada, seca em sulfato de sódio anidro, concentrada e triturada com um solvente misto de éter de petróleo acetato de etila, seguido por filtragem, desta maneira obtendo um composto 3,3'-(butil-1,2-dióxi)- di(2,6,6-trimetilcicloex-2-en-1-ona) (4,3 g, 74%). O ponto de fusão foi 132 a 134°C.
[0058] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 4,10 (m, 4 H), 2,57 (t, 4 H, J = 6,2 Hz), 1,83 (m, 4 H), 1,78 (t, 4 H, J = 6,2 Hz) 1,70 (s, 6 H), 1,08 (s, 12 H). Exemplo de Preparação 7: 3,3'-(pentil-1,2-dióxi)-di(2,6,6-trimetilcicloex- 2-en-1-ona)
Figure img0018
[0059] 2,4,4-Trimetilcicloexano-1,3-diona VII (5 g, 1 eq.) foi dissolvida em tolueno e p-TSA^O (280 mg, 0,05 eq.) e 1,4-pentano diol (1,69 g, 0,5 eq.) foram adicionados a ela, seguido por aquecimento sob refluxo para separar água. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e uma solução de carbonato de sódio saturada foi adicionada, seguido pela adição de acetato de etila para extração. A camada orgânica foi lavada com uma solução de cloreto de sódio saturada, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada, seguido por cromatografia de coluna, desta maneira obtendo um composto 3,3'- (pentil-1,2-dióxi)-di(2,6,6-trimetilcicloex-2-en-1-ona)(3,66 g, 60%).
[0060] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 4,10 (m, 4 H), 2,57 (t, 4 H, J = 6,2 Hz), 1,83 (m, 6 H), 1,78 (t, 4 H, J = 6,2 Hz) 1,70 (s, 6 H), 1,08 (s, 12 H). Exemplo de Preparação 8: 3,3'-(hexil-1,2-dióxi)-di(2,6,6-trimetilcicloex- 2-en-1-ona)
Figure img0019
[0061] 2,4,4-Trimetilcicloexano-1,3-diona VII (5 g, 1 eq.) e 1,6- hexano diol (1,92 g, 0,5 eq.) foram dissolvidos em tolueno (50 mL) e ácido canforsulfônico (1,5 g, 0,2 eq.) foi adicionado a eles, seguido por aquecimento sob refluxo de um dia para o outro para separar água. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e lavada individualmente com hidróxido de sódio 5% (20 mL), água (10 mL) e uma solução de cloreto de sódio saturada (20 mL). O resultante foi seco em sulfato de sódio anidro, filtrado e seco através de concentração, seguido por trituração com metanol, desta maneira obtendo 3,3'-(hexil- 1,2-dióxi)-di(2,6,6-trimetilcicloex-2-en-1-ona) (4,7 g, 89%) como sólidos brancos. O ponto de fusão foi 92 a 94°C.
[0062] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 4,10 (m, 4 H), 2,47 (t, 4 H, J = 6,2 Hz), 1,88 (m, 4 H), 1,78 (t, 4 H, J = 6,2 Hz) 1,70 (s, 6 H), 1,32 (m, 4 H) 1,08 (s, 12 H). Preparação de Composto IX Exemplo de Preparação 9: 3-(15-cloropentadecilóxi-2,6,6- trimetilcicloex-2-en-1-ona)
Figure img0020
[0063] 2,4,4-Trimetilcicloexano-1,3-diona VII (1,3 g, 1,1 eq.) e 15- cloropentadecanol VIII-1 (2 g, 1 eq.) foram adicionados a cicloexano (50 mL) e p-TSA^H2O (70 mg, 0,05 eq.) foi adicionado a eles, seguido por aquecimento sob refluxo por 16 horas para separar água. A mistura de reação foi submetida a um pós-tratamento, esfriada para temperatura ambiente e sequencialmente lavada com hidróxido de sódio 5% (20 mL), água (10 mL) e uma solução de cloreto de sódio saturada (10 mL). O resultante foi seco em sulfato de sódio anidro e seco através de concentração, desta maneira obtendo 3-(15-cloropentadecilóxi)-2,6,6- trimetilcicloex-2-en-1-ona (2,46 g, 80,9%).
[0064] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 3,97 (t, 2 H, J = 6,8 Hz), 3,45 (m, 2 H, J = 6,8Hz), 2,54-2,55 (m, 2 H), 1,78-1,84 (m, 4 H), 1,68 (s, 3 H), 1,39-1,41 (m, 4 H), 1,22-1,35 (m, 21 H), 1,08 (s, 6 H). Exemplo de Preparação 10: 3-(15-bromopentadecilóxi)-2,6,6- trimetilcicloex-2-en-1-ona
Figure img0021
[0065] 2,4,4-Trimetilcicloexano-1,3-diona VII (1,5 g, 1 eq.) e 15- bromopentadecanol VIII-2 (2,5 g, 1 eq.) foram adicionados a cicloexano (50 mL) e p-TSA^O (80 mg, 0,05 eq.) foi adicionado a eles, seguido por aquecimento sob refluxo por 16 horas para separar água. A mistura de reação foi submetida a um pós-tratamento, esfriada para temperatura ambiente e sequencialmente lavada com hidróxido de sódio 5% (20 mL), água (10 mL) e uma solução de cloreto de sódio saturada (10 mL). O resultante foi seco em sulfato de sódio anidro e seco através de concentração, desta maneira obtendo 3-(15-bromopentadecilóxi)-2,6,6- trimetilcicloex-2-en-1-ona (3,37 g, 93,6%).
[0066] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 3,97 (t, 2 H, J = 6,8Hz), 3,40 (m, 2 H, J = 6,8Hz), 2,54-2,55 (m, 2 H), 1,78-1,84 (m, 4 H), 1,68 (s, 3 H), 1,39-1,41 (m, 4 H), 1,22-1,35 (m, 21 H), 1,08 (s, 6 H). Exemplo de Preparação 11: 3-(15-iodopentadecilóxi)-2,6,6- trimetilcicloex-2-en-1-ona
Figure img0022
[0067] 2,4,4-Trimetilcicloexano-1,3-diona VII (2,55 g, 1,2 eq.) e 15- iodopentadecanol VIII-3 (5 g, 1 eq.) foram adicionados a cicloexano (50 mL) e p-TSA^H2O (130 mg, 0,05 eq.) foi adicionado a eles, seguido por aquecimento sob refluxo por 16 horas para separar água. A mistura de reação foi submetida a um pós-tratamento, esfriada para temperatura ambiente, sequencialmente lavada com hidróxido de sódio 5% (20 mL), água (10 mL) e uma solução de cloreto de sódio saturada (10 mL). O resultante foi seco em sulfato de sódio anidro e seco através de concentração, desta maneira obtendo 3-(15-iodopentadecilóxi)-2,6,6- trimetilcicloex-2-en-1-ona (5,3 g, 76,6%).
