KR20180108669A - 고순도 시클로헥세논 장쇄 알코올의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 식 I로 표시되는 고순도 시클로헥세논 장쇄 알코올의 제조 방법에 관한 것이며, 금속이 개재하는 바르비에르 반응에 의해 식 I 화합물을 제조한다. 본 발명의 방법은, 스킴이 짧고, 수율이 높고, 제품 순도가 높다는 이점이 있어, 공업상의 스케일업에 적합하다.

Description

고순도 시클로헥세논 장쇄 알코올의 제조 방법
본 발명은 약물 화학 및 합성 화학 분야에 속하는 것으로, 구체적으로는 고순도 시클로헥세논 장쇄 알코올의 제조 방법에 관한 것이다.
신경 성장 인자(nerve growth factor, NGF라고 약칭함)는 주로 해마 및 대뇌피질 영역에 존재하고, 뉴런의 생존, 성장 발육, 분화, 재생 및 기능 유지에 제어 작용을 행한다. 그들은 말초신경계의 카테콜아민 작동성 뉴런에 작용할 뿐만 아니라, 대뇌 내의 콜린 작동성 뉴런에도 작용한다. 알츠하이머병은 콜린 작동성 뉴런의 변성 및 탈락에 관계한다고 생각된다. 연구자는 예전부터 뇌 내에 NGFs를 투여함으로써 알츠하이머병을 치료하는 것을 시험했지만, NGF는 분자량이 12000이나 되는 대분자 단백질이며, 혈액 뇌관문을 투과할 수 없기 때문에, 이 종류의 치료 방식은 인간에게 적합하지 않았다. 이로 인해, 연구자는 혈액 뇌관문을 침투할 수 있는 NGF 유사 물질 또는 뇌 내에서 NGF 합성을 자극할 수 있는 소분자 화합물을 찾아, 알츠하이머병의 치료에 사용하는 데 계속 주력해 왔다. 시클로헥세논 장쇄 알코올과 같은 장쇄의 지방족 알코올은 NGF에 유사한 성질을 갖는 소분자에 속하고, 뇌 내 뉴런의 성장를 자극할 수 있어, 임상 응용의 가망이 있다.
문헌(Molecules, 2000, 5, 1439 내지 1460)은 스킴 1에 표시된 시클로헥세논 장쇄 알코올의 제조 방법을 보고하고 있다.
스킴 1:
Figure pct00001
스킴 1의 원료인 불포화 시클로헥사논은, 그의 제조가 어렵고, 총 수량％가 낮고, 부틸리튬을 금속 교환용 시약으로서 사용하고, 스킴 중에서 복수의 제1종 용제(인체 발암성 물질, 인체 발암성 물질 또 환경 피해 물질이라고 의심되는 유기 용매를 말함)에 관계되어, 공업 생산에 불리하다.
문헌 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10, 2537 내지 2539는 스킴 2에 표시된 제조 방법을 보고하고 있다.
스킴 2:
Figure pct00002
스킴 2의 원료인 술폰은, 그의 제조가 어렵고, 술폰기를 제거하는 경우, 맹독의 Na(Hg)를 사용할 필요가 있고, 카르보닐기를 도입하는 경우, 매우 고가의 금속인 루테늄 및 위험성이 높은 tert-부틸히드로퍼옥시드를 사용하여, 공업화 생산에는 불리하다.
WO2004087630은 스킴 3에 표시된 제조 방법을 보고하고 있다.
스킴 3:
Figure pct00003
스킴 3은 그리냐르 시약을 사용하여 불포화 케톤과의 사이에서 1,2-부가 반응을 행했지만, 부가 반응의 생성률은 불과 30％ 정도이며, 또한 그리냐르 시약을 제조하는 동안에 실릴에테르로 보호되는 할로겐화탄화수소가 대량으로 분해되어, 제조 비용을 대폭 증가시킨다. 또한, 낮은 생성률 및 그리냐르 시약의 제조 시에 발생하는 대량의 부생성물에 의해 생성물의 정제가 매우 곤란해진다. 이로 인해, 해당 스킴도 공업화 생산에는 적합하지 않다.
또한, 시클로헥세논 장쇄 알코올을 약물로서 개발하고, 임상에 응용하기 위해서는, 고순도의 원료약을 제조하는 것이 주된 조건이 된다. 시클로헥세논 장쇄 알코올의 융점은 낮고, 실내의 온도가 높아지면 유상물이 되어, 정제가 어렵다. 문헌에 보고된 시클로헥세논 장쇄 알코올은 모두 칼럼 크로마토그래피에 의한 처리를 사용하여 고순도의 제품을 얻고 있으며, 칼럼 크로마토그래피는 비용이 높고, 손실이 커, 공업화 생산에 적합하지 않기 때문에, 스킴이 짧고, 수율이 높고, 취급이 간단하여, 공업화 생산에 적합한 고순도 시클로헥세논 장쇄 알코올의 제조 방법을 찾는 것이 매우 절실하다.
본 발명은 식 I로 표시된 고순도 시클로헥세논 장쇄 알코올의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 하고, 해당 방법은 이하의 반응식에 의해 실현된다.
Figure pct00004
식 중, A는 C10 내지 C18의 알킬렌기이고, R1, R2 또는 R3은 각각 독립적으로 H 또는 메틸기이고, R4는 H, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C7 알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14의 아릴기,
Figure pct00005
또는
Figure pct00006
이며, 상기 치환이란, 메틸기, 니트로기, 염소 및 브롬으로부터 선택된 1종 또는 복수종의 치환기에 의한 치환이며, 여기서, R5는 H, 메톡시기, tert-부톡시기, 벤질옥시기, 페닐기, 4-메틸페닐기 또는 아미노기이며,
R4는 바람직하게
Figure pct00007
또는
Figure pct00008
이다.
해당 방법은
(1a) 시클로헥세논 장쇄 알코올 조제품 Ⅲ과 적당한 조건에서 히드라진 또는 그의 유도체 R4NHNH2와 축합하는 반응을 하여, 화합물 Ⅱ를 얻는 스텝과
(1b) 화합물 Ⅱ가 산성 물질의 존재 하에서 가수분해하는 반응을 하여, 고순도의 시클로헥세논 장쇄 알코올(화합물 I)을 얻는 스텝을 포함한다.
상기 방법에 있어서, 상기 고순도의 시클로헥세논 장쇄 알코올(화합물 I)의 HPLC 순도는 95％를 초과하며, 바람직하게는 상기 고순도의 시클로헥세논 장쇄 알코올의 HPLC 순도는 99％를 초과하며, 더욱 바람직하게는 상기 고순도의 시클로헥세논 장쇄 알코올의 HPLC 순도는 99.9％를 초과한다.
상기 방법에 있어서, 스텝 (1a) 중에 기재된 적당한 조건은, 산, 알칼리 또는 흡수제가 존재하고 있는 조건이며, 상기 알칼리는 나트륨알콕시드, 칼륨알콕시드, 산화마그네슘, 산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산세슘, 탄산칼슘, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 아세트산리튬, 벤조산나트륨, 벤조산칼륨, 벤조산리튬, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 및 트리에틸렌디아민으로부터 선택되는 1종 또는 복수종이며, 바람직하게는 나트륨tert-부톡시드, 칼륨tert-부톡시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택되는 1종 또는 복수종이고, 상기 산은 아세트산, 벤조산, 염산, 황산, 인산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포술폰산, 삼불화붕소에틸에테르, 트리플루오로메탄술폰산인듐, 트리플루오로메탄술폰산인듐 및 트리플루오로메탄술폰산비스무트로부터 선택되는 1종 또는 복수종이며, 바람직하게는 아세트산, p-톨루엔술폰산, 삼불화붕소에틸에테르 및 트리플루오로메탄술폰산비스무트로부터 선택되는 1종 또는 복수종이고, 상기 흡수제는 분자체, 황산마그네슘, 황산나트륨 및 수소화칼슘 등의 흡수제로부터 선택되는 1종 또는 복수종이며, 바람직하게는 분자체 및 황산마그네슘으로부터 선택되는 1종 또는 복수종이다.
상기 히드라진 또는 그의 유도체 R4NHNH2와 시클로헥세논 장쇄 알코올 조제품 Ⅲ의 몰비는 0.8:1 내지 3:1이며, 바람직하게는 0.9:1 내지 2:1이며, 상기 축합 반응은 용매 중에서 행하여지며, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올, tert-펜탄올, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 메틸tert-부틸에테르, 이소프로필에테르, 디옥산, 아세톤, 2-부타논, 아세트산에틸, 아세트산이소부틸, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 벤젠, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디에틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, n-헥산, n-헵탄, 시클로헥산 및 물로부터 선택되는 1종 또는 복수종이며, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 및 n-헵탄으로부터 선택되는 1종 또는 복수종이다.
