CN117285437A - 一种贝沙罗汀类衍生物及其制备方法和应用、一种抗肿瘤药物 - Google Patents

一种贝沙罗汀类衍生物及其制备方法和应用、一种抗肿瘤药物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种贝沙罗汀类衍生物及其制备方法和应用、一种抗肿瘤药物，属于医药合成技术领域。本发明以贝沙罗汀为先导化合物，设计并合成了其系列衍生物，获得活性更好的抗肿瘤化合物。实施例结果表明，本发明提供的贝沙罗汀类衍生物具有较好的抗肿瘤活性。本发明提供了上述贝沙罗汀类衍生物的制备方法，此法操作简单，易于实现工业化批量生产。

Description

一种贝沙罗汀类衍生物及其制备方法和应用、一种抗肿瘤 药物
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域，特别涉及一种贝沙罗汀类衍生物及其制备方法和应用、一种抗肿瘤药物。
背景技术
肿瘤是危害人类健康的和生命的疾病之一，已成为发达国家最具威胁的疾病，2005年初，美国癌症协会宣布癌症第一次超过心脏病成为美国的第一大杀手。根据卫生部肿瘤防治办公室提供的相关数据，恶性肿瘤已成为我国第二大致死疾病(城镇居民第一大致死疾病)。
贝沙罗汀是美国FDA批准用用于皮肤T-细胞淋巴瘤治疗的药物。贝沙罗汀可以选择性地与维甲酸类X受体(RXR)亚单位(RXRa，RXRb，RXRg)结合，因而可以选择性地发挥其功能并可降低临床用药的毒性；它可以抑制造血系统及鳞细胞恶性肿瘤细胞系的生长；它可以诱导一些恶性肿瘤细胞系的程序化死亡；它可以抑制人鳞细胞肿瘤的异种移植物；在鼠皮肤癌模型中它可以明显地抑制乳突淋瘤的生长。
然而，随着肿瘤细胞的耐药性的提升，贝沙罗汀的抗肿瘤作用和抗瘤谱还有待进一步改善。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供一种贝沙罗汀类衍生物及其制备方法和应用、一种抗肿瘤药物。本发明提供的贝沙罗汀类衍生物相较于贝沙罗汀具有更强的抗肿瘤活性。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种贝沙罗汀类衍生物，具有式Ⅰ所示结构：
式I中，R为H、CH3、CH2CH3、F、Cl、Br中的一种；
A为邻位含有氨基或取代氨基的芳基或者芳杂基；
B为中的一种；其中中的-CO-一端与A连接；
D为中的一种。
优选的，所述贝沙罗汀类衍生物具有式Bel-1～式Bel-17任意一项所示结构：
本发明提供了上述贝沙罗汀类衍生物的制备方法，
①当B为D为时，所述制备方法包括以下步骤：
2,5-二氯-2,5-二甲基己烷与具有式a所示结构的化合物进行成环反应，得到具有式b所示结构的化合物；
具有式b所示结构的化合物与4-氯羰基苯甲酸甲酯进行第一偶联反应，得到具有式c所示结构的化合物；
具有式c所示结构的化合物经碱液水解，调酸性得到式d所示结构化合物；
具有式d所示结构的化合物与氯化亚砜进行氯代反应，得到具有式e所示结构的化合物；
具有式e所示结构的化合物与邻硝基苯胺进行第一缩合反应，得到具有式f所示结构的化合物；
当A为邻位含有氨基的芳基时，具有式f所示结构的化合物进行第一还原反应，得到具有式Bel-1所示结构的贝沙罗汀类衍生物；
当A为邻位含有取代氨基的芳基时，具有式Bel-1所示结构的贝沙罗汀类衍生物与具有式g所示结构的化合物进行第二缩合反应，得到贝沙罗汀类衍生物；
式g中，为所述取代氨基的取代基；
②当B为D为时，所述制备方法包括以下步骤：
具有式b所示结构的化合物与对硝基苯甲酰氯进行第二偶联反应，得到具有式h所示结构的化合物；
具有式h所示结构的化合物与H2进行第二还原反应，得到具有式i所示结构的化合物；
在季磷盐的作用下，具有式i所示结构的化合物与氢化钠进行Wittig反应，得到具有式j所示结构的化合物；
当A为邻位含有氨基的芳基时，具有式j所示结构的化合物与三光气、邻苯二胺进行第三偶联反应，得到具有式Bel-11所示结构的贝沙罗汀类衍生物；
当A为邻位含有取代氨基的芳基时，具有式Bel-1所示结构的贝沙罗汀类衍生物与具有式g所示结构的化合物进行第三缩合反应，得到贝沙罗汀类衍生物。
优选的，所述成环反应在三氯化铝存在下进行，所述成环反应的温度为-20～25℃，时间为20～300min；
所述第一偶联反应在三氯化铝存在下进行，所述第一偶联反应的温度为-20～25℃，时间为20～300min。
优选的，所述氯代反应的温度为回流温度，时间为120min；
所述第一缩合反应的温度为室温，时间为24h；
所述第一还原反应在Pd/C催化剂存在下进行，所述第一还原反应的温度为室温，时间为2h。
优选的，所述第二偶联反应在三氯化铝存在下进行，所述第二偶联反应的温度为0℃，时间为20min；
所述所述第二还原反应在Pd/C催化剂存在下进行，所述第二还原反应的温度为室温，时间为4h。
优选的，所述Wittig反应的温度为回流温度，时间为10h；
所述第三偶联反应的温度为室温，时间为5h；
所述第三缩合反应的温度为室温，时间为10min。
本发明提供了上述贝沙罗汀类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明提供了上述抗肿瘤药物，包括上述贝沙罗汀类衍生物或贝沙罗汀类衍生物的药用盐。
优选的，所述贝沙罗汀类衍生物的药用盐包括贝沙罗汀类衍生物的有机酸盐或无机酸盐；
所述有机酸盐的有机酸来自氨基磺酸、三氟乙酸、醋酸、苯甲酸、甲磺酸、苯乙酸、水杨酸、草酸、马来酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、葡萄糖酸、羟基马来酸、1,4-丁二磺酸和苯磺酸中的一种或几种；
所述无机酸盐的无机酸来自盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸中的一种或几种。