[0068] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 3,97 (t, 2 H, J = 8,4 Hz), 3,18 (m, 2 H, J = 9,6 Hz), 2,54 (t, 2 H, J = 8,4 Hz), 1,78-1,83 (m, 2 H), 1,68 (s, 3 H), 1,21-1,50 (m, 25 H), 1,08 (s, 6 H). Preparação de Composto VI Exemplo 1: 2,4,4-trimetil-3-[15-(tetraidro-2-hidro-piranil)-2-óxi- pentadecil]cicloex-2-en-1-ona
Figure img0023
[0069] 3-Isobutóxi-2,6,6-trimetilcicloex-2-en-1-ona IV-1 (3 g, 1 eq.) e 2-(15-cloropentadecil)oxitetraidro-2-hidro-pirano V-1 (5,44 g, 1,1 eq.) foram adicionados a um frasco de três gargalos e substituição por gás nitrogênio foi realizada três vezes. Tetraidrofurano ou tolueno foi adicionado a eles e substituição por gás nitrogênio foi realizada três vezes. Li (297 g, 3 eq.) foi adicionado ao mesmo e substituição por gás nitrogênio foi realizada três vezes. A temperatura foi controlada para 25 a 30° C e a reação foi deixada prosseguir por 16 horas. TLC confirmou que os materiais de partida reagiram quase que completamente. A mistura de reação foi esfriada para 10 a 20° C e cloreto de amônio saturado (30 mL) foi adicionado em gotas, seguido pela adição de água (30 mL). A mistura foi agitada por 5 minutos e separada em camadas. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 0,5 M (20 mL) e deixada descansar para se separar em camadas. O resultante foi lavado com uma solução de cloreto de sódio saturada e seco em sulfato de sódio anidro, seguido por concentração através de secagem, desta maneira obtendo 2,4,4-trimetil-3-[15-(tetraidro-2-hidro-piranil)-2-óxi- pentadecil]cicloex-2-en-1-ona (produto bruto: 6,6 g, 103%) como um óleo verde limão.
[0070] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,59 (dd, 1 H, J = 4,5, 2,7 Hz), 3,89 (ddd, 1 H, J = 11,1, 7,4, 3,4 Hz), 3,75 (dt, 1 H, J = 9,5, 6,9 Hz), 3,59-3,47 (m, 1H), 3,40 (dt, 1 H, J = 9,6, 6,7 Hz), 2,51- 2,43 (m, 2 H), 2,232,14 (m, 2 H), 1,89-1,80 (m, 4 H), 1,77 (s, 3 H), 1,67-1,48 (m, 6 H), 1,491,28 (m, 23 H), 1,17 (s, 6 H), 1,14 (d, 1 H, J = 14,2 Hz). Exemplo 2: 2,4,4-trimetil-3-[15-(tetraidro-2-hidro-piranil)-2-óxipentadecil]cicloex-2-en-1-ona
Figure img0024
[0071] 3-Isobutóxi-2,6,6-trimetilcicloex-2-en-1-ona (5 g, 1 eq.) e 2- (15-bromopentadecil)oxitetraidro-2-hidro-pirano (12,1 g, 1,3 eq.) foram dissolvidos em THF e tolueno e substituição por gás nitrogênio foi realizada. Li (500 mg, 3 eq.) foi adicionado a eles e a mistura foi agitada a 15 até 25° C de um dia para o outro. No dia seguinte, TLC confirmou que os materiais de partida reagiram completamente. A mistura de reação foi esfriada para cerca de 20° C e uma solução de cloreto de amônio saturada (20 mL) foi adicionada em gotas à mistura de reação, seguido por suplementação com água (20 mL) e agitação para separar a mistura em camadas. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 0,5 N (20 mL) e lavada com água, seguido por secagem e concentração através de secagem, desta maneira obtendo 2,4,4- trimetil-3-[15-(tetraidro-2-hidro-piranil)-2-óxi-pentadecil]cicloex-2-en-1- ona (produto bruto: 13,5 g, 126%) como um óleo. Exemplo 3: 2,4,4-trimetil-3-[15-(tetraidro-2-hidro-piranil)-2-óxi- pentadecil]cicloex-2-en-1-ona
Figure img0025
[0072] 3-Isobutóxi-2,6,6-trimetilcicloex-2-en-1-ona IV-1 (5 g, 1 eq.) e 2-(15-iodopentadecil)oxitetraidro-2-hidro-pirano V-3 (13,6 g, 1,3 eq.) foram dissolvidos em THF e tolueno e substituição por gás nitrogênio foi realizada. Li (500 mg, 3 eq.) foi adicionado a eles e a mistura foi agitada a 15 até 25° C de um dia para o outro. No dia seguinte,TLC confirmou que os materiais de partida reagiram completamente. A mistura de reação foi esfriada para cerca de 20° C e uma solução de cloreto de amônio saturada (20 mL) foi adicionada em gotas à mistura de reação, seguido por suplementação com água (20 mL) e agitação para separar a mistura em camadas. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 0,5 N (20 mL) e lavada com água, seguido por secagem, e concentração através de secagem, desta maneira obtendo 2,4,4- trimetil-3-[15-(tetraidro-2-hidro-piranil)-2-óxi-pentadecil]cicloex-2-en-1- ona (13,5 g, 126%) como um óleo. Exemplo 4: 3-(15-metoximetilenóxi-pentadecil)-2,4,4-trimetilcicloex-2- en-1-ona
Figure img0026
[0073] 3-Isobutóxi-2,6,6-trimetilcicloex-2-en-1-ona IV-1 (3 g, 1 eq.) e 1-cloro-15-metoximetilenoxipentadecano V-4 (4,82 g, 1,1 eq.) foram adicionados a um frasco de três gargalos e substituição por gás nitrogênio foi realizada três vezes. Tetraidrofurano e tolueno foram adicionados a eles e substituição por gás nitrogênio foi realizada três vezes. Li (297 g, 3 eq.) foi adicionado a eles e substituição por gás nitrogênio foi realizada três vezes. A temperatura foi controlada para 25 a 30° C e uma reação foi deixada prosseguir por 16 horas. TLC confirmou que os materiais de partida reagiram quase que completamente. A mistura de reação foi esfriada para 10 a 20° C e uma solução de cloreto de amônio saturada (30 mL) foi adicionada em gotas a ela, seguido pela adição de água (30 mL) e agitação por 5 minutos para separar a mistura em camadas. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 0,5 M (20 mL) e deixada descansar para separar em camadas. O resultante foi lavado com uma solução de cloreto de sódio saturada, seca em sulfato de sódio anidro e seca através de concentração, desta maneira obtendo 3-(15-metoximetilenóxi- pentadecil)-2,4,4-trimetilcicloex-2-en-1-ona (produto bruto: 6,8 g, 117%) como um óleo verde limão.