상기 축합 반응의 온도는 0 내지 149℃이며, 바람직하게는 20 내지 129℃이고, 반응 시간은 0.5 내지 24시간이며, 바람직하게는 1 내지 10시간이다.
상기 방법에 있어서, 스텝 (1b) 중에 기재된 산성 물질은 유기산, 무기산, 루이스산, 산성염 또는 그 밖의 산성 물질 중 1종 또는 복수종이고, 상기 무기산은 황산, 염산, 인산, 폴리인산 또는 인텅스텐산이고, 상기 유기산은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포술폰산 또는 트리플루오로메탄술폰산이고, 상기 루이스산은 삼불화붕소에틸에테르, 삼염화알루미늄, 삼염화철, 트리플루오로메탄술폰산비스무트 또는 트리플루오로메탄술폰산인듐이고, 상기 산성염은 황산수소나트륨, 황산수소암모늄 또는 황산수소마그네슘, p-톨루엔술폰산피리디늄염, 트리에틸아민염산염, 피리딘염산염 등의 산성염이고, 상기 그 밖의 산성 물질은 실리카겔, 산성 수지 또는 산성 수지이며, 바람직하게는 상기 산성 물질은 p-톨루엔술폰산, 염산, 황산, 황산수소나트륨 또는 황산수소마그네슘이고, 상기 화합물 Ⅱ와 산성 물질의 투입량의 몰비는 1:0.2 내지 1:10이며, 바람직하게는 1:0.2 내지 1:2이다.
상기 가수분해 반응은 용매 중에서 행하여지며, 상기 용매는 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 크실렌, 아세토니트릴, 2-부타논, 아세톤, 1,2-디메틸-2-이미다졸론, 디메틸술폭시드, 디메틸술폰, 술포란, 헥사메틸인산트리아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디에틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 1,4-디옥산, 메틸tert-부틸에테르, 이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, n-헥산, 시클로헥산, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 및 물로부터 선택되는 1종 또는 복수종이며, 바람직하게는 상기 용매는 톨루엔, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 물, 테트라히드로푸란, 메틸tert-부틸에테르 및 디클로로메탄으로부터 선택되는 1종 또는 복수종이다.
상기 가수분해 반응의 온도는 20 내지 139℃로부터 선택되며, 반응 시간은 0.5 내지 24시간이고, 바람직한 반응 온도는 20 내지 100℃이며, 반응 시간은 0.5 내지 10시간이다.
시클로헥세논 장쇄 알코올 조제품(화합물 Ⅲ)이란, 정제 스텝이 실시되어 있지 않은 제품이며, 시클로헥세논 장쇄 알코올의 함유량이 95％ 이하이면 조제품이라고 간주할 수 있고, 통상은 본 발명의 방법을 사용하면, 시클로헥세논 장쇄 알코올 조제품(화합물 Ⅲ)의 함유량(HPLC 외부 표준법)은 45 내지 80％이다.
본 발명은 또한 상기 식 Ⅲ으로 표시되는 시클로헥세논 장쇄 알코올 조제품의 제조 방법을 제공한다. 이하의 반응식으로 표시된 바와 같다.
Figure pct00009
해당 방법은 이하의 스텝을 포함한다.
(2a) 화합물 IV와 화합물 V는 금속이 개재하는 바르비에르(Barbier) 반응을 하여, 화합물 VI를 생성한다.
(2b) 화합물 VI는 산성 물질의 존재 하에서 탈보호하는 반응을 하고, 직접 보호기를 제거하여, 시클로헥세논 장쇄 알코올 조제품 Ⅲ을 얻는다.
여기서, X는 할로겐이고, R8은 C1 내지 C7의 알킬기, C6 내지 C14의 아릴기 또는
Figure pct00010
이고, R1, R2, R3 및 A의 정의는 상기와 마찬가지이며, n=1 내지 12, PG는
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
또는
Figure pct00016
이며, PG는 바람직하게는
Figure pct00017
또는
Figure pct00018
이다.
상기 방법에 있어서, 스텝 (2a) 중, 상기 금속은 리튬, 나트륨, 스트론튬, 마그네슘 또는 아연이며, 바람직하게는 리튬, 스트론튬 또는 마그네슘이고, 상기 금속과 화합물 IV의 몰비는 1:1 내지 12:1이며, 바람직하게는 2:1 내지 10:1이다.
화합물 V와 화합물 IV의 몰비는 0.6:1 내지 6:1이며, 바람직하게는 0.8:1 내지 4:1이다.
상기 바르비에르 반응은 촉매가 있거나 또는 없는 조건에서 행할 수 있고, 상기 촉매는 테트라메틸에틸렌디아민헥사메틸인산트리아미드로부터 선택되는 1종 또는 복수종이고, 촉매와 화합물 IV의 몰비는 0.2:1 내지 2:1이며, 바람직하게는 0.4:1 내지 1.2:1이다.
상기 바르비에르 반응은 적당한 용매 중에서 행하여지며, 상기 용매는 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 크실렌, 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸tert-부틸에테르, n-헥산, n-헵탄, 시클로헥산, 아세토니트릴, 헥사메틸인산트리아미드 및 술포란으로부터 선택되는 1종 또는 복수종이며, 바람직하게는 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란 및 n-헥산 중 1종 또는 복수종이다.
상기 바르비에르 반응의 온도는 -20 내지 100℃로부터 선택되며, 바람직하게는 -10 내지 50℃이고, 반응 시간은 1 내지 36시간이며, 바람직하게는 2 내지 24시간이다.
상기 방법에 있어서, 스텝 (2b) 중, 상기 산성 물질은 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포술폰산, p-톨루엔술폰산피리디늄, 트리에틸아민염산염, 염산, 황산, 인산, 황산수소나트륨, 황산수소마그네슘, 산성 분자체, 산성 수지, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산, 삼염화철, 삼불화붕소에틸에테르, 트리실릴클로로실란 및 염화아세틸 중 1종 또는 복수종이며, 바람직하게는 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포술폰산, p-톨루엔술폰산피리디늄, 염산 및 아세트산 중 1종 또는 복수종이고, 산성 물질과 화합물 VI의 몰비는 0.02:1 내지 1:1이며, 바람직하게는 0.05:1 내지 0.2:1이다.
상기 탈보호 반응은 적당한 용매 중에서 행하여지며, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올, tert-펜탄올, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 메틸tert-부틸에테르, 이소프로필에테르, 1,4-디옥산, 아세톤, 2-부타논, 아세트산에틸, 아세트산이소부틸, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 벤젠, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디에틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, n-헥산, n-헵탄, 시클로헥산, 물 중 1종 또는 복수종이며, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, n-헵탄, 물 중 1종 또는 복수종이다.
상기 탈보호 반응의 온도는 -20 내지 100℃로부터 선택되며, 바람직하게는 0 내지 50℃이고, 반응 시간은 0.1 내지 10시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 5시간이다.
상기 스텝 (2a) 및 스텝 (2b)는 단계로 나누어 행하여져도 되고, 원 포트법으로 반응되어도 된다.
본 발명은 또한 상기 식 Ⅲ으로 표시되는 시클로헥세논 장쇄 알코올 조제품의 제조 방법을 제공하는데, 즉 화합물 IX는 금속이 개재하는 분자 내의 바르비에르 반응을 하여, 시클로헥세논 장쇄 알코올 조제품 Ⅲ을 얻는다. 이하의 반응식으로 표시된 바와 같다.
Figure pct00019
식 중, A는 C10 내지 C18의 알킬렌기이고, X는 할로겐이다.
상기 방법에 있어서, 상기 금속은 리튬, 나트륨, 스트론튬, 마그네슘 또는 아연이며, 바람직하게는 리튬, 스트론튬, 마그네슘이고, 상기 금속과 화합물 IX의 몰비는 1:1 내지 12:1이며, 바람직하게는 2:1 내지 10:1이다.
상기 바르비에르 반응은 촉매가 있거나 또는 없는 조건에서 행할 수 있고, 상기 촉매는 테트라메틸에틸렌디아민, 헥사메틸인산트리아미드로부터 선택되는 1종 또는 복수종이고, 촉매와 IX의 몰비는 0.2 내지 2:1이며, 바람직하게는 0.4 내지 1.2:1이다.
상기 바르비에르 반응은 적당한 용매 중에서 행하여지며, 상기 용매는 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 크실렌, 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸tert-부틸에테르, n-헥산, n-헵탄, 시클로헥산, 아세토니트릴, 헥사메틸인산트리아미드, 술포란으로부터 선택되는 1종 또는 복수종이며, 바람직하게는 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란, n-헥산 중 1종 또는 복수종이다.
상기 바르비에르 반응의 온도는 -20 내지 100℃로부터 선택되며, 바람직하게는 -10 내지 50℃이고, 반응 시간은 1 내지 36시간이며, 바람직하게는 2 내지 24시간이다.
