JP2019504079A

JP2019504079A - 高純度シクロへキセノン長鎖アルコールの調製方法

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Publication number: JP2019504079A
Application number: JP2018538103A
Authority: JP
Inventors: 健張; 徳輝蒋; 校軍沈
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-01-22
Filing date: 2017-01-22
Publication date: 2019-02-14
Anticipated expiration: 2037-01-22
Also published as: TWI728042B; KR20180108669A; CA3011913A1; US20210101859A1; TW201728561A; CA3011913C; WO2017125087A1; EP3406586B1; RU2018130292A; ES2849425T3; AU2017209644A2; AU2017209644A1; JP6807396B2; EP3406586A1; US11485696B2; AU2017209644B2; KR102387362B1; RU2729186C2; EP3406586A4; RU2018130292A3

Abstract

【課題】【解決手段】本発明は式Iに示す高純度シクロヘキセノン長鎖アルコールの調製方法に関するものであって、金属が介在するＢａｒｂｉｅｒ反応によって式I化合物を調製する。本発明の方法は、スキームが短く、収率が高く、製品純度が高いという利点があり、工業上のスケールアップに適する。【選択図】なし

Description

本発明は薬物化学及び合成化学分野に属し、具体的には高純度シクロへキセノン長鎖アルコールの調製方法に関する。

神経成長因子（nerve growth factor、ＮＧＦと略称する）は主に海馬及び大脳皮質領域に存在し、ニューロンの生存、成長発育、分化、再生及び機能維持に制御作用を果たす。それらは末梢神経系のカテコールアミン作動性ニューロンに作用するだけでなく、大脳内のコリン作動性ニューロンにも作用する。アルツハイマー病はコリン作動性ニューロンの変性及び脱落に関係すると考えられている。研究者はかつて脳内にＮＧＦｓを投与することによりアルツハイマー病を治療することを試したが、ＮＧＦは分子量が１２０００にもなる大分子タンパクであり、血液脳関門を透過することができないため、この種の治療方式は人に適さなかった。このため、研究者は血液脳関門を浸透することができるＮＧＦ様物質又は脳内でＮＧＦ合成を刺激することができる小分子化合物を探し、アルツハイマー病の治療に用いることに力を注ぎ続けてきた。シクロヘキセノン長鎖アルコールのような長鎖の脂肪族アルコールはＮＧＦに類似する性質を有する小分子に属し、脳内ニューロンの成長を刺激することができ、臨床応用の見込みがある。

非特許文献１（Molecules、２０００、５、１４３９〜１４６０）はスキーム１に示されたようなシクロヘキセノン長鎖アルコールの調製方法を報告している。

スキーム１の原料である不飽和シクロヘキサノンはその調製が難しく、総収量％が低く、ブチルリチウムを金属交換用試薬として使用し、スキーム中で複数の第一種溶剤（人体発がん性物質、人体発がん性物質又環境被害物質であると疑われる有機溶媒を言う）に関わり、工業生産に不利である。

非特許文献２（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、２０００、１０、２５３７〜２５３９）はスキーム２に示された調製方法を報告している。

スキーム２の原料であるスルフォンはその調製が難しく、スルフォン基を除去する場合、猛毒のＮａ（Ｈｇ）を使用する必要があり、カルボニル基を導入する場合、非常に高価な金属であるルテニウム及び危険性の高いｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを使用し、工業化生産には不利である。

特許文献１（ＷＯ２００４／０８７６３０）はスキーム３に示された調製方法を報告している。

スキーム３はグリニャール試薬を使用して不飽和ケトンとの間で１，２−付加反応を行ったが、付加反応の生成率はわずか３０％程度であり、且つグリニャール試薬を調製する間にシリルエーテルに保護されるハロゲン化炭化水素が大量に分解し、製造コストを大幅に増加させる。また、低い生成率及びグリニャール試薬の調製時に発生する大量の副生成物によって生成物の精製が極めて困難になる。このため、該スキームも工業化生産には適さない。

また、シクロヘキセノン長鎖アルコールを薬物として開発し、臨床に応用するには、高純度の原料薬を調製することが主な条件となる。シクロヘキセノン長鎖アルコールの融点は低く、室内の温度が高くなれば油状物になり、精製が難しい。文献に報告されたシクロヘキセノン長鎖アルコールはいずれもカラムクロマトグラフィーによる処理を用いて高純度の製品を得ており、カラムクロマトグラフィーはコストが高く、ロスが大きく、工業化生産に適さないため、スキームが短く、収率が高く、取り扱いが簡単で、工業化生産に適する高純度シクロヘキセノン長鎖アルコールの調製方法を探すことが非常に切実になっている。

ＷＯ２００４／０８７６３０

Molecules、２０００、５、１４３９〜１４６０ Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、２０００、１０、２５３７〜２５３９

有益な効果
本発明は高純度シクロヘキセノン長鎖アルコールの調製及び精製方法を提供したものであって、文献に報告されたグリニャール反応（グリニャール試薬を単独で調整する必要がある）の代わりに、金属が介在するＢａｒｂｉｅｒ反応により、ワンポット法によるシクロヘキセノン長鎖アルコールの調製を実現した。生成物はヒドラジン又はその誘導体との縮合反応によって精製され、カラムクロマトグラフィーの操作を回避する。

本発明の方法は、スキームは短く、取り扱いが簡単で行われやすく、制御されやすく、生成物の純度が高く、収率が高く、簡潔、高効率、経済的な工業化の調製方法である。

本発明は、式Ｉに示された高純度シクロヘキセノン長鎖アルコールの調製方法を提供することを目的とし、該方法は以下の反応式によって実現される。

ここで、ＡはＣ１０〜Ｃ１８のアルキレン基であり、Ｒ_１、Ｒ_２又はＲ_３はそれぞれ独立してＨ又はメチル基であり、Ｒ_４はＨ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ７アルキル基、置換または非置換のＣ６〜Ｃ１４のアリール基、

であり、前記置換とはメチル基、ニトロ基、塩素、臭素から選ばれた１種又は複数種の置換基によっての置換であり、ここで、Ｒ_５はＨ、メトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ベンジルオキシ基、フェニル基、４−メチルフェニル基又はアミノ基である。

Ｒ_４は好ましくは

である。

該方法は
（１ａ）シクロヘキセノン長鎖アルコール粗製品ＩＩＩと適当な条件でヒドラジン又はその誘導体Ｒ_４ＮＨＮＨ_２と縮合する反応をし、化合物ＩＩを得るステップと
（１ｂ）化合物ＩＩが酸性物質の存在下で加水分解する反応をし、高純度のシクロヘキセノン長鎖アルコール（化合物Ｉ）を得るステップを含む。

上記方法において、前記高純度のシクロヘキセノン長鎖アルコール（化合物Ｉ）のＨＰＬＣ純度は９５％を超え、好ましくは、前記高純度のシクロヘキセノン長鎖アルコールのＨＰＬＣ純度は９９％を超え、さらに好ましくは、前記高純度のシクロヘキセノン長鎖アルコールのＨＰＬＣ純度は９９．９％を超える。

上記方法において、ステップ（１ａ）中に記載の適当な条件は、酸、アルカリ又は吸水剤が存在している条件であり、前記アルカリはナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム、安息香酸リチウム、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン及びトリエチレンジアミンから選ばれる１種又は複数種であり、好ましくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンから選ばれる１種又は複数種であり、前記酸は酢酸、安息香酸、塩酸、硫酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、三フッ化ホウ素エチルエーテル、トリフルオロメタンスルホン酸インジウム、トリフルオロメタンスルホン酸インジウム及びトリフルオロメタンスルホン酸ビスマスから選ばれる１種又は複数種であり、好ましくは酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三フッ化ホウ素エチルエーテル及びトリフルオロメタンスルホン酸ビスマスから選ばれる１種又は複数種であり、前記吸水剤は分子篩、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム及水素化カルシウム等の吸水剤から選ばれる１種又は複数種であり、好ましくは分子篩及び硫酸マグネシウムから選ばれる１種又は複数種である。