本发明提供了一种贝沙罗汀类衍生物，具有式I所示结构。本发明以贝沙罗汀为先导化合物，设计并合成了其系列衍生物，获得活性更好的抗肿瘤化合物。实施例结果表明，本发明提供的贝沙罗汀类衍生物均具有较好抗肿瘤活性，大部分化合物强于贝沙罗汀。
本发明提供了上述贝沙罗汀类衍生物的制备方法，此法操作简单，易于实现工业化批量生产。
附图说明
图1为当B为D为时，所述贝沙罗汀类衍生物的参考合成路线；
图2为当B为D为时，所述贝沙罗汀类衍生物的参考合成路线。
具体实施方式
本发明提供了一种贝沙罗汀类衍生物，具有式Ⅰ所示结构：
式I中，R为H、CH3、CH2CH3、F、Cl、Br中的一种；
A为邻位含有氨基或取代氨基的芳基或者芳杂基；
B为中的一种；其中中的-CO-一端与A连接；
D为中的一种。
在本发明中，所述邻位含有氨基或取代氨基的芳基或者芳杂基的结构优选为其中R'优选为甲基、乙基、丙基、对氯苯基、对硝基苯基、吡啶基中的一种。
在本发明中，所述贝沙罗汀类衍生物优选具有表1所示结构：
表1贝沙罗汀类衍生物的优选结构
本发明提供了上述贝沙罗汀类衍生物的制备方法，具体的：①当B为D为时，所述制备方法包括以下步骤：
2,5-二氯-2,5-二甲基己烷与具有式a所示结构的化合物进行成环反应，得到具有式b所示结构的化合物；
具有式b所示结构的化合物与4-氯羰基苯甲酸甲酯进行第一偶联反应，得到具有式c所示结构的化合物；
具有式c所示结构的化合物经碱液水解，调酸性得到式d所示结构化合物；
具有式d所示结构的化合物与氯化亚砜进行氯代反应，得到具有式e所示结构的化合物；
具有式e所示结构的化合物与邻硝基苯胺进行第一缩合反应，得到具有式f所示结构的化合物；
当A为邻位含有氨基的芳基时，具有式f所示结构的化合物进行第一还原反应，得到具有式Bel-1所示结构的贝沙罗汀类衍生物；
当A为邻位含有取代氨基的芳基时，具有式Bel-1所示结构的贝沙罗汀类衍生物与具有式g所示结构的化合物进行第二缩合反应，得到贝沙罗汀类衍生物；
式g中，为所述取代氨基的取代基。
在本发明中，2,5-二氯-2,5-二甲基己烷与具有式a所示结构的化合物进行成环反应，得到具有式b所示结构的化合物。
在本发明中，所述成环反应优选在三氯化铝存在下进行，所述2,5-二氯-2,5-二甲基己烷与三氯化铝的摩尔比优选为1:0.2。在本发明中，所述三氯化铝优选分批加入。
在本发明中，所述成环反应优选在溶剂中进行。在本发明中，具有式a所示结构的化合物既可以作为反应原料，又可以作为反应溶剂。在本发明中，所述成环反应的温度优选为-20～25℃，更优选为0℃，时间优选为20～300min，更优选为60min。
在本发明中，所述成环反应后，本发明优选对所得成环反应产物进行后处理，所述后处理优选包括以下步骤：
将所得成环反应产物与冰水混合，淬灭反应，依次进行萃取、洗涤和干燥，得到具有式b所示结构的化合物纯品。
在本发明中，所述萃取使用的萃取剂优选为二氯甲烷；所述洗涤使用的洗涤剂优选为饱和食盐水；所述干燥使用的干燥剂优选为无水硫酸镁。
在本发明中，具有式b所示结构的化合物与4-氯羰基苯甲酸甲酯进行第一偶联反应，得到具有式c所示结构的化合物。在本发明中，所述第一偶联反应优选在三氯化铝存在下进行。在本发明中，所述具有式b所示结构的化合物与4-氯羰基苯甲酸甲酯的摩尔比优选为1:1，所述具有式b所示结构的化合物与三氯化铝的摩尔比优选为1:1.1。
在本发明中，所述第一偶联反应使用的有机溶剂优选为二氯甲烷。在本发明中，所述第一偶联反应的温度优选为-20～25℃，更优选为0℃，时间优选为20～300min，更优选为60min。
所述第一偶联反应后，本发明优选对所得第一偶联反应产物进行后处理，所述后处理优选包括以下步骤：
将第一偶联反应产物倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤滤除干燥剂，减压回收溶剂，回收的溶剂可以套用。
在本发明中，具有式c所示结构的化合物经碱液水解，调酸性得到式d所示结构化合物。在本发明中，所述碱液优选为氢氧化钾溶液，所述调酸性使用的酸优选为盐酸。
本发明中，具有式d所示结构的化合物与氯化亚砜进行氯代反应，得到具有式e所示结构的化合物。在本发明中，具有式d所示结构的化合物与氯化亚砜的摩尔比优选为1:1.2。
在本发明中，所述氯代反应的温度优选为回流，时间优选为2小时。
所述氯代反应后，本发明优选对所得氯代反应液进行后处理，所述后处理优选包括以下步骤：
对所得氯代反应液进行旋蒸，去除多余的氯化亚砜，得到具有式e所示结构的化合物纯品。
在本发明中，具有式e所示结构的化合物与邻硝基苯胺进行第一缩合反应，得到具有式f所示结构的化合物。在本发明中，所述第一缩合反应优选在三乙胺存在下进行。在本发明中，所述具有式e所示结构的化合物与邻硝基苯胺的摩尔比优选为1:1；所述具有式e所示结构的化合物与三乙胺的摩尔比优选为1:5。
在本发明中，所述第一缩合反应使用的有机溶剂优选为二氯甲烷。在本发明中，所述第一缩合反应的温度优选为室温，时间优选为24小时。
所述第一缩合反应后，本发明优选对所得第一缩合反应液进行后处理，所述后处理优选包括以下步骤：
将第一缩合反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，10％的盐酸洗涤至没有邻硝基苯胺，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤滤除干燥剂，减压回收溶剂，回收的溶剂可以套用。
在本发明中，当A为邻位含有氨基的芳基时，具有式e所示结构的化合物与H2进行第一还原反应，得到具有式Bel-1所示结构的贝沙罗汀类衍生物。在本发明中，所述第一还原反应优选在Pd/C催化剂存在下进行。
在本发明中，第一还原反应使用的溶剂优选为四氢呋喃和乙醇。在本发明中，所述第一还原反应的温度优选为室温，时间优选为2h。
所述第一还原反应后，本发明优选对所得第一还原反应产物进行后处理，所述后处理优选包括以下步骤：
对所得第一还原反应产物进行固液分离，回收溶剂，得到具有式Bel-1所示结构的贝沙罗汀类衍生物纯品。