<유익한 효과>
본 발명은 고순도 시클로헥세논 장쇄 알코올의 제조 및 정제 방법을 제공한 것이며, 문헌에 보고된 그리냐르 반응(그리냐르 시약을 단독으로 조정할 필요가 있음) 대신에 금속이 개재하는 바르비에르 반응에 의해, 원 포트법에 의한 시클로헥세논 장쇄 알코올의 제조를 실현했다. 생성물은 히드라진 또는 그의 유도체와의 축합 반응에 의해 정제되어, 칼럼 크로마토그래피의 조작을 회피한다.
본 발명의 방법은, 스킴은 짧고, 취급이 간단하며 행하기 쉽고, 제어되기 쉽고, 생성물의 순도가 높고, 수율이 높고, 간결하고, 고효율이며, 경제적인 공업화의 제조 방법이다.
이하, 본 발명을 실시예에 기초하여 더욱 상세하게 설명하지만, 이하의 실시 형태는 예로서 본 발명을 기술한 것에 지나지 않으며, 이들 실시예는, 본 발명을 제한하는 것은 전혀 의도하고 있지 않다. 당업자는, 본 발명의 범위 및 요지 내에서, 본 발명에 각종 교체, 변경을 행할 수 있음은 명확하다. 본 발명은 첨부된 특허 청구 범위 중에 포함되는 교체 및 변경을 망라하는 것을 의도한 것임을 이해해야 한다.
화합물 IV의 제조
제조예 1 3- 이소부톡시 -2,6,6- 트리메틸시클로헥스 -2-엔-1-온
Figure pct00020
2,4,4-트리메틸시클로헥산-1,3-디온 Ⅶ(80g, 1eq)과 이소부탄올(76.9g, 2eq)을 시클로헥산(400mL) 중에 첨가하고, p-TSA·H2O(5g, 0.05eq)를 첨가하고, 16시간 가열 환류하여 수 분해를 행했다. 후처리를 행하여, 환경 온도까지 냉각하고, 순서대로 5％의 수산화나트륨(80mL), 물(80mL) 및 포화 식염수(80mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축 건조하여 3-이소부톡시-2,6,6-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온(103.65g, 95％)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, CDCl3):δ 3.77(d, 2H, J=6.4㎐), 2.55-2.58(m, 2H), 1.95-2.05(m, 1H), 1.82(t, 2H, J=6.4㎐), 1.72(s, 3H), 1.11(s, 6H), 1.01(d, 6H, J=6.4㎐).
제조예 2 3- 시클로헥실메톡시 -2,6,6- 트리메틸시클로헥스 -2-엔-1-온
Figure pct00021
2,4,4-트리메틸시클로헥산-1,3-디온 Ⅶ(10g, 1eq)과 시클로헥실메탄올(14.8g, 2eq)을 시클로헥산(100mL) 중에 첨가하고, p-TSA·H2O(0.62g, 0.05eq)를 첨가하고, 16시간 가열 환류하여 수 분해를 행했다. 후처리를 행하여, 환경 온도까지 냉각하고, 순서대로 5％의 수산화나트륨(20mL), 물(20mL) 및 포화 식염수(20mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축 건조하고 칼럼 크로마토그래피로 정제를 행하여, 3-시클로헥실메톡시-2,6,6-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온(14.8g, 91％)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, CDCl3)δ 3.80(d, J=6.9 ㎐, 1H), 2.55(td, 1H, J=6.2, 1.1㎐), 1.83(m, 6H), 1.75(m, 3H), 1.72(s, 3H), 1.36-1.23(m, 6H), 1.12(s, 6H).
제조예 3 3,3'-(에틸-1,2- 디옥시 )-디(2,6,6-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온)
Figure pct00022
2,4,4-트리메틸시클로헥산-1,3-디온 Ⅶ(5g, 1eq), 에틸렌글리콜(1.01g, 0.5eq), p-TSA·H2O(311㎎, 0.05eq) 및 톨루엔(30mL)을 플라스크 중에 첨가하고, 6시간 가열 환류하여 수 분해를 행했다. 톨루엔을 회전에 의해 건조하고, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 디클로로메탄을 첨가하여 추출하고, 디클로로메탄층을 또한 포화 식염수로 1회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전에 의해 건조하고, 석유에테르와 아세트산에틸의 혼합 용매를 첨가하고, 고체를 석출시키고, 그 후 3시간 교반하고, 흡인 여과를 행하고, 건조하여 3,3'-(에틸-1,2-디옥시)-디(2,6,6-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온)(4.3g, 80％)을 얻었다. 융점은 131 내지 132℃였다.
1H NMR(300㎒, CDCl3)δ 4.25(s, 4H), 2.57(t, 4H, J=6.2㎐), 1.81(t, 4H, J=6.3㎐), 1.68(s, 6H), 1.07(s, 12H).
제조예 4 3- 메톡시 -2,6,6- 트리메틸시클로헥스 -2-엔-1-온
Figure pct00023
2,4,4-트리메틸시클로헥산-1,3-디온 Ⅶ(2.7g, 1eq)과 오르토포름산트리메틸(2.8g, 1.5eq)을 메탄올(40mL) 중에 첨가하고, p-TSA·H2O(167㎎, 0.05eq)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 후처리를 행하여, 디클로로메탄(30mL)을 첨가하여 희석하고, 순서대로 5％의 수산화나트륨(20mL), 물(10mL) 및 포화 식염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축 건조하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-메톡시-2,6,6-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온(2.19g, 74.4％)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, CDCl3):δ 3.81(s, 3H), 2.55-2.58(m, 2H), 1.95-2.05(m, 1H), 1.82(t, 2H, J=6.4㎐), 1.72(s, 3H), 1.11(s, 6H).
제조예 5 3,3'-(프로필-1,2- 디옥시 )-디(2,6,6-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온)
Figure pct00024
2,4,4-트리메틸시클로헥산-1,3-디온 Ⅶ(5g, 1eq), 1,3-프로판디올(1.23g, 0.5eq), p-TSA·H2O(311㎎, 0.05eq) 및 톨루엔(30mL)을 플라스크 중에 첨가하고, 6시간 가열 환류하여 수 분해를 행했다. 톨루엔을 회전에 의해 건조하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 디클로로메탄을 첨가하여 추출하고, 디클로로메탄층을 또한 포화 식염수로 1회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전에 의해 건조하여, 칼럼 크로마토그래피에 의해 3,3'-(프로필-1,2-디옥시)-디(2,6,6-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온)(3.96g, 70％)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, CDCl3)δ 4.13(m, 4H), 2.46(t, 4H, J=6.2㎐), 1.81(t, J=6.2 ㎐, 4H), 1.70(s, 6H), 1.32(t, 2H, J=6.2㎐), 1.08(s, 12H).
제조예 6 3,3'-(부틸-1,2- 디옥시 )-디(2,6,6-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온)
Figure pct00025
2,4,4-트리메틸시클로헥산-1,3-디온 Ⅶ(5g, 1eq)을 톨루엔에 녹이고, p-TSA·H2O(280㎎, 0.05eq), 1,4-부탄디올(1.46g, 0.5eq)를 첨가하고, 가열 환류하여 수 분해를 행했다. 실온까지 냉각하고, 포화 탄산나트륨 용액을 첨가하고, 아세트산에틸을 첨가하여 추출하고, 포화 식염수로 유기층을 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 석유에테르아세트산에틸 혼합 용매로 현탁하고, 여과하여 화합물 3,3'-(부틸-1,2-디옥시)-디(2,6,6-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온)(4.3g, 74％)을 얻었다. 융점은 132 내지 134℃였다.
1H NMR(300㎒, CDCl3)δ 4.10(m, 4H), 2.57(t, 4H, J=6.2㎐), 1.83(m, 4H), 1.78(t, 4H, J=6.2㎐), 1.70(s, 6H), 1.08(s, 12H).
제조예 7 3,3'-( 펜틸 -1,2- 디옥시 )-디(2,6,6-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온)
Figure pct00026
2,4,4-트리메틸시클로헥산-1,3-디온 Ⅶ(5g, 1eq)을 톨루엔에 녹이고, p-TSA·H2O(280㎎, 0.05eq), 1,4-펜탄디올(1.69g, 0.5eq)을 첨가하고, 가열 환류하여 수 분해를 행했다. 실온까지 냉각하고, 포화 탄산나트륨 용액을 첨가하고, 아세트산에틸을 첨가하여 추출하고, 포화 식염수로 유기층을 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여, 칼럼 크로마토그래피에 의해 화합물 3,3'-(펜틸-1,2-디옥시)-디(2,6,6-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온)(3.66g, 60％)을 얻었다.
1H NMR(300㎒, CDCl3)δ 4.10(m, 4H), 2.57(t, 4H, J=6.2㎐), 1.83(m, 6H), 1.78(t, 4H, J=6.2㎐), 1.70(s, 6H), 1.08(s, 12H).