前記ヒドラジン又はその誘導体Ｒ_４ＮＨＮＨ_２とシクロヘキセノン長鎖アルコール粗製品ＩＩＩのモル比は０．８：１〜３：１であり、好ましくは０．９：１〜２：１であり、前記縮合反応は溶媒中で行われ、前記溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ペンタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、アセトン、２−ブタノン、酢酸エチル、酢酸イソブチル、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン及び水から選ばれる１種又は複数種であり、好ましくはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びｎ−ヘプタンから選ばれる１種又は複数種である。

前記縮合反応の温度は０〜１４９℃であり、好ましくは２０〜１２９℃であり、反応時間は０．５〜２４時間であり、好ましくは１〜１０時間である。

上記方法において、ステップ（１ｂ）中に記載の酸性物質は有機酸、無機酸、ルイス酸、酸性塩又はその他の酸性物質のうち１種又は複数種であり、前記無機酸は硫酸、塩酸、リン酸、ポリリン酸又はリンタングステン酸であり、前記有機酸はギ酸、酢酸、プロピオン酸、蓚酸、フマル酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸であり、前記ルイス酸は三フッ化ホウ素エチルエーテル、三塩化アルミニウム、三塩化鉄、トリフルオロメタンスルホン酸ビスマス又はトリフルオロメタンスルホン酸インジウムであり、前記酸性塩は硫酸水素ナトリウム、硫酸水素アンモニウム又は硫酸水素マグネシウム、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩、トリエチルアミン塩酸塩、ピリジン塩酸塩等の酸性塩であり、前記その他の酸性物質はシリカゲル、酸性樹脂又は酸性樹脂であり、好ましくは、前記酸性物質はｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸、硫酸水素ナトリウム又は硫酸水素マグネシウムであり、前記化合物ＩＩと酸性物質の投入量のモル比は１：０．２〜１：１０であり、好ましくは１：０．２〜１：２である。

前記加水分解反応は溶媒中で行われ、前記溶媒はベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、アセトニトリル、２−ブタノン、アセトン、１，２−ジメチル−２−イミダゾロン、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、スルホラン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム及び水から選ばれる１種又は複数種であり、好ましくは、前記溶媒はトルエン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル及びジクロロメタンから選ばれる１種又は複数種である。

前記加水分解反応の温度は２０〜１３９℃から選ばれ、反応時間は０．５〜２４時間であり、好ましい反応温度は２０〜１００℃であり、反応時間は０．５〜１０時間である。

シクロヘキセノン長鎖アルコール粗製品（化合物ＩＩＩ）とは、精製ステップが実施されていない製品であり、シクロヘキセノン長鎖アルコールの含有量が９５％以下であれば粗製品とみなすことができ、通常は本発明の方法を用いれば、シクロヘキセノン長鎖アルコール粗製品（化合物ＩＩＩ）の含有量（ＨＰＬＣ外部標準法）は４５〜８０％である。

本発明はさらに上記式ＩＩＩで表されるシクロヘキセノン長鎖アルコール粗製品の調製方法を提供する。以下の反応式に示されたとおりである。

該方法は以下のステップを含む。

（２a）化合物ＩＶと化合物Ｖは金属が介在するＢａｒｂｉｅｒ反応をし、化合物ＶＩを生成する。

（２ｂ）化合物ＶＩは酸性物質の存在下で脱保護する反応をし、直接に保護基を除去し、シクロヘキセノン長鎖アルコール粗製品ＩＩＩを得る。

ここで、Ｘはハロゲンであり、Ｒ_８はＣ１〜Ｃ７のアルキル基、Ｃ６〜Ｃ１４のアリール基又は

であり、Ｒ_１，Ｒ_２、Ｒ_３及びＡの定義は上記と同様であり、ｎ＝１〜１２、ＰＧは

であり、ＰＧは好ましくは

である。

上記方法において、ステップ（２ａ）中、前記金属はリチウム、ナトリウム、ストロンチウム、マグネシウム又は亜鉛であり、好ましくはリチウム、ストロンチウム又はマグネシウムであり、前記金属と化合物ＩＶのモル比は１：１〜１２：１であり、好ましくは２：１〜１０：１である。

化合物Ｖと化合物ＩＶのモル比は０．６：１〜６：１であり、好ましくは０．８：１〜４：１である。

前記Ｂａｒｂｉｅｒ反応は、触媒があり又はない条件で行うことができ、前記触媒はテトラメチルエチレンジアミンヘキサメチルリン酸トリアミドから選ばれる１種又は複数種であり、触媒と化合物ＩＶのモル比は０．２：１〜２：１であり、好ましくは０．４：１〜１．２：１である。

前記Ｂａｒｂｉｅｒ反応は適宜な溶媒中で行われ、前記溶媒はベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、アセトニトリル、ヘキサメチルリン酸トリアミド及びスルホランから選ばれる１種又は複数種であり、好ましくはトルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン及びｎ−ヘキサンのうちの１種又は複数種である。

前記Ｂａｒｂｉｅｒ反応の温度は−２０〜１００℃から選ばれ、好ましくは−１０〜５０℃であり、反応時間は１〜３６時間であり、好ましくは２〜２４時間である。

上記方法において、ステップ（２ｂ）中、前記酸性物質はメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、トリエチルアミン塩酸塩、塩酸、硫酸、リン酸、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素マグネシウム、酸性分子篩、酸性樹脂、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、三塩化鉄、三フッ化ホウ素エチルエーテル、クロロトリメチルシラン及び塩化アセチルのうちの１種又は複数種であり、好ましくはベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、塩酸及び酢酸のうちの１種又は複数種であり、酸性物質と化合物ＶＩのモル比は０．０２：１〜１：１であり、好ましくは０．０５：１〜０．２：１である。

前記脱保護反応は適宜な溶媒中で行われ、前記溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ペンタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトン、２−ブタノン、酢酸エチル、酢酸イソブチル、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、水のうちの１種又は複数種であり、好ましくはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ｎ−ヘプタン、水のうちの１種又は複数種である。

前記脱保護反応の温度は−２０〜１００℃から選ばれ、好ましくは０〜５０℃であり、反応時間は０．１〜１０時間であり、好ましくは０．５〜５時間である。

前記ステップ（２ａ）及びステップ（２ｂ）は段階に分けて行われてもよく、ワンポット法で反応されでもよい。

本発明はさらに上記式ＩＩＩで表されるシクロヘキセノン長鎖アルコール粗製品の調製方法を提供し、すなわち、化合物ＩＸは金属が介在する分子内のＢａｒｂｉｅｒ反応をし、シクロヘキセノン長鎖アルコール粗製品ＩＩＩを得る。以下の反応式に示されたとおりである。

式中、ＡはＣ１０〜Ｃ１８のアルキレン基であり、Ｘはハロゲンである。

上記方法において、前記金属はリチウム、ナトリウム、ストロンチウム、マグネシウム又は亜鉛であり、好ましくはリチウム、ストロンチウム、マグネシウムであり、前記金属と化合物ＩＸのモル比は１：１〜１２：１であり、好ましくは２：１〜１０：１である。

前記Ｂａｒｂｉｅｒ反応は、触媒があり又はない条件で行うことができ、前記触媒はテトラメチルエチレンジアミン、ヘキサメチルリン酸トリアミドから選ばれる１種又は複数種であり、触媒とＩＸのモル比は０．２〜２：１であり、好ましくは０．４〜１．２：１である。