[0074] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,55 (s, 2 H), 3,49 (t, 2 H, J = 7,4 Hz), 3,16 (s, 3 H), 2,92 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,30- 2,22 (m, 2 H), 1,99 (s, 2 H), 1,63-1,68 (m, 2 H), 1,52-1,42 (m, 2 H), 1,42- 1,31 (m, 3 H), 1,34-1,25 (m, 22 H), 1,21 (s, 6 H). Exemplo 5: 2,4,4-trimetil-3-[15-(tetraidro-2-hidro-piranil)-2-óxi- pentadecil]cicloex-2-en-1-ona
Figure img0027
[0075] 3-Cicloexilmetóxi-2,6,6-trimetilcicloex-2-en-1-ona IV-2 (2 g, 1 eq.) e 2-(15-bromopentadecil)oxitetraidro-2-hidro-pirano V-2 (3,44 g, 1,1 eq.) foram dissolvidos em THF (30 mL) e substituição por gás nitrogênio foi realizada. Li (166 mg, 3 eq.) foi adicionado a eles e a mistura foi agitada a 20 até 30° C de um dia para o outro. No dia seguinte, TLC confirmou que os materiais de partida reagiram completamente. Uma solução de cloreto de amônio saturada (10 mL) e água (10 mL) foram adicionadas em gotas à mistura de reação e a mistura foi agitada por 10 minutos, seguido por separação em camadas. EA foi adicionado à camada orgânica para diluição e o resultante foi lavado com água, lavado com uma solução de cloreto de sódio saturada e seco, seguido por concentração através de secagem, desta maneira obtendo 2,4,4- trimetil-3-[15-(tetraidro-2-hidro-piranil)-2-óxi-pentadecil]cicloex-2-en-1- ona (produto bruto: 4,6 g, 128%) como um óleo. Exemplo 6: 2,4,4-trimetil-3-[15-(tetraidro-2-hidro-piranil)-2-óxi- pentadecil]cicloex-2-en-1-ona
Figure img0028
[0076] 3-Isometóxi-2,6,6-trimetilcicloex-2-en-1-ona IV-3 (10 g, 1 eq.) e 2-(15-cloropentadecil)oxitetraidro-2-hidro-pirano V-1 (22,7 g, 1,1 eq.) foram adicionados a um frasco de três gargalos e substituição por gás nitrogênio foi realizada três vezes. Tetraidrofurano ou tolueno foi adicionado a eles e substituição por gás nitrogênio foi realizada três vezes. Li (1,24 g, 3 eq.) foi adicionado a eles e substituição por gás nitrogênio foi realizada três vezes. A temperatura foi controlada para 25 a 30° C e uma reação foi deixada prosseguir por 16 horas. TLC confirmou que os materiais de partida reagiram quase que completamente. A mistura de reação foi esfriada para 10 a 20° C e uma solução de cloreto de amônio saturada (100 mL) foi adicionada em gotas a eles, seguido pela adição de água (100 mL) e agitação por 5 minutos para separar a mistura em camadas. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 0,5 M (60 mL) e deixada descansar para separar em camadas. O resultante foi lavado com uma solução de cloreto de sódio saturada, seco em sulfato de sódio anidro e seco através de concentração, desta maneira obtendo 2,4,4-trimetil-3-[15-(tetraidro-2- hidro-piranil)-2-óxi-pentadecil]cicloex-2-en-1-ona (produto bruto: 28,2 g, 106%) como um óleo verde limão. Preparação de Composto III Exemplo 7: 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilcicloex-2-en-1-ona
Figure img0029
[0077] 3-(15-Cloropentadecilóxi-2,6,6-trimetilcicloex-2-en-1-ona) IX-1 (2 g) foi adicionada a tetraidrofurano anidro (20 mL) e protegida por gás nitrogênio. Lítio (104 mg, 3 eq.) foi adicionado a eles e substituição por gás nitrogênio foi realizada, seguido por agitação em temperatura ambiente por mais de 16 horas. TLC confirmou que os materiais de partida tinham reagido completamente. Uma solução de cloreto de amônio saturada (10 mL) e água (10 mL) foram adicionadas em gotas à mistura de reação e a mistura foi agitada por 10 minutos para separar a mistura em camadas. EA foi adicionado à camada orgânica para diluição e o resultante foi lavado com água, lavado com uma solução de cloreto de sódio saturada e seco, desta maneira obtendo um produto bruto 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilcicloex-2-en-1-ona como um óleo (1,82 g, 100%). O teor (método padrão externo de HPLC) foi 61,2%. Exemplo 8: 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilcicloex-2-en-1-ona
Figure img0030
[0078] 3-(15-Bromopentadecilóxi)-2,6,6-trimetilcicloex-2-en-1-ona IX-2 (2 g) foi adicionada a tetraidrofurano anidro (20 mL) e protegida por gás nitrogênio. Lítio (94 mg, 3 eq.) foi adicionado a eles e substituição por gás nitrogênio foi realizada, seguido por agitação em temperatura ambiente por mais de 16 horas. TLC confirmou que os materiais de partida reagiram completamente. Uma solução de cloreto de amônio saturada (10 mL) e água (10 mL) foram adicionadas em gotas à mistura de reação e a mistura foi agitada por 10 minutos para separar a mistura em camadas. EA foi adicionado à camada orgânica para diluição e o resultante foi lavado com água, lavado com uma solução de cloreto de sódio saturada e seco, desta maneira obtendo um produto bruto 3-(15- hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilcicloex-2-en-1-ona como um óleo (1,67 g, 102%). O teor era (método padrão externo de HPLC) foi 63,3%. Exemplo 9: 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilcicloex-2-en-1-ona
Figure img0031