제조예 8 3,3'-( 헥실 -1,2- 디옥시 )-디(2,6,6-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온)
Figure pct00027
2,4,4-트리메틸시클로헥산-1,3-디온 Ⅶ(5g, 1eq), 1,6-헥산디올(1.92g, 0.5eq)을 톨루엔(50mL) 중에 녹이고, 캄포술폰산(1.5g, 0.2eq)을 첨가하고, 하룻밤 가열 환류하여 수 분해를 행하고, 환경 온도까지 냉각하고, 각각 5％의 수산화나트륨(20mL), 물(10mL) 및 포화 식염수(20mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축 건조하고, 메탄올로 현탁하여 유백색 고체로서 3,3'-(헥실-1,2-디옥시)-디(2,6,6-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온)(4.7g, 89％)을 얻었다. 융점은 92 내지 94℃였다.
1H NMR(300㎒, CDCl3)δ 4.10(m, 4H), 2.47(t, 4H, J=6.2㎐), 1.88(m, 4H), 1.78(t, 4H, J=6.2㎐), 1.70(s, 6H), 1.32(m, 4H), 1.08(s, 12H).
화합물 IX의 제조
제조예 9 3-(15- 클로로펜타데실옥시 -2,6,6- 트리메틸시클로헥스 -2-엔-1-온
Figure pct00028
2,4,4-트리메틸시클로헥산-1,3-디온 Ⅶ(1.3g, 1.1eq)과 15-클로로펜타데칸올 Ⅷ-1(2g, 1eq)을 시클로헥산(50mL) 중에 첨가하고, p-TSA·H2O(70㎎, 0.05eq)를 첨가하고, 16시간 가열 환류하여 수 분해를 행하고, 후처리를 행하여, 환경 온도까지 냉각하고, 순서대로 5％의 수산화나트륨(20mL), 물(10mL) 및 포화 식염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축 건조하여 3-(15-클로로펜타데실옥시)-2,6,6-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온(2.46g, 80.9％)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, CDCl3):δ 3.97(t, 2H, J=6.8㎐), 3.45(m, 2H, J=6.8㎐), 2.54-2.55(m, 2H), 1.78-1.84(m, 4H), 1.68(s, 3H), 1.39-1.41(m, 4H), 1.22-1.35(m, 21H), 1.08(s, 6H).
제조예 10 3-(15- 브로모펜타데실옥시 )-2,6,6- 트리메틸시클로헥스 -2-엔-1-온
Figure pct00029
2,4,4-트리메틸시클로헥산-1,3-디온 Ⅶ(1.5g, 1eq)과 15-브로모펜타데칸올 Ⅷ-2(2.5g, 1eq)를 시클로헥산(50mL) 중에 첨가하고, p-TSA·H2O(80㎎, 0.05eq)를 첨가하고, 16시간 가열 환류하여 수 분해를 행했다. 후처리를 행하여, 환경 온도까지 냉각하고, 순서대로 5％의 수산화나트륨(20mL), 물(10mL) 및 포화 식염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축 건조하여 3-(15-브로모펜타데실옥시)-2,6,6-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온(3.37g, 93.6％)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, CDCl3):δ 3.97(t, 2H, J=6.8㎐), 3.40(m, 2H, J=6.8㎐), 2.54-2.55(m, 2H), 1.78-1.84(m, 4H), 1.68(s, 3H), 1.39-1.41(m, 4H), 1.22-1.35(m, 21H), 1.08(s, 6H).
제조예 11 3-(15- 요오도펜타데실옥시 )-2,6,6- 트리메틸시클로헥스 -2-엔-1-온
Figure pct00030
2,4,4-트리메틸시클로헥산-1,3-디온 Ⅶ(2.55g, 1.2eq)과 15-요오도펜타데칸올 Ⅷ-3(5g, 1eq)을 시클로헥산(50mL) 중에 첨가하고, p-TSA·H2O(130㎎, 0.05eq)를 첨가하고, 16시간 가열 환류하여 수 분해를 행했다. 후처리를 행하여, 환경 온도까지 냉각하고, 순서대로 5％의 수산화나트륨(20mL), 물(10mL) 및 포화 식염수(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축 건조하여 3-(15-요오도펜타데실옥시)-2,6,6-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온(5.3g, 76.6％)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, CDCl3):δ 3.97(t, 2H, J=8.4㎐), 3.18(m, 2H, J=9.6㎐), 2.54(t, 2H, J=8.4㎐), 1.78-1.83(m, 2H), 1.68(s, 3H), 1.21-1.50(m, 25H), 1.08(s, 6H).
화합물 VI의 제조
실시예 1 2,4,4- 트리메틸 -3-[15-( 테트라히드로 -2- 히드로 - 피라닐 )-2- 옥시 -펜타데실]시클로헥스-2-엔-1-온
Figure pct00031
3-이소부톡시-2,6,6-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온 IV-1(3g, 1eq), 2-(15-클로로펜타데실)옥시테트라히드로-2-히드로-피란 V-1(5.44g, 1.1eq)을 삼구 플라스크 중에 첨가하고, 3회 질소 가스 치환을 행하고, 테트라히드로푸란 또는 톨루엔을 첨가하고, 3회 질소 가스 치환을 행하고, Li(297g, 3eq)를 첨가하고, 3회 질소 가스 치환을 행하고, 온도를 25 내지 30도로 제어하여 16시간 반응시킨바, TLC에 의해 원료가 거의 완전히 반응된 것이 나타났다. 반응액을 10 내지 20도로 냉각하고, 포화 염화암모늄(30mL)을 적하하고, 물(30mL)을 첨가하고, 5분간 교반하여, 층으로 분리했다. 유기층을 0.5M의 염산(20mL)으로 세정하고, 정치하여 층으로 분리했다. 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축 건조하여 황녹색 유상물로서 2,4,4-트리메틸-3-[15-(테트라히드로-2-히드로-피라닐)-2-옥시-펜타데실]시클로헥스-2-엔-1-온(조제품 6.6g, 103％)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, CDCl3)δ 4.59(dd, 1H, J=4.5, 2.7㎐), 3.89(ddd, 1H, J=11.1, 7.4, 3.4㎐), 3.75(dt, 1H, J=9.5, 6.9㎐), 3.59-3.47(m, 1H), 3.40(dt, 1H, J=9.6, 6.7㎐), 2.51-2.43(m, 2H), 2.23-2.14(m, 2H), 1.89-1.80(m, 4H), 1.77(s, 3H), 1.67-1.48(m, 6H), 1.49-1.28(m, 23H), 1.17(s, 6H), 1.14(d, 1H, J=14.2㎐).
실시예 2 2,4,4- 트리메틸 -3-[15-( 테트라히드로 -2- 히드로 - 피라닐 )-2- 옥시 -펜타데실]시클로헥스-2-엔-1-온
Figure pct00032
3-이소부톡시-2,6,6-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온(5g, 1eq)과 2-(15-브로모펜타데실)옥시테트라히드로-2-히드로-피란(12.1g, 1.3eq)을 THF 및 톨루엔에 녹이고, 질소 가스로 치환하고, Li(500㎎, 3eq)를 첨가하고, 15 내지 25도에서 하룻밤 교반하면, 다음날, TLC에 의해 원료가 완전히 반응된 것이 나타났다. 반응액을 20도 전후로 냉각하고, 반응액 중에 포화 염화암모늄 용액(20mL)을 적하하여, 물(20mL)을 보충하고, 교반하여 층으로 분리했다. 유기층을 0.5N 염산(20mL)으로 세정하고, 물로 세정하고, 건조하고, 농축 건조하여 유상물로서 2,4,4-트리메틸-3-[15-(테트라히드로-2-히드로-피라닐)-2-옥시-펜타데실]시클로헥스-2-엔-1-온(조제품 13.5g, 126％)을 얻었다.
실시예 3 2,4,4- 트리메틸 -3-[15-( 테트라히드로 -2- 히드로 - 피라닐 )-2- 옥시 -펜타데실]시클로헥스-2-엔-1-온
Figure pct00033
3-이소부톡시-2,6,6-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온 IV-1(5g, 1eq)과 2-(15-요오도펜타데실)옥시테트라히드로-2-히드로-피란 V-3(13.6g, 1.3eq)을 THF 및 톨루엔에 녹이고, 질소 가스로 치환하고, Li(500㎎, 3eq)를 첨가하고, 15 내지 25도에서 하룻밤 교반하면, 다음날, TLC에 의해 원료가 완전히 반응된 것이 나타났다. 반응액을 20도 전후로 냉각하고, 반응액 중에 포화 염화암모늄 용액(20mL)을 적정 첨가하여, 물(20mL)을 보충하고, 교반하여 층으로 분리했다. 유기층을 0.5N 염산(20mL)으로 세정하고, 물로 세정하고, 건조하고, 농축 건조하여 유상물로서 2,4,4-트리메틸-3-[15-(테트라히드로-2-히드로-피라닐)-2-옥시-펜타데실]시클로헥스-2-엔-1-온(13.5g, 126％)을 얻었다.