在本发明中，所述固液分离优选为抽滤；所述回收有机溶剂的方式优选为减压蒸馏。
在本发明中，当A为邻位含有取代氨基的芳基时，具有式Bel-1所示结构的贝沙罗汀类衍生物与具有式g所示结构的化合物进行第三缩合反应，得到贝沙罗汀类衍生物。在本发明中，所述第二缩合反应优选在三乙胺存在下进行。
在本发明中，所述第三缩合反应使用的溶剂优选为二氯甲烷。在本发明中，所述第二缩合反应的温度优选为室温。在本发明中，所述混合的方式优选为：将具有式Bel-1所示结构的贝沙罗汀类衍生物与溶剂混合，依次加入三乙胺和具有式g所示结构的化合物，具有式g所示结构的化合物完全加入后即完成反应。
所述第二缩合反应后，本发明优选对所得第二反应产物进行后处理，所述后处理优选包括以下步骤：
将所得第二反应产物与水混合，加水淬灭反应，依次进行萃取、洗涤和干燥。
在本发明中，所述萃取使用的萃取剂优选为二氯甲烷；所述洗涤使用的洗涤剂优选为饱和食盐水；所述干燥使用的干燥剂优选为无水硫酸镁。
在本发明中，当B为D为时，所述贝沙罗汀类衍生物的参考合成路线如图1所示。
②当B为D为时，所述制备方法包括以下步骤：
具有式b所示结构的化合物与对硝基苯甲酰氯进行第二偶联反应，得到具有式h所示结构的化合物；
具有式h所示结构的化合物与H2进行第二还原反应，得到具有式i所示结构的化合物；
在季磷盐的作用下，具有式i所示结构的化合物与氢化钠进行Wittig反应，得到具有式j所示结构的化合物；
当A为邻位含有氨基的芳基时，具有式j所示结构的化合物与三光气、邻苯二胺进行第三偶联反应，得到具有式Bel-11所示结构的贝沙罗汀类衍生物；
当A为邻位含有取代氨基的芳基时，具有式Bel-1所示结构的贝沙罗汀类衍生物与具有式g所示结构的化合物进行第三缩合反应，得到贝沙罗汀类衍生物。
在本发明中，具有式b所示结构的化合物与对硝基苯甲酰氯进行第二偶联反应，得到具有式h所示结构的化合物。在本发明中，所述第二偶联反应优选在三氯化铝存在下进行。在本发明中，所述具有式b所示结构的化合物与对硝基苯甲酰氯的摩尔比优选为1:1；所述对硝基苯甲酰氯与三氯化铝的摩尔比优选为73:220。
在本发明中，所述第二偶联反应使用的溶剂优选为二氯甲烷；在本发明中，所述第二偶联反应的温度优选为0℃，时间优选为20min。
所述第二偶联反应后，本发明优选对所得第二偶联反应液进行后处理，所述后处理优选包括以下步骤：
将所述第二偶联反应液与冰水混合，淬灭反应，依次进行萃取、洗涤和干燥，得到具有式h所示结构的化合物纯品。
在本发明中，所述萃取使用的萃取剂优选为二氯甲烷；所述洗涤使用的洗涤剂优选为饱和食盐水；所述干燥使用的干燥剂优选为无水硫酸镁。
在本发明中，具有式h所示结构的化合物与H2进行第二还原反应，得到具有式h所示结构的化合物。在本发明中，所述所述第二还原反应优选在Pd/C催化剂存在下进行。
在本发明中，所述第二还原反应使用的溶剂优选为四氢呋喃和乙醇。在本发明中，所述第二还原反应的温度优选为室温，时间优选为4h。
所述第二还原反应后，本发明优选对所得第二还原反应液进行后处理，所述后处理优选包括以下步骤：
对所述第二还原反应液进行固液分离，回收溶剂，得到具有式h所示结构的化合物纯品。
在本发明中，所述固液分离优选为抽滤。
在本发明中，在季磷盐的作用下，具有式i所示结构的化合物与氢化钠进行Wittig反应，得到具有式j所示结构的化合物。在本发明中，所述季磷盐优选为甲基三苯基碘化膦。在本发明中，所述季磷盐的制备方法，优选包括以下步骤：
将三苯基膦、碘甲烷和有机溶剂混合，得到季磷盐。
在本发明中，所述有机溶剂优选为四氢呋喃。在本发明中，所述三苯基膦与碘甲烷的摩尔比优选为62:96。在本发明中，所述混合的方式优选为搅拌混合，所述搅拌混合的时间优选为5h。
在本发明中，所述Wittig反应使用的溶剂优选为四氢呋喃；在本发明中，所述Wittig反应的温度优选为回流温度，时间优选为10h。
所述Wittig反应后，本发明优选对所得Wittig反应液进行后处理，所述后处理优选包括以下步骤：
将所述Wittig反应液与冰水混合，淬灭反应，依次进行萃取、洗涤和干燥，得到具有式j所示结构的化合物纯品。
在本发明中，所述萃取使用的萃取剂优选为二氯甲烷；所述洗涤使用的洗涤剂优选为饱和食盐水；所述干燥使用的干燥剂优选为无水硫酸镁。
在本发明中，当A为邻位含有氨基的芳基时，具有式j所示结构的化合物与三光气、邻苯二胺进行第三偶联反应，得到具有式Bel-11所示结构的贝沙罗汀类衍生物。在本发明中，所述第三偶联反应优选在三乙胺存在下进行。在本发明中，具有式j所示结构的化合物与三光气、邻苯二胺的摩尔比优选为3.14:3.14:1。
在本发明中，所述第三偶联反应使用的有机溶剂优选为二氯甲烷。在本发明中，所述第三偶联反应的温度优选为室温，时间优选为5h。
所述第三偶联反应后，本发明优选对所得第三偶联反应液进行后处理，所述后处理优选包括以下步骤：
将所述第三偶联反应液与盐酸混合，依次进行萃取、洗涤和干燥，得到具有式Bel-11所示结构的贝沙罗汀类衍生物纯品。
在本发明中，所述萃取使用的萃取剂优选为乙酸乙酯；所述洗涤使用的洗涤剂优选为饱和食盐水；所述干燥使用的干燥剂优选为无水硫酸镁。
在本发明中，当A为邻位含有取代氨基的芳基时，具有式Bel-1所示结构的贝沙罗汀类衍生物与具有式g所示结构的化合物进行第四缩合反应，得到贝沙罗汀类衍生物。在本发明中，所述第四缩合反应使用的溶剂优选为二氯甲烷。在本发明中，所述第四缩合反应的温度优选为室温，时间优选为10min。
所述第三缩合反应后，本发明优选对所得第三缩合反应液进行后处理，所述后处理优选包括以下步骤：
将所述第三缩合反应液与水混合，淬灭反应，依次进行萃取、洗涤和干燥，得到贝沙罗汀类衍生物纯品。
在本发明中，所述萃取使用的萃取剂优选为乙酸乙酯；所述洗涤使用的洗涤剂优选为饱和食盐水；所述干燥使用的干燥剂优选为无水硫酸镁。