前記Ｂａｒｂｉｅｒ反応は適宜な溶媒中で行われ、前記溶媒はベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、アセトニトリル、ヘキサメチルリン酸トリアミド、スルホランから選ばれる１種又は複数種であり、好ましくはトルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ｎ−ヘキサンのうちの１種又は複数種である。
前記Ｂａｒｂｉｅｒ反応の温度は−２０〜１００℃から選ばれ、好ましくは−１０〜５０℃であり、反応時間は１〜３６時間であり、好ましくは２〜２４時間である。

以下、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、以下の実施形態は例として本発明を記述したものにすぎず、これらの実施例は、本発明をなんらか制限することは意図していない。当業者は本発明の範囲及び要旨内において、本発明に各種の取替え、変更を行うことができることは明らかである。本発明は添付の特許請求の範囲中に含まれる取替え及び変更を網羅することを意図したものであることを理解すべきである。

化合物ＩＶの調製
調製例１３−イソブトキシ−２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン

２，４，４−トリメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンＶＩＩ（８０ｇ、１ｅｑ）とイソブタノール（７６．９ｇ、２ｅｑ）をシクロヘキサン（４００ｍＬ）中に加え、ｐ−ＴＳＡ・Ｈ_２Ｏ（５ｇ、０．０５ｅｑ）を加え、１６時間加熱還流し水分離を行った。後処理を行い、環境温度まで冷却し、順に５％の水酸化ナトリウム（８０ｍＬ）、水（８０ｍＬ）及び飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾燥して３−イソブトキシ−２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン（１０３．６５ｇ、９５％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.77 (d, 2 H, J = 6.4 Hz), 2.55-2.58 (m, 2 H), 1.95-2.05 (m, 1 H), 1.82 (t，2 H, J = 6.4 Hz), 1.72 (s，3 H), 1.11 (s, 6 H), 1.01 (d, 6 H, J = 6.4 Hz)。

調製例２３−シクロヘキシルメトキシ−２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン

２，４，４−トリメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンＶＩＩ（１０ｇ、１ｅｑ）とシクロヘキシルメタノール（１４．８ｇ、２ｅｑ）をシクロヘキサン（１００ｍＬ）中に加え、ｐ−ＴＳＡ・Ｈ_２Ｏ（０．６２ｇ、０．０５ｅｑ）を加え、１６時間加熱還流し水分離を行った。後処理を行い、環境温度まで冷却し、順に５％の水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾燥してカラムクロマトグラフィーで精製を行い、３−シクロヘキシルメトキシ−２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン（１４．８ｇ、９１％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.80 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.55 (td, 1 H, J = 6.2, 1.1 Hz), 1.83 (m, 6 H), 1.75 (m, 3 H), 1.72 (s, 3H), 1.36-1.23 (m, 6 H), 1.12 (s, 6 H)。

調製例３３，３’−（エチル−１，２−ジオキシ）−ジ（２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン）

２，４，４−トリメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンＶＩＩ（５ｇ、１ｅｑ）、エチレングリコール（１．０１ｇ、０．５ｅｑ）、ｐ−ＴＳＡ・Ｈ_２Ｏ（３１１ｍｇ、０．０５ｅｑ）及びトルエン（３０ｍＬ）をフラスコ中に加え、６時間加熱還流し水分離を行った。トルエンを回転により乾燥し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びジクロロメタンを加えて抽出し、ジクロロメタン層をさらに飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転により乾燥し、石油エーテルと酢酸エチルの混合溶媒を加え、固体を析出させ、その後３時間撹拌し、吸引濾過を行い、乾燥して３，３’−（エチル−１，２−ジオキシ）−ジ（２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン）（４．３ｇ、８０％）を得た。融点は１３１〜１３２℃であった。¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.25 (s, 4 H), 2.57 (t, 4 H, J = 6.2 Hz), 1.81 (t, 4 H, J = 6.3 Hz), 1.68 (s, 6 H), 1.07 (s, 12 H)。

調製例４３−メトキシ−２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン

２，４，４−トリメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンＶＩＩ（２．７ｇ、１ｅｑ）とオルトギ酸トリメチル（２．８ｇ、１．５ｅｑ）をメタノール（４０ｍＬ）中に加え、ｐ−ＴＳＡ・Ｈ_２Ｏ（１６７ｍｇ、０．０５ｅｑ）を加え、室温で１晩攪拌した。後処理を行い、ジクロロメタン（３０ｍＬ）を加えて希釈し、順に５％の水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾燥してカラムクロマトグラフィーにより精製して３−メトキシ−２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン（２．１９ｇ、７４．４％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3.81 (s, 3 H), 2.55-2.58 (m, 2 H), 1.95-2.05 (m，1 H), 1.82 (t, 2 H, J = 6.4 Hz), 1.72 (s, 3 H), 1.11 (s, 6 H)。

調製例５３，３’−（プロピル−１，２−ジオキシ）−ジ（２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン）

２，４，４−トリメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンＶＩＩ（５ｇ、１ｅｑ）、１，３‐プロパンジオール（１．２３ｇ、０．５ｅｑ）、ｐ−ＴＳＡ・Ｈ_２Ｏ（３１１ｍｇ、０．０５ｅｑ）及びトルエン（３０ｍＬ）をフラスコ中に加え、６時間加熱還流し水分離を行った。トルエンを回転により乾燥し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びジクロロメタンを加えて抽出し、ジクロロメタン層をさらに飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転により乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって３，３’−（プロピル−１，２−ジオキシ）−ジ（２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン）（３．９６ｇ、７０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.13 (m, 4 H), 2.46 (t, 4 H, J = 6.2 Hz), 1.81 (t, J = 6.2 Hz, 4 H), 1.70 (s, 6 H), 1.32 (t, 2 H, J = 6.2 Hz), 1.08 (s, 12 H)。

調製例６３，３’−（ブチル−１，２−ジオキシ）−ジ（２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン）

２，４，４−トリメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンＶＩＩ（５ｇ、１ｅｑ）をトルエンに溶かし、ｐ−ＴＳＡ・Ｈ_２Ｏ（２８０ｍｇ、０．０５ｅｑ）、１，４−ブタンジオール（１．４６ｇ、０．５ｅｑ）を加え、加熱還流し水分離を行った。室温まで冷却し、飽和炭酸ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルを加えて抽出し、飽和食塩水で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、石油エーテル酢酸エチル混合溶媒で懸濁し、濾過して化合物３，３’−（ブチル−１，２−ジオキシ）−ジ（２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン）（４．３ｇ、７４％）を得た。融点は１３２〜１３４℃であった。¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.10 (m, 4 H), 2.57 (t, 4 H, J = 6.2 Hz), 1.83 (m, 4 H), 1.78 (t, 4 H, J = 6.2 Hz) 1.70 (s, 6 H), 1.08 (s, 12 H)。

調製例７３，３’−（ペンチル−１，２−ジオキシ）−ジ（２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン）

２，４，４−トリメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンＶＩＩ（５ｇ、１ｅｑ）をトルエンに溶かし、ｐ−ＴＳＡ・Ｈ_２Ｏ（２８０ｍｇ、０．０５ｅｑ）、１，４−ペンタンジオール（１．６９ｇ、０．５ｅｑ）を加え、加熱還流し水分離を行った。室温まで冷却し、飽和炭酸ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルを加えて抽出し、飽和食塩水で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって化合物３，３’−（ペンチル−１，２−ジオキシ）−ジ（２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン）（３．６６ｇ、６０％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.10 (m, 4 H), 2.57 (t, 4 H, J = 6.2 Hz), 1.83 (m, 6 H), 1.78 (t, 4H, J = 6.2 Hz) 1.70 (s, 6 H), 1.08 (s, 12 H)。