실시예 4 3-(15- 메톡시메틸렌옥시 - 펜타데실 )-2,4,4- 트리메틸시클로헥스 -2-엔-1-온
Figure pct00034
3-이소부톡시-2,6,6-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온 IV-1(3g, 1eq), 1-클로로-15-메톡시메틸렌옥시펜타데칸 V-4(4.82g, 1.1eq)를 삼구 플라스크 중에 첨가하고, 3회 질소 가스 치환을 행하고, 테트라히드로푸란 및 톨루엔을 첨가하고, 3회 질소 가스 치환을 행하고, Li(297g, 3eq)를 첨가하고, 3회 질소 가스 치환을 행하고, 온도를 25 내지 30도로 제어하여 16시간 반응시킨바, TLC에 의해 원료가 거의 완전히 반응을 한 것이 나타났다. 반응액을 10 내지 20도로 냉각하고, 포화 염화암모늄 용액(30mL)을 적하하고, 물(30mL)을 첨가하고, 5분간 교반하여, 층으로 분리했다. 유기층을 0.5M의 염산(20mL)으로 세정하고, 정치하여 층으로 분리했다. 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축 건조하여 황녹색 유상물로서 3-(15-메톡시메틸렌옥시-펜타데실)-2,4,4-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온(조제품 6.8g, 117％)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, CDCl3)δ 4.55(s, 2H), 3.49(t, 2H, J=7.4㎐), 3.16(s, 3H), 2.92(t, 2H, J=5.9㎐), 2.30-2.22(m, 2H), 1.99(s, 2H), 1.63-1.68(m, 2H), 1.52-1.42(m, 2H), 1.42-1.31(m, 3H), 1.34-1.25(m, 22H), 1.21(s, 6H).
실시예 5 2,4,4- 트리메틸 -3-[15-( 테트라히드로 -2- 히드로 - 피라닐 )-2- 옥시 -펜타데실]시클로헥스-2-엔-1-온
Figure pct00035
3-시클로헥실메톡시-2,6,6-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온 IV-2(2g, 1eq)와 2-(15-브로모펜타데실)옥시테트라히드로-2-히드로-피란 V-2(3.44g, 1.1eq)를 THF(30mL) 중에 녹이고, 질소 가스로 치환하고, Li(166㎎, 3eq)를 첨가하고, 20 내지 30도에서 하룻밤 교반하면, 다음날, TLC에 의해 원료가 완전히 반응된 것이 나타났다. 반응액 중에 포화 염화암모늄 용액(10mL) 및 물(10mL)을 적하하고, 10분간 교반하여, 층으로 분리했다. 유기층에 EA를 첨가하여 희석하고, 물로 세정하고, 포화 식염수로 세정하고, 건조하고, 농축 건조하여 유상물로서 2,4,4-트리메틸-3-[15-(테트라히드로-2-히드로-피라닐)-2-옥시-펜타데실]시클로헥스-2-엔-1-온(조제품 4.6g, 128％)을 얻었다.
실시예 6 2,4,4- 트리메틸 -3-[15-( 테트라히드로 -2- 히드로 - 피라닐 )-2- 옥시 -펜타데실]시클로헥스-2-엔-1-온
Figure pct00036
3-이소메톡시-2,6,6-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온 IV-3(10g, 1eq), 2-(15-클로로펜타데실)옥시테트라히드로-2-히드로-피란 V-1(22.7g, 1.1eq)을 삼구 플라스크 중에 첨가하고, 3회 질소 가스 치환을 행하고, 테트라히드로푸란 또는 톨루엔을 첨가하고, 3회 질소 가스 치환을 행하고, Li(1.24g, 3eq)를 첨가하고, 3회 질소 가스 치환을 행하고, 온도를 25 내지 30도로 제어하여 16시간 반응시킨바, TLC에 의해 원료가 거의 완전히 반응된 것이 나타났다. 반응액을 10 내지 20도로 냉각하고, 포화 염화암모늄 용액(100mL)을 적하하고, 물(100mL)을 첨가하고, 5분간 교반하여, 층으로 분리했다. 유기층을 0.5M의 염산(60mL)으로 세정하고, 정치하여 층으로 분리했다. 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축 건조하여 황녹색 유상물로서 2,4,4-트리메틸-3-[15-(테트라히드로-2-히드로-피라닐)-2-옥시-펜타데실]시클로헥스-2-엔-1-온(조제품 28.2g, 106％)을 얻었다.
화합물 Ⅲ의 제조
실시예 7 3-(15- 히드록시펜타데실 )-2,4,4- 트리메틸시클로헥스 -2-엔-1-온
Figure pct00037
3-(15-클로로펜타데실옥시)-2,6,6-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온 IX-1(2g)을 무수 테트라히드로푸란(20mL) 중에 첨가하고, 질소 가스로 보호하고, 리튬(104㎎, 3eq)을 첨가하고, 질소 가스로 치환하고, 실온에서 16시간 이상 교반한바, TLC에 의해 원료가 완전히 반응된 것이 나타났다. 반응액 중에 포화 염화암모늄 용액(10mL) 및 물(10mL)을 적하하고, 10분간 교반하여, 층으로 분리했다. 유기층에 EA를 첨가하여 희석하고, 물로 세정하고, 포화 식염수로 세정하고, 건조하여, 3-(15-히드록시펜타데실)-2,4,4-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온 조제품을 유상물로서 (1.82g, 100％) 얻고, 함유량(HPLC 외부 표준법)은 61.2％였다.
실시예 8 3-(15- 히드록시펜타데실 )-2,4,4- 트리메틸시클로헥스 -2-엔-1-온
Figure pct00038
3-(15-브로모펜타데실옥시)-2,6,6-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온 IX-2(2g)를 무수 테트라히드로푸란(20mL) 중에 첨가하고, 질소 가스로 보호하고, 리튬(94㎎, 3eq)을 첨가하고, 질소 가스로 치환하고, 실온에서 16시간 이상 교반한바, TLC에 의해 원료가 완전히 반응된 것이 나타났다. 반응액 중에 포화 염화암모늄 용액(10mL) 및 물(10mL)을 적하하고, 10분간 교반하여, 층으로 분리했다. 유기층에 EA를 첨가하여 희석하고, 물로 세정하고, 포화 식염수로 세정하고, 건조하여, 3-(15-히드록시펜타데실)-2,4,4-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온 조제품을 유상물로서 (1.67g, 102％) 얻고, 함유량(HPLC 외부 표준법)은 63.3％였다.
실시예 9 3-(15- 히드록시펜타데실 )-2,4,4- 트리메틸시클로헥스 -2-엔-1-온
Figure pct00039
3-(15-요오도펜타데실옥시)-2,6,6-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온 IX-3(2g)을 무수 테트라히드로푸란(20mL) 중에 첨가하고, 질소 가스로 보호하고, 리튬(85㎎, 3eq)을 첨가하고, 질소 가스로 치환하고, 실온에서 16시간 이상 교반한바, TLC에 의해 원료가 완전히 반응된 것이 나타났다. 반응액 중에 포화 염화암모늄(10mL) 및 물(10mL)을 적하하고, 10분간 교반하여, 층으로 분리했다. 유기층에 EA를 첨가하여 희석하고, 물로 세정하고, 포화 식염수로 세정하고, 건조하여, 3-(15-히드록시펜타데실)-2,4,4-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온 조제품을 유상물로서 (1.50g, 101％) 얻고, 함유량(HPLC 외부 표준법)은 60.5％였다.
화합물 VI의 제조
실시예 10 2,4,4- 트리메틸 -3-[15-( 테트라히드로 -2- 히드로 - 피라닐 )-2- 옥시 -펜타데실]시클로헥스-2-엔-1-온
Figure pct00040
3,3'-(에틸-1,2-디옥시)-디(2,6,6-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온) IV-3(5g, 1eq)과 2-(15-브로모펜타데실)옥시테트라히드로-2-히드로-피란(12.8g, 2.2eq)을 THF(50mL)에 녹이고, 질소 가스로 치환하고, Li(623㎎, 6eq)를 첨가하고, 25 내지 35도에서 하룻밤 교반하면, 다음날, TLC에 의해 반응이 종료된 것이 나타났다. 반응액을 0 내지 10도로 냉각하고, 포화 염화암모늄(20mL) 및 물(10mL)을 적정 첨가하여, 층으로 분리했다. 유기층을 0.5N 염산(20mL)으로 세정하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축 건조하여 2,4,4-트리메틸-3-[15-(테트라히드로-2-히드로-피라닐)-2-옥시-펜타데실]시클로헥스-2-엔-1-온 조제품(13.9g, 104％)을 얻었다.