在本发明中，当B为D为时，所述贝沙罗汀类衍生物的参考合成路线如图2所示。具体的，本发明所述贝沙罗汀类衍生物中，具有结构的1-(2-氨基苯基)脲类化合物，以(4-硝基苯基)-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-)甲酮为原料，经还原得到(4-氨基苯基)-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-)甲酮、经Wittig反应得到中间体4-(1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-)乙烯基)苯胺，与三光气、邻苯二胺进行加成得1-(2-氨基苯基)-3-(4-(1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘基)-2-乙烯基)苯基)脲，与相应的酰氯缩合反应得到目标化合物。
本发明提供了上述贝沙罗汀类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。在本发明中，所述肿瘤优选为血液肿瘤和/或实体瘤。在本发明中，所述血液肿瘤优选包括白血病和/或淋巴瘤，所述实体瘤优选包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌、肝癌、肾癌、结肠癌、胃癌和皮肤癌中的一种或几种。
本发明提供了一种抗肿瘤药物，包括上述贝沙罗汀类衍生物或贝沙罗汀类衍生物的药用盐。
在本发明中，所述贝沙罗汀类衍生物的药用盐优选包括贝沙罗汀类衍生物的有机酸盐或无机酸盐；
在本发明中，所述有机酸盐的有机酸来自氨基磺酸、三氟乙酸、醋酸、苯甲酸、甲磺酸、苯乙酸、水杨酸、草酸、马来酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、葡萄糖酸、羟基马来酸、1,4-丁二磺酸和苯磺酸中的一种或几种；
所述无机酸盐的无机酸来自盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸中的一种或几种。
在本发明中，所述抗肿瘤药物还优选包括可接受的载体或赋形剂。
在本发明中，所述贝沙罗汀类衍生物药用盐的剂型优选为片剂、胶囊、颗粒和注射剂中的一种或几种。
下面结合实施例对本发明提供的一种贝沙罗汀类衍生物及其制备方法和应用、一种抗肿瘤药物进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1N-(2-氨基苯基)-4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-羰基)苯甲酰胺(Bel-1)的制备
在1000mL的三颈瓶中，加入73g(0.5mol)2,5-二甲基-2,5-己二醇，用300mL二氯甲烷萃溶解，加入浓盐酸400mL，搅拌12h后，反应完全。反应液分出有机层，水层用二氯甲烷萃取(200mL×3)，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，回收溶剂得到2,5-二氯-2,5-二甲基己烷白色固体85g，收率93％，熔点64～66℃。
在250mL的三颈瓶中加入2,5-二氯-2,5-二甲基己烷4.55g(25mmol)，干燥甲苯150mL，控制反应液温度0℃，分批加入无水三氯化铝3.38g(25mmol)，反应20min后反应完全。将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取(150mL×3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压蒸干溶剂得到白色固体4.45g，收率88.1％，熔点30-31℃，1,1,4,4,6-五甲基-1,2,3,4-四氢化萘即R为甲基的式b化合物。
于250mL的三颈瓶中加入对苯二甲酸单甲酯10g(56mmol)，氯化亚砜100mL，回流反应2h后，减压蒸除过量氯化亚砜，酰氯直接用干燥二氯甲烷溶解并在冰盐浴降温至0℃，分批加入无水三氯化铝21g(0.168mol)，搅拌20min后将1,1,4,4,6-五甲基-1,2,3,4-四氢化萘11g(54.5mmol)的二氯甲烷溶液缓慢滴加入反应液中，30min滴加完毕，继续反应10min，反应完毕，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤滤除干燥剂，减压回收溶剂得到强黄色固体16g，收率80.4％，即R为甲基的式c化合物。将式c化合物，150mL甲醇，40mL60％氢氧化钾水溶液加入到250mL三颈瓶中，缓慢升温至回流，回流反应3h后反应完全，蒸除甲醇，调节pH4，析出大量白色固体，抽滤得到4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-羰基)苯甲酸14g，即R为甲基的式d化合物。
取10g干燥的4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-羰基)苯甲酸(即R为甲基的式d化合物)于单颈瓶中，加入100mL氯化亚砜，升温至回流，反应2h后，减压蒸除过量氯化亚砜，酰氯(即R为甲基的式e化合物)用二氯甲烷溶解备用。
在干燥的250mL的三颈瓶中加入上述酰氯的二氯甲烷50mL(14.3mmol)，三乙胺5mL搅拌20min之后，缓慢滴加邻硝基苯胺1.97g(14.3mmol)的四氢呋喃溶液，室温反应24h后，反应完全。后处理，将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取100mL×3，10％的盐酸洗涤至没有邻硝基苯胺，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤滤除干燥剂，减压回收溶剂得到粗品5g，95％乙醇重结晶得到4g纯品，收率60％，即R为甲基的式f化合物。