[0079] 3-(15-Iodopentadecilóxi)-2,6,6-trimetilcicloex-2-en-1-ona IX 3 (2 g) foi adicionada a tetraidrofurano anidro (20 mL) e protegida por gás nitrogênio. Lítio (85 mg, 3 eq.) foi adicionado a ela e substituição por gás nitrogênio foi realizada, seguido por agitação em temperatura ambiente por mais de 16 horas. TLC confirmou que os materiais de partida reagiram completamente. Cloreto de amônio saturado (10 mL) e água (10 mL) foram adicionados em gotas à mistura de reação e a mistura foi agitada por 10 minutos para separar a mistura em camadas. EA foi adicionado à camada orgânica para diluição e o resultante foi lavado com água, lavado com uma solução de cloreto de sódio saturada e seco, desta maneira obtendo um produto bruto 3-(15- hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilcicloex-2-en-1-ona como um óleo (1,50 g, 101%). O teor (método padrão externo HPLC) foi 60,5%. Preparação de Composto VI Exemplo 10: 2,4,4-trimetil-3-[15-(tetraidro-2-hidro-piranil)-2-óxi- pentadecil]cicloex-2-en-1-ona
Figure img0032
[0080] 3,3'-(Etil-1,2-dióxi)-di(2,6,6-trimetilcicloex-2-en-1-ona) IV-3 (5 g, 1 eq.) e 2-(15-bromopentadecil)oxitetraidro-2-hidro-pirano (12,8 g, 2,2 eq.) foram dissolvidos em THF (50 mL) e substituição por gás nitrogênio foi realizada. Li (623 mg, 6 eq.) foi adicionado a eles e agitado a 25 até 35° C de um dia para o outro. No dia seguinte, TLC confirmou o fim da reação. A mistura de reação foi esfriada para 0 até 10° C e cloreto de amônio saturado (20 mL) e água (10 mL) foram adicionados em gotas, seguido por separação em camadas. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 0,5 N (20 mL), lavada com uma solução de cloreto de sódio saturada e seca em sulfato de sódio anidro, seguido por filtragem e concentração através de secagem, desta maneira obtendo um produto bruto 2,4,4-trimetil-3-[15-(tetraidro-2-hidro-piranil)- 2-óxi-pentadecil]cicloex-2-en-1-ona (13,9 g, 104%). Exemplo 11: 2,4,4-trimetil-3-[15-(tetraidro-2-hidro-piranil)-2-óxi- pentadecil]cicloex-2-en-1-ona
Figure img0033
[0081] 3,3'-(Propil-1,2-dióxi)-di(2,6,6-trimetilcicloex-2-en-1-ona) (5 g, 1 eq.) e 2-(15-bromopentadecil)oxitetraidro-2-hidro-pirano (12,4 g, 2,2 eq.) foram dissolvidos em THF (50 mL) e substituição por gás nitrogênio foi realizada. Li (597 mg, 6 eq.) foi adicionado a eles e a mistura foi agitada a 25 até 35° C de um dia para o outro. No dia seguinte, TLC confirmou o fim da reação. A mistura de reação foi esfriada para 0 até 10° C e cloreto de amônio saturado (20 mL) e água (10 mL) foram adicionados em gotas para separar a mistura em camadas. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 0,5 N (20 mL), lavada com uma solução de cloreto de sódio saturada, seca em sulfato de sódio anidro e filtrada, seguido por concentração através de secagem, desta maneira obtendo 2,4,4-trimetil-3-[15-(tetraidro-2-hidro-piranil)-2-óxi- pentadecil]cicloex-2-en-1-ona (produto bruto: 7,05 g, 109%). Exemplo 12: 2,4,4-trimetil-3-[15-(tetraidro-2-hidro-piranil)-2-óxi- pentadecil]cicloex-2-en-1-ona
Figure img0034
[0082] 3,3'-(Butil-1,2-dióxi)-di(2,6,6-trimetilcicloex-2-en-1-ona) IV-6 (5 g, 1 eq.) e 2-(15-cloropentadecil)oxitetraidro-2-hidro-pirano V-1 (10,5 g, 2,2 eq.) foram dissolvidos em THF (50 mL) e substituição por gás nitrogênio foi realizada. Li (574 mg, 6 eq.) foi adicionado a eles e a mistura foi agitada a 25 até 35° C de um dia para o outro. No dia seguinte, TLC confirmou o final da reação e a mistura de reação foi esfriada para 0 a 10° C. Cloreto de amônio saturado (20 mL) e água (10 mL) foram adicionados em gotas a ela para separar a mistura em camadas. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 0,5 N (20 mL), lavada com uma solução de cloreto de sódio saturada, seca em sulfato de sódio anidro e filtrada, seguido por concentração através de secagem, desta maneira obtendo 2,4,4-trimetil-3-[15-(tetraidro-2-hidro- piranil)-2-óxi-pentadecil]cicloex-2-en-1-ona (produto bruto: 7,1 g, 115%). Exemplo 13: 2,4,4-trimetil-3-[15-(tetraidro-2-hidro-piranil)-2-óxi- pentadecil]cicloex-2-en-1-ona
Figure img0035
[0083] 3,3'-(Pentil-1,1-dióxi)-di(2,6,6-trimetilcicloex-2-en-1-ona) IV 7 (5 g, 1 eq.) e 1-cloro-15-metoximetilenoxipentadecano V-4 (8,97 g, 2,2 eq.) foram dissolvidos em THF (50 mL) e substituição por gás nitrogênio foi realizada. Li (553 mg, 6 eq.) foi adicionado a eles e a mistura foi agitada a 25 até 35° C de um dia para o outro. No dia seguinte, TLC confirmou o final da reação e a mistura de reação foi esfriada para 0 até 10° C. Cloreto de amônio saturado (20 mL) e água (10 mL) foram adicionados em gotas para separar a mistura em camadas. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 0,5 N (20 mL), lavada com uma solução de cloreto de sódio saturada, seca em sulfato de sódio anidro e filtrada, seguido por concentração através de secagem, desta maneira obtendo 3-(15-metoximetilenóxi-pentadecil)-2,4,4- trimetilcicloex-2-en-1-ona (produto bruto: 5,5 g, 101%). Exemplo 14: 2,4,4-trimetil-3-[15-(tetraidro-2-hidro-piranil)-2-óxi- pentadecil]cicloex-2-en-1-ona
Figure img0036
[0084] 3,3'-(Hexil-1,2-dióxi)-di(2,6,6-trimetilcicloex-2-en-1-ona) IV-8 (5 g, 1 eq.) e 2-(15-bromopentadecil)oxitetraidro-2-hidro-pirano (12,1 g, 2,2 eq.) foram dissolvidos em THF (50 mL) e substituição por gás nitrogênio foi realizada. Li (530 mg, 6 eq.) foi adicionado a eles e a mistura foi agitada a 25 até 35° C de um dia para o outro. No dia seguinte, TLC confirmou o final da reação e a mistura de reação foi esfriada para 0 até 10° C. Cloreto de amônio saturado (20 mL) e água (10 mL) foram adicionados em gotas para separar a mistura em camadas. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 0,5 N (20 mL), lavada com uma solução de cloreto de sódio saturada, seca em sulfato de sódio anidro e filtrada, seguido por concentração através de secagem, desta maneira obtendo um produto bruto 2,4,4-trimetil-3-[15- (tetraidro-2-hidro-piranil)-2-óxi-pentadecil]cicloex-2-en-1-ona (13,6 g, 118%). Preparação de Composto III Exemplo 15: 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilcicloex-2-en-1-ona