실시예 11 2,4,4- 트리메틸 -3-[15-( 테트라히드로 -2- 히드로 - 피라닐 )-2- 옥시 -펜타데실]시클로헥스-2-엔-1-온
Figure pct00041
3,3'-(프로필-1,2-디옥시)-디(2,6,6-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온)(5g, 1eq)과 2-(15-브로모펜타데실)옥시테트라히드로-2-히드로-피란(12.4g, 2.2eq)을 THF(50mL)에 녹이고, 질소 가스로 치환하고, Li(597㎎, 6eq)를 첨가하고, 25 내지 35도에서 하룻밤 교반하면, 다음날, TLC에 의해 반응이 종료된 것이 나타났다. 반응액을 0 내지 10도로 냉각하고, 포화 염화암모늄(20mL) 및 물(10mL)을 적하하여, 층으로 분리했다. 유기층을 0.5N 염산(20mL)으로 세정하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축 건조하여 2,4,4-트리메틸-3-[15-(테트라히드로-2-히드로-피라닐)-2-옥시-펜타데실]시클로헥스-2-엔-1-온(조제품 7.05g, 109％)을 얻었다.
실시예 12 2,4,4- 트리메틸 -3-[15-( 테트라히드로 -2- 히드로 - 피라닐 )-2- 옥시 -펜타데실]시클로헥스-2-엔-1-온
Figure pct00042
3,3'-(부틸-1,2-디옥시)-디(2,6,6-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온) IV-6(5g, 1eq)과 2-(15-클로로펜타데실)옥시테트라히드로-2-히드로-피란 V-1(10.5g, 2.2eq)을 THF(50mL)에 녹이고, 질소 가스로 치환하고, Li(574㎎, 6eq)를 첨가하고, 25 내지 35도에서 하룻밤 교반하면, 다음날, TLC에 의해 반응이 종료된 것이 나타나고, 반응액을 0 내지 10도로 냉각하고, 포화 염화암모늄(20mL) 및 물(10mL)을 적하하여, 층으로 분리했다. 유기층을 0.5N 염산(20mL)으로 세정하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축 건조하여 2,4,4-트리메틸-3-[15-(테트라히드로-2-히드로-피라닐)-2-옥시-펜타데실]시클로헥스-2-엔-1-온(조제품 7.1g, 115％)을 얻었다.
실시예 13 2,4,4- 트리메틸 -3-[15-( 테트라히드로 -2- 히드로 - 피라닐 )-2- 옥시 -펜타데실]시클로헥스-2-엔-1-온
Figure pct00043
3,3'-(펜틸-1,1-디옥시)-디(2,6,6-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온) IV-7(5g, 1eq)과 1-클로로-15-메톡시메틸렌옥시펜타데칸 V-4(8.97g, 2.2eq)를 THF(50mL)에 녹이고, 질소 가스로 치환하고, Li(553㎎, 6eq)를 첨가하고, 25 내지 35도에서 하룻밤 교반하면, 다음날, TLC에 의해 반응이 종료된 것이 나타나고, 반응액을 0 내지 10도로 냉각하고, 포화 염화암모늄(20mL) 및 물(10mL)을 적하하여, 층으로 분리했다. 유기층을 0.5N 염산(20mL)으로 세정하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축 건조하여 3-(15-메톡시메틸렌옥시-펜타데실)-2,4,4-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온(조제품 5.5g, 101％)을 얻었다.
실시예 14 2,4,4- 트리메틸 -3-[15-( 테트라히드로 -2- 히드로 - 피라닐 )-2- 옥시 -펜타데실]시클로헥스-2-엔-1-온
Figure pct00044
3,3'-(헥실-1,2-디옥시)-디(2,6,6-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온) IV-8(5g, 1eq)과 2-(15-브로모펜타데실)옥시테트라히드로-2-히드로-피란(12.1g, 2.2eq)을 THF(50mL)에 녹이고, 질소 가스로 치환하고, Li(530㎎, 6eq)를 첨가하고, 25 내지 35도에서 하룻밤 교반하면, 다음날, TLC에 의해 반응이 종료된 것이 나타나고, 반응액을 0 내지 10도로 냉각하고, 포화 염화암모늄(20mL) 및 물(10mL)을 적하하여, 층으로 분리하고, 유기층을 0.5N 염산(20mL)으로 세정하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축 건조하여 2,4,4-트리메틸-3-[15-(테트라히드로-2-히드로-피라닐)-2-옥시-펜타데실]시클로헥스-2-엔-1-온 조제품(13.6g, 118％)을 얻었다.
화합물 Ⅲ의 제조
실시예 15 3-(15- 히드록시펜타데실 )-2,4,4- 트리메틸시클로헥스 -2-엔-1-온
Figure pct00045
2,4,4-트리메틸-3-[15-(테트라히드로-2-히드로-피라닐)-2-옥시-펜타데실]시클로헥스-2-엔-1-온 VI-1(51.7g, 1eq)을 메탄올(200mL) 중에 녹이고, p-TSA·H2O(1.8g, 0.1eq)를 첨가하고, 3시간 교반하고, 탄산수소나트륨(2g)을 첨가하여 10분간 교반하고, 농축 건조하여 디클로로메탄(100mL) 및 물(50mL)을 첨가하여, 상으로 분리했다. 유기층을 포화 식염수(50mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축 건조하여 3-(15-히드록시펜타데실)-2,4,4-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온(조제품 39.8g)을 얻었다. 함유량(HPLC 외부 표준법)은 70.2％였다.
실시예 16 3-(15- 히드록시펜타데실 )-2,4,4- 트리메틸시클로헥스 -2-엔-1-온
Figure pct00046
3-(15-메톡시메틸렌옥시-펜타데실)-2,4,4-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온 VI-2(50g, 1eq)를 메탄올(200mL) 중에 녹이고, p-TSA·H2O(2.11g, 0.1eq)를 첨가하고, 3시간 교반하고, 탄산수소나트륨(2g)을 첨가하여 10분간 교반하고, 농축 건조하고 디클로로메탄(100mL) 및 물(50mL)을 첨가하여, 층으로 분리했다. 유기층을 포화 식염수(50mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축 건조하여 3-(15-히드록시펜타데실)-2,4,4-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온(조제품 42.8g)을 얻고, 함유량(HPLC 외부 표준법)은 69.6％였다.
실시예 17 3-(15- 히드록시펜타데실 )-2,4,4- 트리메틸시클로헥스 -2-엔-1-온(원 포트법 )
Figure pct00047
3-이소부톡시-2,6,6-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온(50g, 1eq)과 2-(15-브로모펜타데실)옥시테트라히드로-2-히드로-피란 V-2(121g, 1.3eq)를 THF에 녹이고, 질소 가스로 치환하고, Li(5g, 3eq)를 첨가하고, 15 내지 25도에서 하룻밤 교반하면, 다음날, TLC에 의해 원료가 완전히 반응된 것이 나타나고, 반응액을 20도 전후로 냉각하고, 반응액 중에 포화 염화암모늄 용액(200mL)을 적하하여, 물(200mL)을 보충하고, 교반하여 층으로 분리했다. 유기층을 0.5N 염산(200mL)으로 세정하고, 물로 세정하고, 메탄올(400mL) 및 p-TSA·H2O(4.7g, 0.1eq)를 첨가하고, 3시간 교반하고, 탄산수소나트륨(5.22g)을 첨가하여 10분간 교반하고, 농축 건조하고 디클로로메탄(200mL) 및 물(100mL)을 첨가하여, 층으로 분리했다. 유기층을 포화 식염수(100mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축 건조하여 3-(15-히드록시펜타데실)-2,4,4-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온 조제품(103.9g, 120％)을 얻고, 함유량(HPLC 외부 표준법)은 68.5％였다.
화합물 Ⅱ의 제조
실시예 18 [3-(15- 히드록시펜타데실 )-2,4,4- 트리메틸시클로헥스 -2-엔]- 아미노포르밀히드라존
Figure pct00048
3-(15-히드록시펜타데실)-2,4,4-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온 조제품 Ⅲ(실시예 17에서 얻어진 것, 함유량 68.5％)(10.4g, 1eq)을 에탄올(70mL) 중에 녹이고, 물(35mL)을 첨가하고, 세미카르바지드염산염(3.98g, 1.5eq)을 첨가하고, 무수 아세트산나트륨(3.9g, 2eq)을 첨가하고, 교반하여 완전히 용해시켜, 하룻밤 가열 환류하여 교반하고, 고체를 석출시켜, TLC에 의해 원료가 완전히 반응된 것이 나타났다. 용매를 농축 제거하고, 물(50mL)을 첨가하여 실온에서 30분간 현탁했다. 여과하고, 물로 세정하고, 고체를 아세토니트릴(50mL)로 30분간 현탁하고, 여과하고, 가열 건조하여 유백색 고체로서 3-(15-히드록시펜타데실)-2,4,4-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-아미노포르밀히드라존 8.14g을 얻었다(IV-1로 계산하고, 3단계 수율 81.2％). 융점은 150 내지 152℃였다.