将上步产品加入250mL的三颈瓶中，用100mL四氢呋喃溶解，加入无水乙醇80mL，0.4g10％的Pd/C进行催化氢化，反应2h后反应完全，且没有副产物。抽滤滤除Pd/C，减压回收溶剂，得到浅黄色产品Bel-13.5g，收率95.1％，mp 195-197℃。
ESI-MS(m/z):441.3[M+H]+,463.3[M+Na]+,439.2[M-H]-.1H-NMR(300Mz,DMSO-d6):δ(ppm)1.19(s,6H),1.30(s,6H),1.67(s,4H),2.26(s,3H),4.94(s,2H),6.60(m,1H),6.79(d,J＝8.1Hz,1H),6.99(m,1H),7.18(d,J＝7.5Hz,2H),7.27(s,1H),7.34(s,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,2H),8.11(d,J＝8.1Hz,2H),9.83(s,1H).
实施例2N-(2-乙酰氨基苯基)-4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-羰基)苯甲酰胺(Bel-2)的制备
在100mL干燥单颈瓶中，加入0.5g Bel-1(1.14mmol)，用干燥二氯甲烷20mL溶解，加入0.1mL三乙胺，缓慢滴加乙酰氯1mL，滴加完毕即反应完全。将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取20mL×3，饱和实验室洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤滤除干燥剂，减压回收溶剂，柱层析(PE:EA＝5:1)得到白色固体，即Bel-2：0.25g，收率45.4％，mp 163-164℃。
ESI-MS(m/z):483.3[M+H]+,505.3[M+Na]+,481.2[M-H]-,1H-NMR(300Mz,DMSO-d6):δ(ppm)1.19(s,6H),1.30(s,6H),1.67(s,4H),1.99(s,3H),2.26(s,3H),7.22(m,2H),7.27(s,1H),7.34(s,1H),7.56(m,1H),7.65(m,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H),8.08(d,J＝8.4Hz,2H),9.67(s,1H),10.00(s,1H).
实施例3N-(2-丙酰氨基苯基)-4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-羰基)苯甲酰胺
按照实施例2的方法操作，不同之处仅在于将乙酰氯替换为用丙酰氯进行酰胺化得到目标化合物Bel-3：0.16g，收率28.5％，mp 145-146℃。
ESI-MS(m/z):497.4[M+H]+,519.4[M+Na]+,495.2[M-H]-.1H-NMR(300Mz,DMSO-d6):δ(ppm)1.07(t,J＝7.5Hz,3H),1.15(s,6H),1.25(s,6H),1.67(s,4H),1.99(s,3H),2.26(s,3H),2.37(m,2H),7.23(m,3H),7.27(s,1H),7.34(s,1H),7.54(m,1H),7.65(m,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H),8.08(d,J＝8.4Hz,2H),9.61(s,1H),10.00(s,1H).
实施例4N-(2-(4-氯苯甲酰胺基苯基))-4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘甲酰基)苯甲酰胺(Bel-4)的制备
按照实施例2的方法操作，不同之处仅在于将乙酰氯替换为用对氯苯甲酰氯酰胺化得到目标化合物Bel-4：0.04g，收率6.1％，mp 170-173℃。
ESI-MS(m/z):601.3[M+Na]+,577.0[M-H]-.1H-NMR(300Mz,DMSO-d6):δ(ppm)1.14(s,6H),1.26(s,6H),1.64(s,4H),2.15(s,3H),7.15(s,1H),7.28(s,1H),7.37-7.46(m,6H),7.53-7.72(m,10H).
实施例5N-(2-(4-硝基苯甲酰胺基苯基))-4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘甲酰基)苯甲酰胺(Bel-5)的制备
按照实施例2的方法操作，不同之处仅在于将乙酰氯替换为用对硝基苯甲酰氯酰胺化，得到目标化合物Bel-5，经ESI-MS确认ESI-MS(m/z):590.2[M+H]+,612.3[M+Na]+,588.2[M-H]-.
实施例6N-(2-(吡啶-2-甲酰胺基苯基))-4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘甲酰基)苯甲酰胺(Bel-6)的制备
按照实施例2的方法操作，不同之处仅在于将乙酰氯替换为用2-吡啶甲酰氯酰胺化，得到目标化合物Bel-6：0.17g，收率27.4％，mp 203-205℃。
ESI-MS(m/z):546.4[M+H]+,568.4[M+Na]+,544.2[M-H]-.1H-NMR(300Mz,DMSO-d6):δ(ppm)1.19(s,6H),1.30(s,6H),1.67(s,4H),2.28(s,3H),7.29(s,2H),7.34(s,1H),7.36(m,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(m,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H),8.01-8.17(m,5H),8.60(s,1H),10.53(s,1H).