調製例８３，３’−（ヘキシル−１，２−ジオキシ）−ジ（２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン）

２，４，４−トリメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンＶＩＩ（５ｇ、１ｅｑ）、１，６−ヘキサンジオール（１．９２ｇ、０．５ｅｑ）をトルエン（５０ｍＬ）中に溶かし、カンファースルホン酸（１．５ｇ、０．２ｅｑ）を加え、１晩加熱還流し水分離を行い、環境温度まで冷却し、それぞれ５％の水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾燥し、メタノールで懸濁して類白色固体として３，３’−（ヘキシル−１，２−ジオキシ）−ジ（２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン）（４．７ｇ、８９％）を得た。融点は９２〜９４℃であった。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.10 (m, 4 H), 2.47 (t, 4 H, J = 6.2 Hz), 1.88 (m, 4 H), 1.78 (t, 4 H, J = 6.2 Hz) 1.70 (s, 6 H), 1.32 (m, 4H) 1.08 (s, 12 H)。

化合物ＩＸの調製
調製例９３−（１５−クロロペンタデシルオキシ−２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン

２，４，４−トリメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンＶＩＩ（１．３ｇ、１．１ｅｑ）と１５−クロロペンタデカノールＶＩＩＩ−１（２ｇ、１ｅｑ）をシクロヘキサン（５０ｍＬ）中に加え、ｐ−ＴＳＡ・Ｈ_２Ｏ（７０ｍｇ、０．０５ｅｑ）を加え、１６時間加熱還流し水分離を行い、後処理を行い、環境温度まで冷却し、順に５％の水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾燥して３−（１５−クロロペンタデシルオキシ）−２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン（２．４６ｇ、８０．９％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3.97 (t, 2 H, J = 6.8 Hz), 3.45 (m, 2 H, J = 6.8 Hz), 2.54-2.55 (m, 2 H), 1.78-1.84 (m, 4 H), 1.68 (s, 3 H), 1.39-1.41 (m, 4 H), 1.22-1.35 (m, 21 H), 1.08 (s, 6 H)。

調製例１０３−（１５−ブロモペンタデシルオキシ）−２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン

２，４，４−トリメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンＶＩＩ（１．５ｇ、１ｅｑ）と１５−ブロモペンタデカノールＶＩＩＩ−２（２．５ｇ、１ｅｑ）をシクロヘキサン（５０ｍＬ）中に加え、ｐ−ＴＳＡ・Ｈ_２Ｏ（８０ｍｇ、０．０５ｅｑ）を加え、１６時間加熱還流し水分離を行った。後処理を行い、環境温度まで冷却し、順に５％の水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾燥して３−（１５−ブロモペンタデシルオキシ）−２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン（３．３７ｇ、９３．６％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3.97 (t, 2 H, J = 6.8 Hz), 3.40 (m, 2 H, J = 6.8 Hz), 2.54-2.55 (m, 2 H), 1.78-1.84 (m, 4 H), 1.68 (s, 3 H), 1.39-1.41(m, 4 H), 1.22-1.35 (m, 21 H), 1.08 (s, 6 H)。

調製例１１３−（１５−ヨードペンタデシルオキシ）−２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン

２，４，４−トリメチルシクロヘキサン−１，３−ジオンＶＩＩ（２．５５ｇ、１．２ｅｑ）と１５−ヨードペンタデカノールＶＩＩＩ−３（５ｇ、１ｅｑ）をシクロヘキサン（５０ｍＬ）中に加え、ｐ−ＴＳＡ・Ｈ_２Ｏ（１３０ｍｇ、０．０５ｅｑ）を加え、１６時間加熱還流し水分離を行った。後処理を行い、環境温度まで冷却し、順に５％の水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾燥して３−（１５−ヨードペンタデシルオキシ）−２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン（５．３ｇ、７６．６％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3.97 (t, 2 H，J = 8.4 Hz), 3.18 (m, 2 H, J = 9.6 Hz), 2.54 (t, 2 H, J = 8.4 Hz), 1.78-1.83 (m, 2 H), 1.68 (s, 3 H), 1.21-1.50 (m, 25 H), 1.08 (s, 6 H)。

化合物ＶＩの調製
実施例１２，４，４−トリメチル−３−［１５−（テトラヒドロ−２−ヒドロ−ピラニル）−２−オキシ−ペンタデシル］シクロヘキサ−２−エン−１−オン

３−イソブトキシ−２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オンＩＶ−１（３ｇ、１ｅｑ）、２−（１５−クロロペンタデシル）オキシテトラヒドロ−２−ヒドロ−ピランＶ−１（５．４４ｇ、１．１ｅｑ）を三つ口フラスコ中に加え、３回窒素ガス置換を行い、テトラヒドロフラン又はトルエンを加え、３回窒素ガス置換を行い、Ｌｉ（２９７ｇ、３ｅｑ）を加え、３回窒素ガス置換を行い、温度を２５〜３０度に制御して１６時間反応させたところ、ＴＬＣによって原料がほぼ完全に反応したことが示された。反応液を１０〜２０度に冷却し、飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）を滴下し、水（３０ｍＬ）を加え、５分間撹拌し、層に分離した。有機層を０．５Ｍの塩酸（２０ｍＬ）で洗浄し、静置して層に分離した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾燥して黄緑色油状物として２，４，４−トリメチル−３−［１５−（テトラヒドロ−２−ヒドロ−ピラニル）−２−オキシ−ペンタデシル］シクロヘキサ−２−エン−１−オン（粗製品６．６ｇ、１０３％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.59 (dd, 1 H, J = 4.5, 2.7 Hz), 3.89 (ddd, 1 H, J = 11.1, 7.4, 3.4 Hz), 3.75 (dt, 1 H, J = 9.5, 6.9 Hz), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 3.40 (dt, 1 H, J = 9.6, 6.7 Hz), 2.51 - 2.43 (m, 2 H), 2.23 - 2.14 (m, 2 H), 1.89 - 1.80 (m, 4 H), 1.77 (s, 3 H), 1.67 - 1.48 (m, 6 H), 1.49 - 1.28 (m, 23 H), 1.17 (s, 6 H), 1.14 (d, 1 H, J = 14.2 Hz)。

実施例２２，４，４−トリメチル−３−［１５−（テトラヒドロ−２−ヒドロ−ピラニル）−２−オキシ−ペンタデシル］シクロヘキサ−２−エン−１−オン

３−イソブトキシ−２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン（５ｇ、１ｅｑ）と２−（１５−ブロモペンタデシル）オキシテトラヒドロ−２−ヒドロ−ピラン（１２．１ｇ、１．３ｅｑ）をＴＨＦ及びトルエンに溶かし、窒素ガスで置換し、Ｌｉ（５００ｍｇ、３ｅｑ）を加え、１５〜２５度で１晩攪拌し、翌日、ＴＬＣによって原料が完全に反応したことが示された。反応液を２０度前後に冷却し、反応液中に飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を滴下し、水（２０ｍＬ）を補い、攪拌して層に分離した。有機層を０．５Ｎ塩酸（２０ｍＬ）で洗浄し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮乾燥して油状物として２，４，４−トリメチル−３−［１５−（テトラヒドロ−２−ヒドロ−ピラニル）−２−オキシ−ペンタデシル］シクロヘキサ−２−エン−１−オン（粗製品１３．５ｇ、１２６％）を得た。