Figure img0037
[0085] 2,4,4-Trimetil-3-[15-(tetraidro-2-hidro-piranil)-2-óxi- pentadecil]cicloex-2-en-1-ona VI-1 (51,7 g, 1 eq.) foi dissolvida em metanol (200 mL) e p-TSA^O (1,8 g, 0,1 eq.) foi adicionado a ela, seguido por agitação por 3 horas. Hidrogeno carbonato de sódio (2 g) foi adicionado e a mistura foi agitada por 10 minutos e seca através de concentração. Diclorometano (100 mL) e água (50 mL) foram adicionados a ela para separar a mistura em fases. A camada orgânica foi lavada com uma solução de cloreto de sódio saturada (50 mL), seca em sulfato de sódio anidro e seca através de concentração, desta maneira obtendo 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilcicloex-2-en-1- ona (produto bruto: 39,8 g). O teor (método padrão externo de HPLC) foi 70,2%. Exemplo 16: 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilcicloex-2-en-1-ona
Figure img0038
[0086] 3-(15-Metoximetilenóxi-pentadecil)-2,4,4-trimetilcicloex-2- en-1-ona VI-2 (50 g, 1 eq.) foi dissolvida em metanol (200 mL) e p- TSA^O (2,11 g, 0,1 eq.) foi adicionado a eles, seguido por agitação por 3 horas. Hidrogeno carbonato de sódio (2 g) foi adicionado e a mistura foi agitada por 10 minutos e seca através de concentração. Diclorometano (100 mL) e água (50 mL) foram adicionados para separar a mistura em camadas. A camada orgânica foi lavada com uma solução de cloreto de sódio saturada (50 mL), seca em sulfato de sódio anidro e seca através de concentração, desta maneira obtendo 3-(15- hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilcicloex-2-en-1-ona (produto bruto: 42,8 g). O teor (método padrão externo de HPLC) foi 69,6%. Exemplo 17: 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilcicloex-2-en-1-ona (método de um mesmo meio reacional)
Figure img0039
[0087] 3-Isobutóxi-2,6,6-trimetilcicloex-2-en-1-ona (50 g, 1 eq.) e 2- (15-bromopentadecil)oxitetraidro-2-hidro-pirano V-2 (121 g, 1,3 eq.) foram dissolvidos em THF e substituição por gás nitrogênio foi realizada. Li (5 g, 3 eq.) foi adicionado a eles e a mistura foi agitada a 15 até 25° C de um dia para o outro. No dia seguinte, TLC confirmou que os materiais de partida reagiram completamente. A mistura de reação foi esfriada para cerca de 20° C e uma solução de cloreto de amônio saturada (200 mL) foi adicionada em gotas à mistura de reação, seguido por suplementação com água (200 mL) e agitação para separar a mistura em camadas. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 0,5 N (200 mL) e lavada com água. Metanol (400 mL) e p-TSA^O (4,7 g, 0,1 eq.) foram adicionados a ela e a mistura foi agitada por 3 horas. Hidrogeno carbonato de sódio (5,22 g) foi adicionado e a mistura foi agitada por 10 minutos, seguido por concentração através de secagem. Diclorometano (200 mL) e água (100 mL) foram adicionados a ela para separar a mistura em camadas. A camada orgânica foi lavada com uma solução de cloreto de sódio saturada (100 mL), seca em sulfato de sódio anidro e seca através de concentração, desta maneira obtendo um produto bruto de 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4- trimetilcicloex-2-en-1-ona (103,9 g, 120%). O teor (método padrão externo de HPLC) foi 68,5%. Preparação de Composto II Exemplo 18: [3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilcicloex-2-eno]- aminoformil hidrazona
Figure img0040
11-1
[0088] Produto bruto III 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4- trimetilcicloex-2-en-1-ona (obtido no Exemplo 17, teor: 68,5%) (10,4 g, 1 eq.) foi dissolvido em etanol (70 mL) e água (35 mL) foi adicionada a ela. Cloridrato de semicarbazida (3,98 g, 1,5 eq.) foi adicionado e acetato de sódio anidro (3,9 g, 2 eq.) foi adicionado, seguido por agitação para dissolvê-los completamente. A solução foi então aquecida sob refluxo de um dia para o outro com agitação para precipitar sólidos. TLC confirmou que os materiais de partida reagiram completamente. O solvente foi removido através de concentração e água (50 mL) foi adicionada ao mesmo, seguido por trituração em temperatura ambiente por 30 minutos. O resultante foi filtrado e lavado com água, seguido por trituração dos sólidos com acetonitrila (50 mL) por 30 minutos. O resultante foi então filtrado e seco através de aquecimento, desta maneira obtendo 8,14 g de 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilcicloex- 2-eno-1-aminoformil hidrazona como sólidos esbranquiçados (calculado com base no composto IV-1, rendimento em três etapas: 81,2%). O ponto de fusão foi 150 até 152°C.
[0089] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8,98 (s, 1 H), 6,24 (s, 2 H), 4,32 (s, 1 H), 3,35 (d, 5 H, J = 13,8 Hz), 2,35 (d, 1 H, J = 7,3 Hz), 2,11 (s, 2 H), 1,79 (s, 2 H), 1,51 (s, 1 H), 1,39 (s, 2 H), 1,33 (s, 8 H), 1,25 (s, 16 H), 1,02 (s, 6 H).