1H NMR(400㎒, DMSO-d6)δ 8.98(s, 1H), 6.24(s, 2H), 4.32(s, 1H), 3.35(d, 5H, J=13.8㎐), 2.35(d, 1H, J=7.3㎐), 2.11(s, 2H), 1.79(s, 2H), 1.51(s, 1H), 1.39(s, 2H), 1.33(s, 8H), 1.25(s, 16H), 1.02(s, 6H).
Figure pct00049
실시예 19 [3-(15- 히드록시펜타데실 )-2,4,4- 트리메틸시클로헥스 -2-엔]-4-메틸벤젠술포닐히드라존
Figure pct00050
3-(15-히드록시펜타데실)-2,4,4-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온 조제품 Ⅲ(5g, 1eq)(실시예 15에서 얻어진 것, 함유량 70.2％)을 에탄올(50mL) 중에 녹이고, 물(25mL)을 첨가하고, p-톨루엔술포닐히드라존(6.38g, 2.5eq)을 첨가하고, 트리에틸아민(2.78g, 2eq)을 첨가하고, 교반하여 완전히 용해시켜, 내온 60 내지 70℃까지 가열하여 하룻밤 교반하고, 고체를 석출시켜, TLC에 의해 원료가 완전히 반응된 것이 나타났다. 용매를 농축 제거하고, 물(50mL)을 첨가하여 실온에서 30분간 현탁했다. 여과하고, 물로 세정하고, 고체를 아세토니트릴(50mL)로 30분간 현탁하고, 여과하고, 가열 건조하여 유백색 고체로서 3-(15-히드록시펜타데실)-2,4,4-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-아미노포르밀히드라존 3.56g을 얻었다(IV-1로 계산하여, 3단계 수율 81.2％).
1H NMR(400㎒, CDCl3)δ 7.82-7.80(m, 2H), 7.33-7.31(m, 2H), 4.30(t, 2H, J=7.0㎐), 2.42(s, 2H), 2.30-2.22(m, 2H), 2.11(t, J=7.1 ㎐, 2H), 1.89(s, 2H), 1.49(dt, J=14.1, 7.0 ㎐, 4H), 1.42-1.22(m, 25H), 1.02(s, 6H).
Figure pct00051
화합물 I의 제조
실시예 20 3-(15- 히드록시펜타데실 )-2,4,4- 트리메틸시클로헥스 -2-엔-1-온
Figure pct00052
[3-(15-히드록시펜타데실)-2,4,4-트리메틸시클로헥스-2-엔]-아미노포르밀히드라존 Ⅱ-1(100g)을 THF(200mL) 및 3N 염산(500mL) 중에 첨가하고, 질소 가스로 보호하고, 55 내지 60도로 가열하여 2시간 교반하고, 층으로 분리하여 2상이 되고, 45도로 냉각하여, 층으로 분리했다. 수층을 분리 제거하고, n-헵탄(200mL)으로 유기층을 분산시키고, 순서대로 포화 탄산수소나트륨 용액(200mL) 및 포화 식염수(100mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 활성탄(5g)을 첨가하여 20분간 교반하고, 여과하고, 농축 건조하여 n-헵탄(1000mL)을 첨가하여 용해시키고, 교반하여 0 내지 10도까지 강온하고, 2시간 교반하고, 여과하고, 고체를 감압 건조하여 유백색 고체 또는 엷은 색 유상물로서 3-(15-히드록시펜타데실)-2,4,4-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온(79g, 91％)을 얻었다. 융점은 36 내지 38℃였다.
1H NMR(400㎒, CDCl3):δ 3.61(t, 2H, J=6.8㎐), 2.43(t, 2H, J=9.6㎐), 2.13-2.17(m, 2H), 1.77-1.80(m, 3H), 1.73(s, 3H), 1.49-1.55(m, 2H), 1.21-1.42(m, 24H), 1.13(s, 6H). HPLC: 99.98％, 개별 불순물<0.05％(210㎚, 254㎚).
실시예 21 3-(15- 히드록시펜타데실 )-2,4,4- 트리메틸시클로헥스 -2-엔-1-온
Figure pct00053
[3-(15-히드록시펜타데실)-2,4,4-트리메틸시클로헥실-2-엔]-메틸벤젠술포닐히드라존 Ⅱ-2(50g)를 THF(100mL) 및 3N 염산(250mL) 중에 첨가하고, 질소 가스로 보호하고, 55 내지 60도로 가열하여 2시간 교반하고, 층으로 분리하여, 2상이 되고, 45도로 냉각하여 층으로 분리했다. 수층을 분리 제거하고, n-헵탄(100mL)으로 유기층을 분산시키고, 순서대로 포화 탄산수소나트륨(100mL) 및 포화 식염수(50mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 활성탄(5g)을 첨가하여 20분간 교반하고, 여과하고, 농축 건조하여 n-헵탄(1000mL)을 첨가하여 용해시키고, 교반하여 온도를 0 내지 10도까지 내리고, 2시간 교반하고, 여과하고, 고체를 감압 건조하여 유백색 고체 또는 엷은 색 유상물로서 3-(15-히드록시펜타데실)-2,4,4-트리메틸시클로헥스-2-엔-1-온(27.4g, 80％)을 얻었다.
1H NMR(400㎒, CDCl3):δ 3.61(t, 2H, J=6.8㎐), 2.43(t, 2H, J=9.6㎐), 2.13-2.17(m, 2H), 1.77-1.80(m, 3H), 1.73(s, 3H), 1.49-1.55(m, 2H), 1.21-1.42(m, 24H), 1.13(s, 6H). HPLC: 99.95％, 개별 불순물<0.05％(210㎚, 254㎚).

Claims (15)

  1. 이하의 반응식에 의해 실현되는, 식 I로 표시된 고순도 시클로헥세논 장쇄 알코올의 제조 방법.
    Figure pct00054

    식 중, A는 C10 내지 C18의 알킬렌기이고, R1, R2 또는 R3은 각각 독립적으로 H 또는 메틸기이고, R4는 H, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C7 알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C14의 아릴기,
    Figure pct00055
    또는
    Figure pct00056
    이며, 여기서, 상기 치환이란, 메틸기, 니트로기, 염소 및 브롬으로부터 선택된 1종 또는 복수종의 치환기에 의한 치환이며, 여기서, R5는 H, 메톡시기, tert-부톡시기, 벤질옥시기, 페닐기, 4-메틸페닐기 또는 아미노기이며,
    R4는 바람직하게
    Figure pct00057
    또는
    Figure pct00058
    이고,
    해당 방법은
    (1a) 시클로헥세논 장쇄 알코올 조제품 Ⅲ과 히드라진 또는 그의 유도체R4NHNH2가 축합하는 반응을 하여, 화합물 Ⅱ를 얻는 스텝,
    (1b) 화합물 Ⅱ가 산성 물질의 존재 하에서 가수분해하는 반응을 하여, 고순도의 화합물 I을 얻는 스텝
    을 포함한다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 식 I로 표시되는 고순도의 시클로헥세논 장쇄 알코올의 HPLC 순도는 95％를 초과하며, 바람직하게는 상기 식 I로 표시되는 고순도의 시클로헥세논 장쇄 알코올의 HPLC 순도는 99％를 초과하며, 더욱 바람직하게는 상기 식 I로 표시되는 고순도의 시클로헥세논 장쇄 알코올의 HPLC 순도는 99.9％를 초과하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서, 스텝 (1a)은, 산, 알칼리 또는 흡수제의 존재 하에서 행하여지며, 상기 알칼리는 나트륨알콕시드, 칼륨알콕시드, 산화마그네슘, 산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산세슘, 탄산칼슘, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 아세트산리튬, 벤조산나트륨, 벤조산칼륨, 벤조산리튬, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 및 트리에틸렌디아민으로부터 선택되는 1종 또는 복수종이며, 바람직하게는 나트륨tert-부톡시드, 칼륨tert-부톡시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택되는 1종 또는 복수종이고, 상기 산은 아세트산, 벤조산, 염산, 황산, 인산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포술폰산, 삼불화붕소에틸에테르, 트리플루오로메탄술폰산스칸듐, 트리플루오로메탄술폰산인듐 및 트리플루오로메탄술폰산비스무트로부터 선택되는 1종 또는 복수종이며, 바람직하게는 아세트산, p-톨루엔술폰산, 삼불화붕소에틸에테르 및 트리플루오로메탄술폰산비스무트로부터 선택되는 1종 또는 복수종이고, 상기 흡수제는 분자체, 황산마그네슘, 황산나트륨 및 수소화칼슘 등의 흡수제로부터 선택되는 1종 또는 복수종이며, 바람직하게는 분자체 및 황산마그네슘으로부터 선택되는 1종 또는 복수종인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 히드라진 또는 그의 유도체 R4NHNH2와 시클로헥세논 장쇄 알코올 조제품 Ⅲ의 몰비는 0.8:1 내지 3:1이며, 바람직하게는 0.9:1 내지 2:1인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 축합하는 반응은 용매 중에서 행하여지며, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올, tert-펜탄올, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 메틸tert-부틸에테르, 이소프로필에테르, 1,4-디옥산, 아세톤, 2-부타논, 아세트산에틸, 아세트산이소부틸, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 벤젠, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디에틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, n-헥산, n-헵탄, 시클로헥산 및 물로부터 선택되는 1종 또는 복수종이며, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 및 n-헵탄으로부터 선택되는 1종 또는 복수종이고,