実施例３２，４，４−トリメチル−３−［１５−（テトラヒドロ−２−ヒドロ−ピラニル）−２−オキシ−ペンタデシル］シクロヘキサ−２−エン−１−オン

３−イソブトキシ−２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オンＩＶ−１（５ｇ、１ｅｑ）と２−（１５−ヨードペンタデシル）オキシテトラヒドロ−２−ヒドロ−ピランＶ−３（１３．６ｇ、１．３ｅｑ）をＴＨＦ及びトルエンに溶かし、窒素ガスで置換し、Ｌｉ（５００ｍｇ、３ｅｑ）を加え、１５〜２５度で１晩攪拌し、翌日、ＴＬＣによって原料が完全に反応したことが示された。反応液を２０度前後に冷却し、反応液中に飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を滴加し、水（２０ｍＬ）を補い、攪拌して層に分離した。有機層を０．５Ｎ塩酸（２０ｍＬ）で洗浄し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮乾燥して油状物として２，４，４−トリメチル−３−［１５−（テトラヒドロ−２−ヒドロ−ピラニル）−２−オキシ−ペンタデシル］シクロヘキサ−２−エン−１−オン（１３．５ｇ、１２６％）を得た。

実施例４３−（１５−メトキシメチレンオキシ−ペンタデシル）−２，４，４−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン

３−イソブトキシ−２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オンＩＶ−１（３ｇ、１ｅｑ）、１−クロロ−１５−メトキシメチレンオキシペンタデカンＶ−４（４．８２ｇ、１．１ｅｑ）を三口フラスコ中に加え、３回窒素ガス置換を行い、テトラヒドロフラン及びトルエンを加え、３回窒素ガス置換を行い、Ｌｉ（２９７ｇ、３ｅｑ）を加え、３回窒素ガス置換を行い、温度を２５〜３０度に制御して１６時間反応させたところ、ＴＬＣによって原料がほぼ完全に反応をしたことが示された。反応液を１０〜２０度に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を滴下し、水（３０ｍＬ）を加え、５分間攪拌し、層に分離した。有機層を０．５Ｍの塩酸（２０ｍＬ）で洗浄し、静置して層に分離した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾燥して黄緑色油状物として３−（１５−メトキシメチレンオキシ−ペンタデシル）−２，４，４−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン（粗製品６．８ｇ、１１７％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.55 (s, 2 H), 3.49 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 3.16 (s, 3 H), 2.92 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.30 - 2.22 (m, 2 H), 1.99 (s, 2 H), 1.63-1.68 (m, 2 H), 1.52-1.42 (m, 2 H), 1.42- 1.31 (m, 3 H), 1.34- 1.25 (m, 22 H), 1.21 (s, 6 H)。

実施例５２，４，４−トリメチル−３−［１５−（テトラヒドロ−２−ヒドロ−ピラニル）−２−オキシ−ペンタデシル］シクロヘキサ−２−エン−１−オン

３−シクロヘキシルメトキシ−２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オンＩＶ−２（２ｇ、１ｅｑ）と２−（１５−ブロモペンタデシル）オキシテトラヒドロ−２−ヒドロ−ピランＶ−２（３．４４ｇ、１．１ｅｑ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶かし、窒素ガスで置換し、Ｌｉ（１６６ｍｇ、３ｅｑ）を加え、２０〜３０度で１晩攪拌し、翌日、ＴＬＣによって原料が完全に反応したことが示された。反応液中に飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を滴下し、１０分間攪拌し、層に分離した。有機層にＥＡを加えて希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮乾燥して油状物として２，４，４−トリメチル−３−［１５−（テトラヒドロ−２−ヒドロ−ピラニル）−２−オキシ−ペンタデシル］シクロヘキサ−２−エン−１−オン（粗製品４．６ｇ、１２８％）を得た。

実施例６２，４，４−トリメチル−３−［１５−（テトラヒドロ−２−ヒドロ−ピラニル）−２−オキシ−ペンタデシル］シクロヘキサ−２−エン−１−オン

３−イソメトキシ−２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オンＩＶ−３（１０ｇ、１ｅｑ）、２−（１５−クロロペンタデシル）オキシテトラヒドロ−２−ヒドロ−ピランＶ−１（２２．７ｇ、１．１ｅｑ）を三口フラスコ中に加え、３回窒素ガス置換を行い、テトラヒドロフラン又はトルエンを加え、３回窒素ガス置換を行い、Ｌｉ（１．２４ｇ、３ｅｑ）を加え、３回窒素ガス置換を行い、温度を２５〜３０度に制御して１６時間反応させたところ、ＴＬＣによって原料がほぼ完全に反応したことが示された。反応液を１０〜２０度に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を滴下し、水（１００ｍＬ）を加え、５分間撹拌し、層に分離した。有機層を０．５Ｍの塩酸（６０ｍＬ）で洗浄し、静置して層に分離した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾燥して黄緑色油状物として２，４，４−トリメチル−３−［１５−（テトラヒドロ−２−ヒドロ−ピラニル）−２−オキシ−ペンタデシル］シクロヘキサ−２−エン−１−オン（粗製品２８．２ｇ、１０６％）を得た。

化合物ＩＩＩの調製
実施例７３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−２，４，４−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン

３−（１５−クロロペンタデシルオキシ−２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オンＩＸ−１（２ｇ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に加え、窒素ガスで保護し、リチウム（１０４ｍｇ、３ｅｑ）を加え、窒素ガスで置換し、室温で１６時間以上攪拌したところ、ＴＬＣによって原料が完全に反応したことが示された。反応液中に飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を滴下し、１０分間撹拌し、層に分離した。有機層にＥＡを加えて希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−２，４，４−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン粗製品を油状物として（１．８２ｇ、１００％）得、含有量（ＨＰＬＣ外部標準法）は６１．２％であった。

実施例８３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−２，４，４−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン

３−（１５−ブロモペンタデシルオキシ）−２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オンＩＸ−２（２ｇ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に加え、窒素ガスで保護し、リチウム（９４ｍｇ、３ｅｑ）を加え、窒素ガスで置換し、室温で１６時間以上攪拌したところ、ＴＬＣによって原料が完全に反応したことが示された。反応液中に飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を滴下し、１０分間撹拌し、層に分離した。有機層にＥＡを加えて希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−２，４，４−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン粗製品を油状物として（１．６７ｇ、１０２％）得、含有量（ＨＰＬＣ外部標準法）は６３．３％であった。

実施例９３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−２，４，４−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン

３−（１５−ヨードペンタデシルオキシ）−２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オンＩＸ−３（２ｇ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に加え、窒素ガスで保護し、リチウム（８５ｍｇ、３ｅｑ）を加え、窒素ガスで置換し、室温で１６時間以上攪拌したところ、ＴＬＣによって原料が完全に反応したことが示された。反応液中に飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を滴下し、１０分間撹拌し、層に分離した。有機層にＥＡを加えて希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−２，４，４−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン粗製品を油状物として（１．５０ｇ、１０１％）得、含有量（ＨＰＬＣ外部標準法）は６０．５％であった。

化合物ＶＩの調製
実施例１０２，４，４−トリメチル−３−［１５−（テトラヒドロ−２−ヒドロ−ピラニル）−２−オキシ−ペンタデシル］シクロヘキサ−２−エン−１−オン

３，３’−（エチル−１，２−ジオキシ）−ジ（２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン）ＩＶ−３（５ｇ、１ｅｑ）と２−（１５−ブロモペンタデシル）オキシテトラヒドロ−２−ヒドロ−ピラン（１２．８ｇ、２．２ｅｑ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、窒素ガスで置換し、Ｌｉ（６２３ｍｇ、６ｅｑ）を加え、２５〜３５度で１晩攪拌し、翌日、ＴＬＣによって反応が終了したことが示された。反応液を０〜１０度に冷却し、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を滴加し、層に分離した。有機層を０．５Ｎ塩酸（２０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾燥して２，４，４−トリメチル−３−［１５−（テトラヒドロ−２−ヒドロ−ピラニル）−２−オキシ−ペンタデシル］シクロヘキサ−２−エン−１−オン粗製品（１３．９ｇ、１０４％）を得た。