实施例7N-(2-(吡啶-3-甲酰胺基苯基))-4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘甲酰基)苯甲酰胺(Bel-7)的制备
按照实施例2的方法操作，不同之处仅在于将乙酰氯替换为用烟酰氯酰胺化，得到目标化合物Bel-7：0.19g，收率27.9％，mp 199-201℃。
ESI-MS(m/z):546.4[M+H]+,568.4[M+Na]+,544.2[M-H]-.1H-NMR(300Mz,DMSO-d6):δ(ppm)1.17(s,6H),1.29(s,6H),1.66(s,4H),2.25(s,3H),7.25(s,1H),7.32(s,3H),7.55(m,1H),7.67(m,2H),7.79(d,J＝8.1Hz,2H),8.07(d,J＝8.1Hz,2H),8.28(d,J＝4.5Hz,1H),8.73(d,J＝4.5Hz,1H),9.09(s,1H),10.16(s,1H),10.19(s,1H).
实施例8N-(2-(吡啶-4-甲酰胺基苯基))-4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘甲酰基)苯甲酰胺(Bel-8)的制备
按照实施例2的方法操作，不同之处仅在于将乙酰氯替换为用4-吡啶甲酰氯酰胺化，得到目标化合物Bel-8：0.26g，收率39.8％，mp 216-218℃。
ESI-MS(m/z):546.4[M+H]+,568.4[M+Na]+,544.2[M-H]-.1H-NMR(300Mz,DMSO-d6):δ(ppm)1.17(s,6H),1.29(s,6H),1.66(s,4H),2.25(s,3H),7.25(s,1H),7.33(m,3H),7.68(m,2H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.84(m,2H),8.08(d,J＝8.4Hz,2H),8.76(m,2H),10.17(s,1H),10.24(s,1H).
实施例9N-(2-丁酰氨基苯基)-4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-羰基)苯甲酰胺(Bel-9)的制备
按照实施例2的方法操作，不同之处仅在于将乙酰氯替换为用丁酰氯进行酰胺化得到目标化合物Bel-9：0.05g，收率3％，mp 128-130℃。
ESI-MS(m/z):511.5[M+H]+,533.5[M+Na]+,509.3[M-H]-.1H-NMR(300Mz,DMSO-d6):δ(ppm)0.85(m,3H),1.19(s,6H),1.30(s,6H),1.57(m,2H),1.67(s,4H),2.27(s,3H),2.34(m,2H),7.23(m,1H),7.27(s,1H),7.34(s,1H),7.50(m,1H)7.66(m,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,2H),8.08(d,J＝8.1Hz,2H),9.68(s,1H),10.00(s,1H).
实施例10N,N'-(1,2-苯二胺)双(4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-羰基)苯甲酰胺)(Bel-10)的制备
Bel-1与R为甲基的式e化合物反应得到Bel-10，经ESI-MS确认771.4[M-H]-。
实施例111-(2-氨基苯基)-3-(4-(1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘基)-2-乙烯基)苯基)脲(Bel-11)的制备
在250mL的三颈瓶中，加入13.5g(73mmol)对硝基苯甲酰氯，用150mL的干燥二氯甲烷溶解，控制反应液温度0℃，分批加入无水三氯化铝30g(0.22mol)，搅拌10min后，缓慢滴加1,1,4,4,6-五甲基-1,2,3,4-四氢化萘15g(74mmol)的二氯甲烷溶液，20min滴加完毕，反应20min后反应完全。将反应液倒入冰水混合物中进行冰解，二氯甲烷萃取(150mL×3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压蒸干溶剂得到浅黄色固体，将固体加入到20％的氢氧化钠水溶液中搅拌2h去除过量的对硝基苯甲酰氯。抽滤，滤饼干燥得到白色固体(R为甲基的式h化合物)20.8g，收率80％，mp 110-111℃。
在500mL三颈瓶中加入制备好的10g(28mmol)R为甲基的式h化合物，用50mL四氢呋喃溶解，加入300mL无水乙醇，1g10％的Pd/C进行催化氢化，反应4h后反应完全，抽滤滤除Pd/C，减压回收溶剂得到(4-氨基苯基)–(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-)甲酮纯品(R为甲基的式i化合物)9.0g，收率98.5％。
在干燥250mL单颈瓶加入三苯基膦16.1g(62mmol)，用150mL四氢呋喃溶解，往反应液加入碘甲烷13g(96mol)，室温搅拌5h，抽滤得到固体是季磷盐，将季磷盐加入250mL三颈瓶中，加入10g(3.1mmol)上步产品，60％氢化钠0.25g，加入四氢呋喃180mL，升温至回流，反应10h后，反应完全，将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取100mL×3，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，回收溶解得到30g粗品，柱层析去除三苯基氧膦(PE:EA＝15:1)，得到R为甲基的式j化合物7.5g，收率75.5％，mp 89-91℃。
在干燥100mL三颈瓶中加入0.1g(3.14mmol)R为甲基的式j化合物，用20mL干燥二氯甲烷溶解，邻苯二胺0.03g(3.14mmol)，加入三光气0.03g(1.0mmol)，缓慢滴加三乙胺溶液，滴加完毕反应5h，反应完全，加入稀盐酸处理三光气，乙酸乙酯萃取20mL×3，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤滤除干燥剂，减压回收溶剂，得到粗品0.1g，经柱层析(PE:EA＝3:1)，得到目标化合物Bel-11：0.02g，收率14.2％，mp 109-110℃。
ESI-MS(m/z):454.4[M+H]+,1H-NMR(300Mz,DMSO-d6):δ(ppm)1.19(s,6H),1.30(s,6H),1.67(s,4H),2.25(s,3H),5.0(s,2H),6.60(m,1H),6.79(d,J＝6.9Hz,1H),7.01(m,1H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H),7.23-7.30(m,3H),7.68(m,1H),7.80(m,3H),8.11(m,3H),9.84(s,1H),10.20(s,1H).