    상기 축합하는 반응의 온도는 0 내지 149℃이며, 바람직하게는 20 내지 129℃이고, 반응 시간은 0.5 내지 24시간이며, 바람직하게는 1 내지 10시간인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서, 스텝 (1b) 중에 기재된 산성 물질은 유기산, 무기산, 루이스산, 산성염 또는 그 밖의 산성 물질 중 1종 또는 복수종이고, 상기 무기산은 황산, 염산, 인산, 폴리인산 또는 인텅스텐산이고, 상기 유기산은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포술폰산 또는 트리플루오로메탄술폰산이고, 상기 루이스산은 삼불화붕소에틸에테르, 삼염화알루미늄, 삼염화철, 트리플루오로메탄술폰산비스무트 또는 트리플루오로메탄술폰산스칸듐이고, 상기 산성염은 황산수소나트륨, 황산수소암모늄 또는 황산수소마그네슘, p-톨루엔술폰산피리디늄, 트리에틸아민염산염, 피리딘염산염 등의 산성염이고, 상기 그 밖의 산성 물질은 실리카겔, 산성 수지이며, 바람직하게는 상기 산성 물질은 p-톨루엔술폰산, 염산, 황산, 황산수소나트륨 또는 황산수소마그네슘이고, 상기 화합물 Ⅱ와 산성 물질의 투입량의 몰비는 1:0.2 내지 1:10이며, 바람직하게는 1:0.2 내지 1:2인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 가수분해하는 반응은 용매 중에서 행하여지며, 상기 용매는 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 크실렌, 아세토니트릴, 2-부타논, 아세톤, 1,2-디메틸-2-이미다졸론, 디메틸술폭시드, 디메틸술폰, 술포란, 헥사메틸인산트리아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디에틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 1,4-디옥산, 메틸tert-부틸에테르, 이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, n-헥산, 시클로헥산, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 및 물로부터 선택되는 1종 또는 복수종이며, 바람직하게는 상기 용매는 톨루엔, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 물, 테트라히드로푸란, 메틸tert-부틸에테르 및 디클로로메탄으로부터 선택되는 1종 또는 복수종이고,
    상기 가수분해하는 반응에서의 반응 온도는 20 내지 139℃이며, 반응 시간은 0.5 내지 24시간이고, 바람직한 반응 온도는 20 내지 100℃이며, 반응 시간은 0.5 내지 10시간인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 시클로헥세논 장쇄 알코올 조제품 Ⅲ은 이하의 반응식에 의해 얻어지며,
    Figure pct00059

    식 중, X는 할로겐이고, R8은 C1 내지 C7의 알킬기, C6 내지 C14의 아릴기 또는
    Figure pct00060

    n=1 내지 12, PG는
    Figure pct00061
    ,
    Figure pct00062
    ,
    Figure pct00063
    ,
    Figure pct00064
    ,
    Figure pct00065
    또는
    Figure pct00066
    이며, PG는 바람직하게는
    Figure pct00067
    또는
    Figure pct00068
    이고,
    (2a) 화합물 IV 및 V는 금속이 개재하는 바르비에르(barbier) 반응을 하여, 화합물 VI를 생성하는 스텝,
    (2b) 화합물 VI는 산성 물질의 존재 하에서 탈보호하는 반응을 하여 보호기를 제거하여 시클로헥세논 장쇄 알코올 조제품 Ⅲ을 얻는 스텝을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서, 스텝 (2a)에서, 상기 금속은 리튬, 나트륨, 스트론튬, 마그네슘 또는 아연이며, 바람직하게는 리튬, 스트론튬 또는 마그네슘이고, 상기 금속과 화합물 IV의 몰비는 1:1 내지 12:1이며, 바람직하게는 2:1 내지 10:1이고, V와 IV의 몰비는 0.6:1 내지 6:1이며, 바람직하게는 0.8:1 내지 4:1인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 바르비에르 반응은 촉매가 있거나 또는 없는 조건에서 행하여지며, 상기 촉매는 테트라메틸에틸렌디아민, 헥사메틸인산트리아미드로부터 선택되는 1종 또는 복수종이고, 촉매와 화합물 IV의 몰비는 0.2:1 내지 2:1이며, 바람직하게는 0.4:1 내지 1.2:1이고,
    상기 바르비에르 반응은 적당한 용매 중에서 행하여지며, 상기 용매는 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 크실렌, 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸tert-부틸에테르, n-헥산, n-헵탄, 시클로헥산, 아세토니트릴, 헥사메틸인산트리아미드 및 술포란으로부터 선택되는 1종 또는 복수종이며, 바람직하게는 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란 및 n-헥산 중 1종 또는 복수종이고,
    상기 바르비에르 반응의 온도는 -20 내지 100℃로부터 선택되며, 바람직하게는 -10 내지 50℃이고, 반응 시간은 1 내지 36시간이며, 바람직하게는 2 내지 24시간인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  11. 제8항에 있어서, 스텝 (2b)에서, 상기 산성 물질은 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포술폰산, p-톨루엔술폰산피리디늄, 트리에틸아민염산염, 염산, 황산, 인산, 황산수소나트륨, 황산수소마그네슘, 산성 분자체, 산성 수지, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산, 삼염화철, 삼불화붕소에틸에테르, 트리실릴클로로실란 및 염화아세틸 중 1종 또는 복수종이며, 바람직하게는 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포술폰산, p-톨루엔술폰산피리디늄, 염산 및 아세트산 중 1종 또는 복수종이고, 산성 물질과 화합물 VI의 몰비는 0.02:1 내지 1:1이며, 바람직하게는 0.05:1 내지 0.2:1이고,
    상기 탈보호하는 반응은 적당한 용매 중에서 행하여지며, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올, tert-펜탄올, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 메틸tert-부틸에테르, 이소프로필에테르, 1,4-디옥산, 아세톤, 2-부타논, 아세트산에틸, 아세트산이소부틸, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 벤젠, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디에틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, n-헥산, n-헵탄, 시클로헥산 및 물 중 1종 또는 복수종이며, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, n-헵탄 및 물 중 1종 또는 복수종이고,
    상기 탈보호하는 반응에서의 반응 온도는 -20 내지 100℃이며, 바람직하게는 0 내지 50℃이고, 반응 시간은 0.1 내지 10시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 5시간인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  12. 제8항에 있어서, 상기 스텝 (2a) 및 스텝 (2b)는 단계로 나누어 행하여져도 되고, 원 포트법으로 반응되어도 되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 시클로헥세논 장쇄 알코올 조제품 Ⅲ은 이하의 반응식에 의해 얻어지며,
    Figure pct00069

    화합물 IX는 금속이 개재하는 분자 내의 바르비에르 반응을 하여 시클로헥세논 장쇄 알코올 조제품 Ⅲ이 얻어지고, 식 중, X는 할로겐이고, A는 C10 내지 C18의 알킬렌기인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 금속은 리튬, 나트륨, 스트론튬, 마그네슘 또는 아연이며, 바람직하게는 리튬, 스트론튬 또는 마그네슘이고, 상기 금속과 화합물 IX의 몰비는 1:1 내지 12:1이며, 바람직하게는 2:1 내지 10:1인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 바르비에르 반응은 촉매가 있거나 또는 없는 조건에서 행하여지며, 상기 촉매는 테트라메틸에틸렌디아민, 헥사메틸인산트리아미드로부터 선택되는 1종 또는 복수종이고, 촉매와 IX의 몰비는 0.2 내지 2:1이며, 바람직하게는 0.4 내지 1.2:1이고,
    상기 바르비에르 반응은 적당한 용매 중에서 행하여지며, 상기 용매는 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 크실렌, 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 메틸tert-부틸에테르, n-헥산, n-헵탄, 시클로헥산, 아세토니트릴, 헥사메틸인산트리아미드 및 술포란으로부터 선택되는 1종 또는 복수종이며, 바람직하게는 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란 및 n-헥산 중 1종 또는 복수종이고,
    상기 바르비에르 반응에서의 반응 온도는 -20 내지 100℃이며, 바람직하게는 -10 내지 50℃이고, 반응 시간은 1 내지 36시간이며, 바람직하게는 2 내지 24시간인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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