実施例１１２，４，４−トリメチル−３−［１５−（テトラヒドロ−２−ヒドロ−ピラニル）−２−オキシ−ペンタデシル］シクロヘキサ−２−エン−１−オン

３，３’−（プロピル−１，２−ジオキシ）−ジ（２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン）（５ｇ、１ｅｑ）と２−（１５−ブロモペンタデシル）オキシテトラヒドロ−２−ヒドロ−ピラン（１２．４ｇ、２．２ｅｑ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、窒素ガスで置換し、Ｌｉ（５９７ｍｇ、６ｅｑ）を加え、２５〜３５度で１晩攪拌し、翌日、ＴＬＣによって反応が終了したことが示された。反応液を０〜１０度に冷却し、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を滴下し、層に分離した。有機層を０．５Ｎ塩酸（２０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾燥して２，４，４−トリメチル−３−［１５−（テトラヒドロ−２−ヒドロ−ピラニル）−２−オキシ−ペンタデシル］シクロヘキサ−２−エン−１−オン（粗製品７．０５ｇ、１０９％）を得た。

実施例１２２，４，４−トリメチル−３−［１５−（テトラヒドロ−２−ヒドロ−ピラニル）−２−オキシ−ペンタデシル］シクロヘキサ−２−エン−１−オン

３，３’−（ブチル−１，２−ジオキシ）−ジ（２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン）ＩＶ−６（５ｇ、１ｅｑ）と２−（１５−クロロペンタデシル）オキシテトラヒドロ−２−ヒドロ−ピランＶ−１（１０．５ｇ、２．２ｅｑ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、窒素ガスで置換し、Ｌｉ（５７４ｍｇ、６ｅｑ）を加え、２５〜３５度で１晩攪拌し、翌日、ＴＬＣによって反応が終了したことが示され、反応液を０〜１０度に冷却し、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を滴下し、層に分離した。有機層を０．５Ｎ塩酸（２０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾燥して２，４，４−トリメチル−３−［１５−（テトラヒドロ−２−ヒドロ−ピラニル）−２−オキシ−ペンタデシル］シクロヘキサ−２−エン−１−オン（粗製品７．１ｇ、１１５％）を得た。

実施例１３２，４，４−トリメチル−３−［１５−（テトラヒドロ−２−ヒドロ−ピラニル）−２−オキシ−ペンタデシル］シクロヘキサ−２−エン−１−オン

３，３’−（ペンチル−１，１−ジオキシ）−ジ（２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン）ＩＶ−７（５ｇ、１ｅｑ）と１−クロロ−１５−メトキシメチレンオキシペンタデカンＶ−４（８．９７ｇ、２．２ｅｑ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、窒素ガスで置換し、Ｌｉ（５５３ｍｇ、６ｅｑ）を加え、２５〜３５度で１晩攪拌し、翌日、ＴＬＣによって反応が終了したことが示され、反応液を０〜１０度に冷却し、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を滴下し、層に分離した。有機層を０．５Ｎ塩酸（２０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾燥して３−（１５−メトキシメチレンオキシ−ペンタデシル）−２，４，４−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン（粗製品５．５ｇ、１０１％）を得た。

実施例１４２，４，４−トリメチル−３−［１５−（テトラヒドロ−２−ヒドロ−ピラニル）−２−オキシ−ペンタデシル］シクロヘキサ−２−エン−１−オン

３，３’−（ヘキシル−１，２−ジオキシ）−ジ（２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン）ＩＶ−８（５ｇ、１ｅｑ）と２−（１５−ブロモペンタデシル）オキシテトラヒドロ−２−ヒドロ−ピラン（１２．１ｇ、２．２ｅｑ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、窒素ガスで置換し、Ｌｉ（５３０ｍｇ、６ｅｑ）を加え、２５〜３５度で１晩攪拌し、翌日、ＴＬＣによって反応が終了したことが示され、反応液を０〜１０度に冷却し、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を滴下し、層に分離し、有機層を０．５Ｎ塩酸（２０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾燥して２，４，４−トリメチル−３−［１５−（テトラヒドロ−２−ヒドロ−ピラニル）−２−オキシ−ペンタデシル］シクロヘキサ−２−エン−１−オン粗製品（１３．６ｇ、１１８％）を得た。

化合物ＩＩＩの調製
実施例１５３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−２，４，４−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン

２，４，４−トリメチル−３−［１５−（テトラヒドロ−２−ヒドロ−ピラニル）−２−オキシ−ペンタデシル］シクロヘキサ−２−エン−１−オンＶＩ−１（５１．７ｇ、１ｅｑ）をメタノール（２００ｍＬ）中に溶かし、ｐ−ＴＳＡ・Ｈ_２Ｏ（１．８ｇ、０．１ｅｑ）を加え、３時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム（２ｇ）を加えて１０分間撹拌し、濃縮乾燥してジクロロメタン（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加え、相に分離した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾燥して３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−２，４，４−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン（粗製品３９．８ｇ）を得た。含有量（ＨＰＬＣ外部標準法）は７０．２％であった。

実施例１６３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−２，４，４−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン

３−（１５−メトキシメチレンオキシ−ペンタデシル）−２，４，４−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オンＶＩ−２（５０ｇ、１ｅｑ）をメタノール（２００ｍＬ）中に溶かし、ｐ−ＴＳＡ・Ｈ_２Ｏ（２．１１ｇ、０．１ｅｑ）を加え、３時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム（２ｇ）を加えて１０分間撹拌し、濃縮乾燥してジクロロメタン（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加え、層に分離した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾燥して３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−２，４，４−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン（粗製品４２．８ｇ）を得、含有量（ＨＰＬＣ外部標準法）は６９．６％であった。

実施例１７３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−２，４，４−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン（ワンポット法）

３−イソブトキシ−２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン（５０ｇ、１ｅｑ）と２−（１５−ブロモペンタデシル）オキシテトラヒドロ−２−ヒドロ−ピランＶ−２（１２１ｇ、１．３ｅｑ）をＴＨＦに溶かし、窒素ガスで置換し、Ｌｉ（５ｇ、３ｅｑ）を加え、１５〜２５度で１晩攪拌し、翌日、ＴＬＣによって原料が完全に反応したことが示され、反応液を２０度前後に冷却し、反応液中に飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）を滴下し、水（２００ｍＬ）を補い、攪拌して層に分離した。有機層を０．５Ｎ塩酸（２００ｍＬ）で洗浄し、水で洗浄し、メタノール（４００ｍＬ）及びｐ−ＴＳＡ・Ｈ_２Ｏ（４．７ｇ、０．１ｅｑ）を加え、３時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム（５．２２ｇ）を加えて１０分間撹拌し、濃縮乾燥してジクロロメタン（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加え、層に分離した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾燥して３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−２，４，４−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン粗製品（１０３．９ｇ、１２０％）を得、含有量（ＨＰＬＣ外部標準法）は６８．５％であった。

化合物ＩＩの調製
実施例１８［３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−２，４，４−トリメチルシクロヘキサ−２−エン］−アミノホルミルヒドラゾン