实施例121-(2-乙酰胺基苯基)-3-(4-(1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘基)-2-乙烯基)苯基)脲(Bel-12)的制备
在干燥100mL三颈瓶中加入0.5g(1.0mmol)的Bel-11，用干燥二氯甲烷溶解，加入0.1mL，滴加乙酰氯0.5mL，滴加完毕反应10min，反应完全，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取20mL×3，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，回收溶剂，得到粗品0.7g，柱层析(PE:EA＝5:1)，得到目标化合物白色固体Bel-12：0.15g，收率30.3％，mp 145-146℃。
ESI-MS(m/z):496.4[M+H]+,518.4[M+Na]+,534.4[M+K]+,494.3[M-H]-.1H-NMR(300Mz,DMSO-d6):δ(ppm)1.23(s,6H),1.26(s,6H),1.65(s,4H),1.93(s,3H),2.10(s,3H),5.01(s,1H),5.70(s,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.13(m,4H),7.23(m,1H),7.44(d,J＝8.7Hz,2H),7.83(m,2H),8.11(m,3H),9.27(s,1H),9.56(s,1H).
实施例131-(2-丙酰胺基苯基)-3-(4-(1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘基)-2-乙烯基)苯基)脲(Bel-13)的制备
按照实施例12的方法操作，不同之处仅在于将乙酰氯替换为以丙酰氯为原料，与Bel-11反应缩合成酰胺，柱层析得到目标化合物Bel-13:0.15g，收率27.3％，mp 129-131℃。
ESI-MS(m/z):510.5[M+H]+,532.5[M+Na]+,548.5[M+K]+,508.2[M-H]-.1H-NMR(300Mz,DMSO-d6):δ(ppm)1.12(t,J＝7.5Hz,3H),1.23(s,6H),1.26(s,6H),1.65(s,4H),1.93(s,3H),2.40(m,2H),5.01(s,1H),5.70(s,1H),7.00(d,J＝1.2Hz,1H),7.05(s,1H),7.13(d,J＝2.7Hz,1H),7.17(s,1H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H),7.43(d,J＝8.7Hz,2H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.86(s,1H),9.27(s,1H),9.47(s,1H).
实施例141-(2-丁酰胺基苯基)-3-(4-(1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘基)-2-乙烯基)苯基)脲(Bel-14)的制备
按照实施例12的方法操作，不同之处仅在于将乙酰氯替换为以丁酰氯为原料，与Bel-11反应缩合成酰胺，柱层析得到目标化合物Bel-14：0.04g，收率7.6％，mp 117-119℃。
ESI-MS(m/z):524.2[M+H]+,546.4[M+Na]+,562.4[M+K]+,522.3[M-H]-.1H-NMR(300Mz,DMSO-d6):δ(ppm)0.94(t,J＝7.5Hz,3H),1.23(s,6H),1.26(s,6H),1.65(m,6H),1.93(s,3H),2.35(t,J＝7.5Hz,2H),5.01(s,1H),5.70(s,1H),7.03(m,2H),7.16(m,4H),7.26(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(d,J＝8.7Hz,2H),7.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.85(s,1H),9.28(s,1H),9.50(s,1H).
实施例151-(2-(吡啶-2-甲酰胺苯基))-3-(4-(1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘基)-2-乙烯基)苯基)脲(Bel-15)的制备
按照实施例12的方法操作，不同之处仅在于将乙酰氯替换为以2-吡啶甲酰氯为原料，与Bel-11反应成酰胺，柱层析得到目标化合物Bel-15：0.04g，收率7.2％，mp 84-86℃。
ESI-MS(m/z):581.4[M+Na]+,557.3[M-H]-.1H-NMR(300Mz,DMSO-d6):δ(ppm)1.23(s,6H),1.26(s,6H),1.65(m,6H),1.94(s,3H),5.02(s,1H),5.71(s,1H),7.05(s,1H),7.13-7.24(m,5H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.68(m,3H),8.06(m,1H),8.17(d,J＝7.5Hz,1H),8.22(s,1H),8.68(d,J＝4.5Hz,1H),9.15(s,1H),10.06(s,1H).
实施例161-(2-(吡啶-3-甲酰胺苯基))-3-(4-(1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘基)-2-乙烯基)苯基)脲(Bel-16)的制备
按照实施例17的方法操作，不同之处仅在于将乙酰氯替换为以3-吡啶甲酰氯(烟酰氯)为原料，与Bel-11反应缩合成酰胺，柱层析得到目标化合物Bel-16：0.11g，收率20％，mp 95-97℃。
ESI-MS(m/z):559.4[M+H]+,581.4[M+Na]+,597.4[M+K]+,557.3[M-H]-.1H-NMR(300Mz,DMSO-d6):δ(ppm)1.26(s,6H),1.29(s,6H),1.65(m,6H),1.92(s,3H),5.00(s,1H),5.69(s,1H),7.04(s,1H),7.08-7.15(m,4H),7.26(m,1H),7.34-7.42(m,3H),7.59(m,1H),7.98(m,2H),8.38(d,J＝7.8Hz,1H),8.78(m,1H),9.23(d,J＝4.8Hz,2H),10.21(s,1H).