Figure img0041
Exemplo 19: [3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilcicloex-2-eno]-4- metilbenzolsulfonil hidrazona
Figure img0042
[0090] Produto bruto III 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4- trimetilcicloex-2-en-1-ona (5 g, 1 eq.) (obtido no Exemplo 15, teor: 70,2%) foi dissolvido em etanol (50 mL) e água (25 mL) foi adicionada a ele. p-Toluenossulfonil hidrazona (6,38 g, 2,5 eq.) foi adicionada e trietilamina (2,78 g, 2 eq.) foi adicionada, seguido por agitação para dissolvê-las completamente. A solução foi aquecida até que a temperatura interna atingiu 60 a 70° C e agitada de um dia para o outro para precipitar sólidos. TLC confirmou que os materiais de partida reagiram completamente. O solvente foi removido através de concentração e água (50 mL) foi adicionada a ele, seguido por trituração em temperatura ambiente por 30 minutos. O resultante foi filtrado e lavado com água, seguido por trituração dos sólidos com acetonitrila (50 mL) por 30 minutos. O resultante foi filtrado e seco através de aquecimento, desta maneira obtendo 3,56 g de 3-(15-hidroxipentadecil)- 2,4,4-trimetilcicloex-2-eno-1-aminoformil hidrazona como sólidos esbranquiçados (calculado com base no composto IV-1, rendimento em três etapas: 81,2%).
[0091] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,82-7,80 (m, 2 H), 7,33-7,31 (m, 2 H), 4,30 (t, 2 H, J = 7,0 Hz), 2,42 (s, 2 H), 2,30-2,22 (m, 2 H), 2,11 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,89 (s, 2 H), 1,49 (dt, J = 14,1, 7,0 Hz, 4 H), 1,42-1,22 (m, 25 H), 1,02 (s, 6 H).
Figure img0043
Preparação de Composto I Exemplo 20: 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilcicloex-2-en-1-ona
Figure img0044
[0092] [3-(15-Hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilcicloex-2-eno]- aminoformil hidrazona II-1 (100 g) foi adicionada a THF (200 mL) e ácido clorídrico a 3N (500 mL) e protegida por gás nitrogênio. A solução foi aquecida para 55 a 60° C e agitada por 2 horas para separá-la em camadas para formar duas fases, seguido por esfriamento para 45° C, desta maneira separando-a em camadas. A camada aquosa foi separada e removida e a camada orgânica foi dispersa em n-heptano (200 mL), seguido por lavagem sequencial com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada (200 mL) e uma solução de cloreto de sódio saturada (100 mL). O resultante foi seco em sulfato de sódio anidro e carbono ativado (5 g) foi adicionado a ele, seguido por agitação por 20 minutos. A mistura foi filtrada e seca através de concentração. n-Heptano (1000 mL) foi adicionado para dissolvê-la e a temperatura foi diminuída para 0 a 10° C com agitação, seguido por agitação por 2 horas. O resultante foi filtrado e os sólidos foram secos sob pressão reduzida, desta maneira obtendo 3-(15-hidroxipentadecil)- 2,4,4-trimetilcicloex-2-en-1-ona (79 g, 91%) como sólidos esbranquiçados ou um óleo de cor pálida. O ponto de fusão foi 36 a 38° C.
[0093] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 3,61 (t, 2 H, J = 6,8 Hz), 2,43 (t, 2 H, J = 9,6 Hz), 2,13-2,17 (m, 2 H), 1,77-1,80 (m, 3 H), 1,73 (s, 3 H), 1,49-1,55 (m, 2 H), 1,21-1,42 (m, 24 H), 1,13 (s, 6 H). HPLC: 99,98%, impurezas individuais < 0,05% (210 nm, 254 nm). Exemplo 21: 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilcicloex-2-en-1-ona
Figure img0045
[0094] [3-(15-Hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilcicloexil-2-eno]- metilbenzolsulfonil hidrazona II-2 (50 g) foi adicionada a THF (100 mL) e ácido clorídrico a 3N (250 mL) e protegida por gás nitrogênio. A solução foi aquecida para 55 a 60° C e agitada por 2 horas para separá- la em camadas para formar duas fases, seguido por esfriamento para 45° C, desta maneira separando-a em camadas. A camada aquosa foi separada e removida e a camada orgânica foi dispersa em n-heptano (100 mL), seguido por lavagem sequencial com hidrogeno carbonato de sódio saturado (100 mL) e uma solução de cloreto de sódio saturada (50 mL). O resultante foi seco sob sulfato de sódio anidro e carbono ativado (5 g) foi adicionado a ele, seguido por agitação por 20 minutos. A mistura foi filtrada e seca através de concentração. n-Heptano (1000 mL) foi adicionado para dissolvê-la e a temperatura foi diminuída para 0 a 10° C com agitação, seguido por agitação por 2 horas. O resultante foi filtrado e os sólidos foram secos sob pressão reduzida, desta maneira obtendo 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilcicloex-2-en-1-ona (27,4 g, 80%) como sólidos esbranquiçados ou um óleo de cor pálida.
[0095] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 3,61 (t, 2 H, J = 6,8 Hz), 2,43 (t, 2 H, J = 9,6 Hz), 2,13-2,17 (m, 2 H), 1,77-1,80 (m, 3 H), 1,73 (s, 3 H), 1,49-1,55 (m, 2 H), 1,21-1,42 (m, 24 H), 1,13 (s, 6 H). HPLC: 99,95%, impurezas individuais < 0,05% (210 nm, 254 nm).

Claims (21)

1. Método para a produção de um álcool de cadeia longa cicloexenona de alta pureza representado pela fórmula I, caracterizado pelo fato de que o álcool de cadeia longa cicloexenona de alta pureza representado pela fórmula I é obtido através do esquema de reação a seguir:
Figure img0046
em que: R4 representa
Figure img0047
e R5 representa amino, o método compreendendo as etapas de: (1a) submeter um produto bruto de álcool de cadeia longa cicloexenona III e o derivado de hidrazina R4NHNH2 a uma reação de condensação para obter um composto II, e (1b) hidrolisar o composto II na presença de uma substância ácida para obter um composto de alta pureza I.
2. Método de produção, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o álcool de cadeia longa cicloexenona de alta pureza representado pela fórmula I tem uma pureza através de HPLC de mais do que 95%; preferivelmente o álcool de cadeia longa cicloexenona de alta pureza representado pela fórmula I tem uma pureza através de HPLC de mais de 99%; e mais preferivelmente, o álcool de cadeia longa cicloexenona de alta pureza representado pela fórmula I tem uma pureza através de HPLC de mais do que 99,9%.