３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−２，４，４−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン粗製品ＩＩＩ（実施例１７で得られたもの、含有量６８．５％）（１０．４ｇ、１ｅｑ）をエタノール（７０ｍＬ）中に溶かし、水（３５ｍＬ）を加え、セミカルバジド塩酸塩（３．９８ｇ、１．５ｅｑ）を加え、無水酢酸ナトリウム（３．９ｇ、２ｅｑ）を加え、攪拌して完全に溶解させ、１晩加熱還流し攪拌し、固体を析出させ、ＴＬＣによって原料が完全に反応したことが示された。溶媒を濃縮除去し、水（５０ｍＬ）を加えて室温で３０分間懸濁した。濾過し、水で洗浄し、固体をアセトニトリル（５０ｍＬ）で３０分間懸濁し、濾過し、加熱乾燥して類白色固体として３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−２，４，４−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−アミノホルミルヒドラゾン８．１４ｇを得た（ＩＶ−１で計算し、三段階収率８１．２％）。融点は１５０〜１５２℃であった。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.98 (s, 1 H), 6.24 (s, 2 H), 4.32 (s, 1 H), 3.35 (d, 5 H, J = 13.8 Hz), 2.35 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 2.11 (s, 2 H), 1.79 (s, 2 H), 1.51 (s, 1 H), 1.39 (s, 2 H), 1.33 (s, 8 H), 1.25 (s, 16 H), 1.02 (s, 6 H)。

実施例１９［３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−２，４，４−トリメチルシクロヘキサ−２−エン］−４−メチルベンゼンスルホニルヒドラゾン

３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−２，４，４−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン粗製品ＩＩＩ（５ｇ、１ｅｑ）（実施例１５で得られたもの、含有量７０．２％）をエタノール（５０ｍＬ）中に溶かし、水（２５ｍＬ）を加え、ｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン（６．３８ｇ、２．５ｅｑ）を加え、トリエチルアミン（２．７８ｇ、２ｅｑ）を加え、攪拌して完全に溶解させ、内温６０〜７０℃まで加熱して１晩攪拌し、固体を析出させ、ＴＬＣによって原料が完全に反応したことが示された。溶媒を濃縮除去し、水（５０ｍＬ）を加えて室温で３０分間懸濁した。濾過し、水で洗浄し、固体をアセトニトリル（５０ｍＬ）で３０分間懸濁し、濾過し、加熱乾燥して類白色固体として３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−２，４，４−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−アミノホルミルヒドラゾン３．５６ｇを得た（ＩＶ−１で計算し、三段階収率８１．２％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.82-7.80 (m, 2 H), 7.33-7.31 (m, 2 H), 4.30 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 2.42 (s, 2 H), 2.30-2.22 (m, 2 H), 2.11 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.89 (s, 2 H), 1.49 (dt, J = 14.1, 7.0 Hz, 4 H), 1.42-1.22 (m, 25 H), 1.02 (s, 6 H).

化合物Ｉの調製
実施例２０３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−２，４，４−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン

［３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−２，４，４−トリメチルシクロヘキサ−２−エン］−アミノホルミルヒドラゾンＩＩ−１（１００ｇ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）及び３Ｎ塩酸（５００ｍＬ）中に加え、窒素ガスで保護し、５５〜６０度に加熱して２時間攪拌し、層に分離して２相になり、４５度に冷却して，層に分離した。水層を分離除去し、ｎ−ヘプタン（２００ｍＬ）で有機層を分散させ、順に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭（５ｇ）を加えて２０分間攪拌し、濾過し、濃縮乾燥してｎ−ヘプタン（１０００ｍＬ）を加えて溶解させ、攪拌して０〜１０度まで降温し、２時間攪拌し、濾過し、固体を減圧乾燥して類白色固体又は薄色油状物として３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−２，４，４−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン（７９ｇ、９１％）を得た。融点は３６〜３８℃であった。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3.61 (t, 2 H, J = 6.8 Hz), 2.43 (t, 2 H, J = 9.6 Hz), 2.13-2.17 (m, 2 H), 1.77-1.80 (m, 3 H), 1.73 (s, 3 H), 1.49-1.55 (m, 2 H), 1.21-1.42 (m, 24 H), 1.13 (s, 6 H). HPLC：99.98%、個別不純物< 0.05% (210 nm，254 nm)。

実施例２１３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−２，４，４−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン

［３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−２，４，４−トリメチルシクロヘキシル−２−エン］−メチルベンゼンスルホニルヒドラゾンＩＩ−２（５０ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）及び３Ｎ塩酸（２５０ｍＬ）中に加え、窒素ガスで保護し、５５〜６０度に加熱して２時間攪拌し、層に分離して、２相になり、４５度に冷却して層に分離した。水層を分離除去し、ｎ−ヘプタン（１００ｍＬ）で有機層を分散させ、順に飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭（５ｇ）を加えて２０分間攪拌し、濾過し、濃縮乾燥してｎ−ヘプタン（１０００ｍＬ）を加えて溶解させ、攪拌して温度を０〜１０度まで下げて、２時間攪拌し、濾過し、固体を減圧乾燥して類白色固体又は薄色油状物として３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−２，４，４−トリメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン（２７．４ｇ、８０％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3.61 (t, 2 H, J = 6.8 Hz), 2.43 (t, 2 H, J = 9.6 Hz), 2.13-2.17 (m, 2 H), 1.77-1.80 (m, 3 H), 1.73 (s, 3 H), 1.49-1.55 (m, 2 H), 1.21-1.42 (m, 24 H), 1.13 (s, 6 H). HPLC：99.95%，個別不純物< 0.05% (210 nm，254 nm)。