实施例171-(2-(吡啶-4-甲酰胺苯基))-3-(4-(1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘基)-2-乙烯基)苯基)脲(Bel-17)的制备
按照实施例12的方法操作，不同之处仅在于将乙酰氯替换为以4-吡啶甲酰氯为原料，与Bel-11反应缩合成酰胺，柱层析得到目标化合物Bel-17：0.21g，收率37.5％，mp 93-95℃。
ESI-MS(m/z):559.4[M+H]+,581.4[M+Na]+,557.3[M-H]-.1H-NMR(300Mz,DMSO-d6):δ(ppm)1.22(s,6H),1.26(s,6H),1.65(m,6H),1.92(s,3H),5.00(s,1H),5.70(s,1H),7.04(s,1H).,7.08-7.15(m,3H),7.26(m,1H),7.33-7.42(m,3H),7.97(m,4H),8.80(d,J＝3Hz,2H),9.22(s,1H),10.30(s,1H).
测试例1细胞生长抑制测定
白血病细胞THP-1细胞，将细胞以(0.5～1)×105个/mL的密度接种于24孔板中。随后加入浓度为1.25、2.5、5、10、20μM的实施例1～17制备的化合物在培养箱中孵育72h。之后从培养箱取出培养板，每孔将其充分混匀后，取出50μL细胞悬液，与50μL台盼蓝(0.4％)混匀，于显微镜下计数。
按照下面公式计算得到细胞生长抑制率，用GraphPad Prism5计算生长抑制率IG50(抑制50％细胞生长的浓度)，所得结果见表2。
生长抑制率＝(1-药物组细胞数/对照组细胞数)×100％。
表2细胞生长抑制测定结果
由表1可以看出，大部分化合物对白血病细胞THP-1细胞具有较好的抑制活性，尤其是bel-11的抗肿瘤活性强于阳性对照药贝沙罗丁。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种贝沙罗汀类衍生物，具有式Ⅰ所示结构：
式I中，R为H、CH3、CH2CH3、F、Cl、Br中的一种；
A为邻位含有氨基或取代氨基的芳基或者芳杂基；
B为中的一种；其中中的-CO-一端与A连接；
D为中的一种。
2.根据权利要求1所述的贝沙罗汀类衍生物，其特征在于，所述贝沙罗汀类衍生物具有式Bel-1～式Bel-17任意一项所示结构：
3.权利要求1或2所述的贝沙罗汀类衍生物的制备方法，其特征在于，①当B为D为时，所述制备方法包括以下步骤：
2,5-二氯-2,5-二甲基己烷与具有式a所示结构的化合物进行成环反应，得到具有式b所示结构的化合物；
具有式b所示结构的化合物与4-氯羰基苯甲酸甲酯进行第一偶联反应，得到具有式c所示结构的化合物；
具有式c所示结构的化合物经碱液水解，调酸性得到式d所示结构化合物；
具有式d所示结构的化合物与氯化亚砜进行氯代反应，得到具有式e所示结构的化合物；
具有式e所示结构的化合物与邻硝基苯胺进行第一缩合反应，得到具有式f所示结构的化合物；
当A为邻位含有氨基的芳基时，具有式f所示结构的化合物进行第一还原反应，得到具有式Bel-1所示结构的贝沙罗汀类衍生物；
当A为邻位含有取代氨基的芳基时，具有式Bel-1所示结构的贝沙罗汀类衍生物与具有式g所示结构的化合物进行第二缩合反应，得到贝沙罗汀类衍生物；
式g中，为所述取代氨基的取代基；
②当B为D为时，所述制备方法包括以下步骤：
具有式b所示结构的化合物与对硝基苯甲酰氯进行第二偶联反应，得到具有式h所示结构的化合物；
具有式h所示结构的化合物与H2进行第二还原反应，得到具有式i所示结构的化合物；
在季磷盐的作用下，具有式i所示结构的化合物与氢化钠进行Wittig反应，得到具有式j所示结构的化合物；
当A为邻位含有氨基的芳基时，具有式j所示结构的化合物与三光气、邻苯二胺进行第三偶联反应，得到具有式Bel-11所示结构的贝沙罗汀类衍生物；
当A为邻位含有取代氨基的芳基时，具有式Bel-1所示结构的贝沙罗汀类衍生物与具有式g所示结构的化合物进行第三缩合反应，得到贝沙罗汀类衍生物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述成环反应在三氯化铝存在下进行，所述成环反应的温度为-20～25℃，时间为20～300min；
所述第一偶联反应在三氯化铝存在下进行，所述第一偶联反应的温度为-20～25℃，时间为20～300min。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述氯代反应的温度为回流温度，时间为120min；
所述第一缩合反应的温度为室温，时间为24h；
所述第一还原反应在Pd/C催化剂存在下进行，所述第一还原反应的温度为室温，时间为2h。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述第二偶联反应在三氯化铝存在下进行，所述第二偶联反应的温度为0℃，时间为20min；
所述所述第二还原反应在Pd/C催化剂存在下进行，所述第二还原反应的温度为室温，时间为4h。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述Wittig反应的温度为回流温度，时间为10h；
所述第三偶联反应的温度为室温，时间为5h；
所述第三缩合反应的温度为室温，时间为10min。
8.权利要求1～2所述的贝沙罗汀类衍生物或权利要求3～7任意一项所述制备方法制备得到的贝沙罗汀类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.一种抗肿瘤药物，包括权利要求1～2所述的贝沙罗汀类衍生物或权利要求3～7任意一项所述制备方法制备得到的贝沙罗汀类衍生物或贝沙罗汀类衍生物的药用盐。
10.根据权利要求9所述的抗肿瘤药物，其特征在于，所述贝沙罗汀类衍生物的药用盐包括贝沙罗汀类衍生物的有机酸盐或无机酸盐；
所述有机酸盐的有机酸来自氨基磺酸、三氟乙酸、醋酸、苯甲酸、甲磺酸、苯乙酸、水杨酸、草酸、马来酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、葡萄糖酸、羟基马来酸、1,4-丁二磺酸和苯磺酸中的一种或几种；
所述无机酸盐的无机酸来自盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸中的一种或几种。
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