3. Método de produção, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa (1a) é realizada na presença de um ácido, um álcali ou um dissecante; o álcali é um membro ou dois ou mais membros selecionados de alcóxido de sódio, alcóxido de potássio, óxido de magnésio, óxido de cálcio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de lítio, carbonato de césio, carbonato de cálcio, acetato de sódio, acetato de potássio, acetato de lítio, benzoato de sódio, benzoato de potássio, benzoato de lítio, trietilamina, trimetilamina, di-isopropiletilamina, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno e trietilenodiamina e preferivelmente um membro ou dois ou mais membros selecionados de terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, acetato de sódio, acetato de potássio, trietilamina e di-isopropiletilamina; o ácido é um membro ou dois ou mais membros selecionados de ácido acético, ácido benzoico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido benzenossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, etil éter de trifluoreto de boro, trifluormetanossulfonato de escândio, trifluormetanossulfonato de índio e trifluormetanossulfonato de bismuto e, preferivelmente, um membro ou dois ou mais membros selecionados de ácido acético, ácido p- toluenossulfônico, etil éter de trifluoreto de boro e trifluormetanossulfonato de bismuto; e o dissecante é um membro ou dois ou mais membros selecionados de dissecantes tais como uma peneira molecular, sulfato de magnésio, sulfato de sódio e hidreto de cálcio e preferivelmente um membro ou dois ou mais membros selecionados de uma peneira molecular e sulfato de magnésio.
4. Método de produção, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a razão molar da hidrazina ou seu derivado R4NHNH2 para o produto bruto de álcool de cadeia longa cicloexenona III é 0,8:1 a 3:1 e, preferivelmente, 0,9:1 a 2:1.
5. Método de produção, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação de condensação é realizada em um solvente; o solvente é um membro ou dois ou mais membros selecionados de metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, terc-butanol, terc-pentanol, acetonitrila, tetraidrofurano, terc-butil éter de metila, éter de isopropila, dioxana, acetona, 2-butanona, acetato de etila, acetato de isobutila, tolueno, xileno, clorobenzeno, benzeno, N,N- dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dietilformamida, N- metilpirrolidona, diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, n-hexano, n-heptano, cicloexano e água e, preferivelmente, um membro ou dois ou mais membros selecionados de metanol, etanol, tetraidrofurano, acetonitrila e n-heptano; a temperatura da reação de condensação é 0 a 149° C e, preferivelmente, 20 a 129° C; e o tempo de reação da reação de condensação é 0,5 a 24 horas e, preferivelmente, 1 a 10 horas.
6. Método de produção, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a substância ácida mencionada na etapa (1b) é um membro ou dois ou mais membros de um ácido orgânico, um ácido inorgânico, um ácido de Lewis, um sal ácido e outra substância ácida; o ácido inorgânico é ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido polifosfórico ou ácido fosfotúngstico; o ácido orgânico é ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido trifluoracético, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico ou ácido trifluormetanossulfônico; o ácido de Lewis é etil éter de trifluoreto de boro, tricloreto de alumínio, tricloreto de ferro, trifluormetanossulfonato de bismuto ou trifluormetanossulfonato de escândio; o sal ácido é um sal ácido tal como hidrogenossulfato de sódio, hidrogenossulfato de amônio, hidrogenossulfato de magnésio, p- toluenossulfonato de piridínio, cloridrato de trietilamina e cloridrato de piridina; a outra substância ácida é sílica-gel ou resina ácida; preferivelmente, a substância ácida é ácido p- toluenossulfônico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, hidrogenossulfato de sódio ou hidrogenossulfato de magnésio; e a razão molar da quantidade adicionada do composto II para a quantidade adicionada da substância ácida é 1:0,2 a 1:10 e, preferivelmente, 1:0,2 a 1:2.
7. Método de produção, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação de hidrólise é realizada em um solvente; o solvente é um membro ou dois ou mais membros selecionados de benzeno, tolueno, clorobenzeno, xileno, acetonitrila, 2- butanona, acetona, 1,2-dimetil-2-imidazolona, sulfóxido de dimetila, dimetil sulfona, sulfolano, triamida hexametilfosfórica, N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N,N-dietilformamida, N- metilpirrolidona, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, etileno glicol, polietileno glicol, dioxana, terc-butil éter de metila, éter de isopropila, tetraidrofurano, n-hexano, cicloexano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio e água e, preferivelmente, o solvente é um membro ou dois ou mais membros selecionados de tolueno, acetonitrila, metanol, etanol, água, tetraidrofurano, terc-butil éter de metila e diclorometano; a temperatura de reação da reação de hidrólise é 20 a 139° C e o tempo de reação da reação de hidrólise é 0,5 a 24 horas, e preferivelmente, a temperatura de reação da reação de hidrólise é 20 a 100° C e o tempo de reação da reação de hidrólise é 0,5 a 10 horas.
8. Método de produção, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o produto bruto de álcool de cadeia longa cicloexenona III é obtido através do esquema de reação a seguir:
Figure img0048
em que: X representa halogênio, R8 representa C1-7 alquila, C6-14 arila ou
Figure img0049
em que: n representa 1 a 12, PG representa
Figure img0050
o método compreendendo as etapas de (2a) submeter um composto IV e um composto V a uma reação de Barbier mediada por metal para gerar um composto VI, e (2b) submeter o composto VI a uma reação de desproteção na presença de uma substância ácida para remover um grupo de proteção, desta maneira obtendo o produto bruto de álcool de cadeia longa cicloexanona III.
9. Método de produção, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que na etapa (2a), o metal é lítio, sódio, estrôncio, magnésio ou zinco e, preferivelmente, lítio, estrôncio ou magnésio, a razão molar do metal para o composto IV é 1:1 a 12:1 e, preferivelmente, 2:1 a 10:1, e a razão molar do composto V para o composto IV é 0,6:1 a 6:1 e, preferivelmente, 0,8:1 a 4:1.