Claims

以下の反応式によって実現される、式Ｉに示された高純度シクロヘキセノン長鎖アルコールの調製方法。
式中、ＡはＣ１０〜Ｃ１８のアルキレン基であり、Ｒ_１、Ｒ_２又はＲ_３はそれぞれ独立してＨ又はメチル基であり、Ｒ_４はＨ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ７アルキル基、置換または非置換のＣ６〜Ｃ１４のアリール基、
であり、ここで、前記置換とはメチル基、ニトロ基、塩素、臭素から選ばれた１種又は複数種の置換基によっての置換であり、ここで、Ｒ_５はＨ、メトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ベンジルオキシ基、フェニル基、４−メチルフェニル基又はアミノ基であり、
Ｒ_４は好ましくは、
であり、
該方法は
（１ａ）シクロヘキセノン長鎖アルコール粗製品ＩＩＩとヒドラジン又はその誘導体Ｒ_４ＮＨＮＨ_２とが縮合する反応をして、化合物ＩＩを得るステップ、
（１ｂ）化合物ＩＩが酸性物質の存在下で加水分解する反応をして、高純度の化合物Ｉを得るステップ
を含む。
前記式Ｉに示す高純度のシクロヘキセノン長鎖アルコールのＨＰＬＣ純度は９５％を超え、好ましくは、前記式Ｉに示す高純度のシクロヘキセノン長鎖アルコールのＨＰＬＣ純度は９９％を超え、さらに好ましくは、前記式Ｉに示す高純度のシクロヘキセノン長鎖アルコールのＨＰＬＣ純度は９９．９％を超えることを特徴とする請求項1に記載の調製方法。
ステップ（１ａ）は、酸、アルカリ又は吸水剤が存在下で行われ、前記アルカリはナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム、安息香酸リチウム、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン及びトリエチレンジアミンから選ばれる１種又は複数種であり、好ましくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンから選ばれる１種又は複数種であり、前記酸は酢酸、安息香酸、塩酸、硫酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、三フッ化ホウ素エチルエーテル、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム、トリフルオロメタンスルホン酸インジウム及びトリフルオロメタンスルホン酸ビスマスから選ばれる１種又は複数種であり、好ましくは酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三フッ化ホウ素エチルエーテル及びトリフルオロメタンスルホン酸ビスマスから選ばれる１種又は複数種であり、前記吸水剤は分子篩、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム及水素化カルシウム等の吸水剤から選ばれる１種又は複数種であり、好ましくは分子篩及び硫酸マグネシウムから選ばれる１種又は複数種であることを特徴とする請求項1に記載の調製方法。
前記ヒドラジン又はその誘導体Ｒ_４ＮＨＮＨ_２とシクロヘキセノン長鎖アルコール粗製品ＩＩＩとのモル比は０．８：１〜３：１であり、好ましくは０．９：１〜２：１であることを特徴とする請求項1に記載の調製方法。
前記縮合する反応は溶媒中で行われ、前記溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ペンタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトン、２−ブタノン、酢酸エチル、酢酸イソブチル、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン及び水から選ばれる１種又は複数種であり、好ましくはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びｎ−ヘプタンから選ばれる１種又は複数種であり、
前記縮合する反応の温度は０〜１４９℃であり、好ましくは２０〜１２９℃であり、反応時間は０．５〜２４時間であり、好ましくは１〜１０時間であることを特徴とする請求項1に記載の調製方法。
ステップ（１ｂ）中に記載の酸性物質は有機酸、無機酸、ルイス酸、酸性塩又はその他の酸性物質のうち１種又は複数種であり、前記無機酸は硫酸、塩酸、リン酸、ポリリン酸又はリンタングステン酸であり、前記有機酸はギ酸、酢酸、プロピオン酸、蓚酸、フマル酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸であり、前記ルイス酸は三フッ化ホウ素エチルエーテル、三塩化アルミニウム、三塩化鉄、トリフルオロメタンスルホン酸ビスマス又はトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウムであり、前記酸性塩は硫酸水素ナトリウム、硫酸水素アンモニウム又は硫酸水素マグネシウム、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、トリエチルアミン塩酸塩、ピリジン塩酸塩等の酸性塩であり、前記その他の酸性物質はシリカゲル、酸性樹脂であり、好ましくは、前記酸性物質はｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸、硫酸水素ナトリウム又は硫酸水素マグネシウムであり、前記化合物ＩＩと酸性物質の投入量のモル比は１：０．２〜１：１０であり、好ましくは１：０．２〜１：２であることを特徴とする請求項1に記載の調製方法。
前記加水分解する反応は溶媒中で行われ、前記溶媒はベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、アセトニトリル、２−ブタノン、アセトン、１，２−ジメチル−２−イミダゾロン、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、スルホラン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム及び水から選ばれる１種又は複数種であり、好ましくは、前記溶媒はトルエン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル及びジクロロメタンから選ばれる１種又は複数種であり、
前記加水分解する反応における反応温度は２０〜１３９℃であり、反応時間は０．５〜２４時間であり、好ましい反応温度は２０〜１００℃であり、反応時間は０．５〜１０時間であることを特徴とする請求項1に記載の調製方法。
前記シクロヘキセノン長鎖アルコール粗製品ＩＩＩは以下の反応式によって得られ、
式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ_８はＣ１〜Ｃ７のアルキル基、Ｃ６〜Ｃ１４のアリール基又は
ｎ＝１〜１２、ＰＧは
であり、ＰＧは好ましくは
であり、
（２ａ）化合物IV及びVは金属が介在するBarbier反応をして、化合物VIを生成するステップ、
（２ｂ）化合物VIは酸性物質の存在の下で脱保護する反応をして保護基を除去してシクロヘキセノン長鎖アルコール粗製品ＩＩＩを得るステップを含むことを特徴とする請求項1に記載の調製方法。
ステップ（２ａ）において、前記金属はリチウム、ナトリウム、ストロンチウム、マグネシウム又は亜鉛であり、好ましくはリチウム、ストロンチウム又はマグネシウムであり、前記金属と化合物ＩＶのモル比は１：１〜１２：１であり、好ましくは２：１〜１０：１であり、ＶとＩＶのモル比は０．６：１〜６：１であり、好ましくは０．８：１〜４：１であることを特徴とする請求項8に記載の調製方法。
前記Ｂａｒｂｉｅｒ反応は、触媒があり又はない条件で行われ、前記触媒はテトラメチルエチレンジアミン、ヘキサメチルリン酸トリアミドから選ばれる１種又は複数種であり、触媒と化合物ＩＶのモル比は０．２：１〜２：１であり、好ましくは０．４：１〜１．２：１であり、
前記Ｂａｒｂｉｅｒ反応は適宜な溶媒中で行われ、前記溶媒はベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、アセトニトリル、ヘキサメチルリン酸トリアミド及びスルホランから選ばれる１種又は複数種であり、好ましくはトルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン及びｎ−ヘキサンのうちの１種又は複数種であり、
前記Ｂａｒｂｉｅｒ反応の温度は−２０〜１００℃から選ばれ、好ましくは−１０〜５０℃であり、反応時間は１〜３６時間であり、好ましくは２〜２４時間であることを特徴とする請求項8に記載の調製方法。
ステップ（2b）において、前記酸性物質はメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、トリエチルアミン塩酸塩、塩酸、硫酸、リン酸、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素マグネシウム、酸性分子篩、酸性樹脂、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、三塩化鉄、三フッ化ホウ素エチルエーテル、クロロトリメチルシラン及び塩化アセチルのうちの１種又は複数種であり、好ましくはベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、塩酸及び酢酸のうちの１種又は複数種であり、酸性物質と化合物ＶＩのモル比は０．０２：１〜１：１であり、好ましくは０．０５：１〜０．２：１であり、
前記脱保護する反応は適宜な溶媒中で行われ、前記溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ペンタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトン、２−ブタノン、酢酸エチル、酢酸イソブチル、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン及び水のうちの１種又は複数種であり、好ましくはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ｎ−ヘプタン及び水のうちの１種又は複数種であり、
前記脱保護する反応における反応温度は−２０〜１００℃であり、好ましくは０〜５０℃であり、反応時間は０．１〜１０時間であり、好ましくは０．５〜５時間であることを特徴とする請求項8に記載の調製方法。
前記ステップ（２ａ）及びステップ（２ｂ）は段階に分けて行われてもよく、ワンポット法で反応されでもよいことを特徴とする請求項8に記載の調製方法。
前記シクロヘキセノン長鎖アルコール粗製品ＩＩＩは以下の反応式によって得られ、
化合物ＩＸは金属が介在する分子内のBarbier反応をしてシクロヘキセノン長鎖アルコール粗製品ＩＩＩが得られ、式中、ＡはＣ１０〜Ｃ１８のアルキレン基であることを特徴とする請求項１に記載の調製方法。
前記金属はリチウム、ナトリウム、ストロンチウムまたはマグネシウム又は亜鉛であり、好ましくはリチウム、ストロンチウムまたはマグネシウムであり、前記金属と化合物ＩＸとのモル比は１：１〜１２：１であり、好ましくは２：１〜１０：１であることを特徴とする請求項１３に記載の調製方法。
前記Ｂａｒｂｉｅｒ反応は、触媒があり又はない条件で行われ、前記触媒はテトラメチルエチレンジアミン、ヘキサメチルリン酸トリアミドから選ばれる１種又は複数種であり、触媒とＩＸとのモル比は０．２〜２：１であり、好ましくは０．４〜１．２：１であり、
前記Ｂａｒｂｉｅｒ反応は適宜な溶媒中で行われ、前記溶媒はベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、アセトニトリル、ヘキサメチルリン酸トリアミド及びスルホランから選ばれる１種又は複数種であり、好ましくはトルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン及びｎ−ヘキサンのうちの１種又は複数種であり、
前記Ｂａｒｂｉｅｒ反応における反応温度は−２０〜１００℃であり、好ましくは−１０〜５０℃であり、反応時間は１〜３６時間であり、好ましくは２〜２４時間であることを特徴とする請求項１３に記載の調製方法。