10. Método de produção, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a reação de Barbier é realizada na presença ou ausência de um catalisador, o catalisador é um membro ou dois ou mais membros selecionados de tetrametiletilenodiamina e triamida hexametilfosfórica, a razão molar do catalisador para o composto IV é 0,2:1 a 2:1 e, preferivelmente, 0,4:1 a 1,2:1, a reação de Barbier é realizada em um solvente adequado, o solvente é um membro ou dois ou mais membros selecionados de benzeno, tolueno, clorobenzeno, xileno, tetraidrofurano, metiltetraidrofurano, dioxana, terc-butil éter de metila, n- hexano, n-heptano, cicloexano, acetonitrila, triamida hexametilfosfórica e sulfolano e, preferivelmente, um membro ou dois ou mais membros de tolueno, xileno, tetraidrofurano, metiltetraidrofurano e n-hexano, a temperatura da reação de Barbier é selecionada de -20 a 100° C e, preferivelmente, -10 a 50° C, e o tempo de reação da reação de Barbier é 1 a 36 horas e, preferivelmente, 2 a 24 horas.
11. Método de produção, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que na etapa (2b), a substância ácida é um membro ou dois ou mais membros de ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, p-toluenossulfonato de piridínio, cloridrato de trietilamina, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, hidrogenossulfato de sódio, hidrogenossulfato de magnésio, uma peneira molecular ácida, resina ácida, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido trifluormetanossulfônico, tricloreto de ferro, etil éter de trifluoreto de boro, clorotrimetilsilano e cloreto de acetila e, preferivelmente, um membro ou dois ou mais membros de ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, p- toluenossulfonato de piridínio, ácido clorídrico e ácido acético, a razão molar da substância ácida para o composto VI é 0,02:1 a 1:1 e, preferivelmente, 0,05:1 a 0,2:1, a reação de desproteção é realizada em um solvente adequado e o solvente é um membro ou dois ou mais membros de metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, terc-butanol, terc-pentanol, acetonitrila, tetraidrofurano, terc-butil éter de metila, éter de isopropila, dioxana, acetona, 2-butanona, acetato de etila, acetato de isobutila, tolueno, xileno, clorobenzeno, benzeno, N,N-dimetilacetamida, N,N- dimetilformamida, N,N-dietilformamida, N-metilpirrolidona, diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, n-hexano, n-heptano, cicloexano e água e, preferivelmente, um membro ou dois ou mais membros de metanol, etanol, tetraidrofurano, acetonitrila, n-heptano e água, a temperatura de reação da reação de desproteção é -20 a 100° C e, preferivelmente, 0 a 50° C, o tempo de reação da reação de desproteção é 0,1 a 10 horas e, preferivelmente, 0,5 a 5 horas.
12. Método de produção, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a etapa (2a) e a etapa (2b) podem ser separadamente realizadas em etapas ou podem ser realizadas através de um método de reação em um mesmo meio reacional.
13. Método para a produção de um álcool de cadeia longa cicloexenona de alta pureza representado pela fórmula I, caracterizado pelo fato de que o álcool de cadeia longa cicloexenona de alta pureza representado pela fórmula I é obtido através do esquema de reação a seguir:
Figure img0051
em que: A representa C10-18 alquileno, R1, R2 e R3 representam cada um independentemente H ou metila, e R4 representa H, C1-7 alquila substituída ou não substituída, C6-14 arila substituída ou não substituída,
Figure img0052
em que substituída significa substituída com um substituinte ou dois ou mais substituintes selecionados de metila, nitro, cloro e bromo; R5 representa H, metóxi, terc-butóxi, benzilóxi, fenila, 4- metilfenila ou amino; o método compreendendo as etapas de: (1a) submeter um produto bruto de álcool de cadeia longa cicloexenona III e hidrazina ou seu derivado R4NHNH2 a uma reação de condensação para obter um composto II, e (1b) hidrolisar o composto II na presença de uma substância ácida para obter um composto de alta pureza I, em que o produto bruto de álcool de cadeia longa cicloexenona III é obtido através do esquema de reação que segue:
Figure img0053
em que um composto IX é submetido a uma reação de Barbier intermolecular mediada por metal para obter o produto bruto de álcool de cadeia longa cicloexenona III e A representa C10-18 alquileno.
14. Método de produção, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o metal é lítio, sódio, estrôncio, magnésio ou zinco e, preferivelmente, lítio, estrôncio ou magnésio, e a razão molar do metal para o composto IX é 1:1 a 12:1 e, preferivelmente, 2:1 a 10:1.
15. Método de produção, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a reação de Barbier é realizada na presença ou ausência de um catalisador, o catalisador é um membro ou dois ou mais membros selecionados de tetrametiletilenodiamina ou triamida hexametilfosfórica, a razão molar do catalisador para o composto IX é 0,2:1 a 2:1 e, preferivelmente, 0,4:1 a 1,2:1, a reação de Barbier é realizada em um solvente adequado e o solvente é um membro ou dois ou mais membros selecionados de benzeno, tolueno, clorobenzeno, xileno, tetraidrofurano, metiltetraidrofurano, dioxana, terc-butil éter de metila, n-hexano, n- heptano, cicloexano, acetonitrila, triamida hexametilfosfórica e sulfolano e, preferivelmente, um membro ou dois ou mais membros de tolueno, xileno, tetraidrofurano, metiltetraidrofurano e n-hexano, a temperatura de reação da reação de Barbier é -20 a 100° C e, preferivelmente, -10 a 50° C, e o tempo de reação da reação de Barbier é 1 a 36 horas e, preferivelmente, 2 a 24 horas.
16. Composto, caracterizado pelo fato de que é [3-(15- hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilcicloex-2-eno]-aminoformil hidrazona
Figure img0054
17. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula IX
Figure img0055
em que R1, R2 e R3 representam cada um independentemente H ou metila, X representa halogênio e A representa C10-18 alquileno.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que é um selecionado de 3-(15- cloropentadecilóxi-2,6,6-trimetilcicloex-2-en-1-ona)
Figure img0056
3-(15-bromopentadecilóxi)-2,6,6-trimetilcicloex-2-en-1-ona
Figure img0057
3-(15-iodopentadecilóxi)-2,6,6-trimetilcicloex-2-en-1-ona
Figure img0058
.
19. Composto, caracterizado pelo fato de que é 3-(15- metoximetilenóxi-pentadecil)-2,4,4-trimetilciclohex-2-en-1-ona
Figure img0059
20. Uso do composto, como definido na reivindicação 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que é para produção de um composto representado pela fórmula III
Figure img0060
em que R1, R2 e R3 representam cada um independentemente H ou metila, e A representa C10-18 alquileno.
21. Uso do composto, como definido na reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que é para a produção de um composto representado pela fórmula I
Figure img0061
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