CN105061267A - 蓓萨罗丁的no供体n-羟基胍类衍生物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一类新型N-羟基胍类NO供体衍生物，结构如通式I。本发明还公开这类新型N-羟基胍类NO供体衍生物的制备方法。本发明的有益效果如下：N-羟基胍类化合物能在体内NOS酶的作用下释放NO，因此将N-羟基胍类NO供体与已知药物或者药效结构连接起来能形成一种更有效的结合型新药物，发挥多靶点的协同治疗作用。

Description

蓓萨罗丁的NO供体N-羟基胍类衍生物及其制备方法

技术领域

本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一种蓓萨罗丁的NO供体N-羟基胍类衍生物及其制备方法。

背景技术

皮肤T细胞淋巴瘤(CutaneousT-CellLymphoma,CTCL)是一种表现在皮肤上的原发性T细胞淋巴瘤，其主要类型为蕈样肉芽肿(MF)和Sezary综合征(SS),其中MF占绝大多数。蓓萨罗丁(bexarotene)于2000年1月被美国FDA批准其用于口服治疗顽固性皮肤T细胞淋巴瘤的皮肤病，作用靶点是特异性维甲酸X受体，通过激活转录因子调节基因表达，控制细胞增殖和分化，从而达到抗肿瘤的目的。

NO是一种广泛存在于体内重要的信使物质和效应分子，其作为信使分子可自由穿越生物膜而在细胞间传递信息。NO广泛参与了体内多种生理过程的调节，特别在免疫系统中，NO作为非特异性免疫的关键效应分子发挥着及其重要的作用，对巨噬细胞、中性粒细胞、篱笆细胞、等免疫细胞都具有杀伤作用。除诱导型NO合酶(iNOS)经刺激因素作用能产生大量NO外，NO供体也是获得高浓度NO的有效途径，NO供体能在生理状态下释放高浓度的NO。

NO供体型药物主要是以已知药物或活性化合物的结构为母核，与NO供体通过各种连接基团结合而成前药。有研究表明NO供体具有抗肿瘤的活性，因此将NO供体和抗肿瘤药物通过各种基团结合，让它在体内通过释放高浓度的NO和原药，产生细胞毒性，诱导肿瘤细胞凋亡，从而达到协同和增敏的治疗作用。因此将NO供体药物作为一种多靶点药物已经得到人们越来越多的关注。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供了一种蓓萨罗丁的NO供体N-羟基胍类衍生物及其制备方法，可针对性地改善抗肿瘤病药物制剂的问题。

为解决以上问题，本发明采用的技术方案如下，一种蓓萨罗丁的NO供体N-羟基胍类衍生物，其结构如通式Ⅰ为：

通式Ⅰ中，当X＝H时，Y是如下基团：

a)-(CH₂)n-CH₃(邻、间、对)，n＝0～4；

b)-F、-Cl、-Br(邻、间、对)；

c)-CF₃(邻、间、对)；

d)-H₂C＝C-CH₃(邻位)；

e)-OCH₃(邻、间、对)；

f)-OCH₂C₆H₅(间、对)；

g)-NO₂(对)；

h)-(CH₂)n-OH(间、对)，n＝0～2；

i)-NH₂(间、对)；

j)-噻吩基(间)；

k)-CH₂NH₂。

作为优选：所述a)中n＝0，所述h)中n＝0。

作为优选：所述X可以是下列基团Cl、CH₃，所述Y可以是下列基团Cl、CH₃。

本发明的另一方面提供了一种蓓萨罗丁的NO供体N-羟基胍类衍生物的制备方法，以化合物Ⅱ为起始原料，无水丙酮溶液中与苯甲酰异硫氰酸酯进行加成反应得到化合物Ⅲ，化合物Ⅲ在8％-12％的氢氧化钠水溶液中水解得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ在氧化汞的催化下以羟胺取代得到化合物Ⅴ，关键中间体Ⅴ与化合物Ⅵ进行酯化反应得到目标化合物Ⅰ，其具体合成路线如下：

作为优选，将制备的N-羟基胍类衍生物Ⅴ与蓓萨罗丁Ⅵ在EDCI和DMAP的催化下，发生酯化反应得到所述的NO-供体化合物，反应通式如下：

本发明的有益效果如下：N-羟基胍类化合物能在体内NOS酶的作用下释放NO，因此将N-羟基胍类NO供体与已知药物或者药效结构连接起来能形成一种更有效的结合型新药物，发挥多靶点的协同治疗作用。

具体实施方式

本发明公开的一类蓓萨罗丁的NO供体N-羟基胍类衍生物，其结构如通式Ⅰ如下：

通式Ⅰ中，当X＝H时，Y是如下基团：

l)-(CH₂)n-CH₃(邻、间、对)，n＝0～4,优选n＝0；

m)-F、-Cl、-Br(邻、间、对)；

n)-CF₃(邻、间、对)；

o)-H₂C＝C-CH₃(邻位)；

p)-OCH₃(邻、间、对)；

q)-OCH₂C₆H₅(间、对)；

r)-NO₂(对)；

s)-(CH₂)n-OH(间、对)，n＝0～2，优选n＝0；

t)-NH₂(间、对)；

u)-噻吩基(间)；

v)-CH₂NH₂。

此外，X可以是Cl、CH₃，Y可以是Cl、CH₃

本发明中制备目标化合物所需关键中间体的制备方法如下：以化合物Ⅱ为起始原料，无水丙酮溶液中与苯甲酰异硫氰酸酯(硫氰酸胺和苯甲酰氯缩合物)加成得到化合物Ⅲ，化合物Ⅲ在8％-12％的氢氧化钠水溶液中水解得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ在氧化汞的催化下以羟胺取代得到化合物Ⅴ，关键中间体Ⅴ与化合物Ⅵ发生酯化反应得到目标化合物Ⅰ。

将制备的N-羟基胍类衍生物Ⅴ与蓓萨罗丁Ⅵ在EDCI和DMAP的催化下，发生酯化反应得到所述的NO-供体化合物。

其具体合成路线如下：

下面结合实施案例对本发明做进一步说明，但不限于此。

实施例1：蓓萨罗丁[N-(4-甲基苯基)-N’-羟基胍]酯的合成

在250ml三口瓶中，将硫氰酸胺(11.4g，0.15mol)溶于120ml丙酮中，搅拌溶解，加入苯甲酰氯(15ml，0.13mol)，回流20分钟，滴加对甲苯胺(10.7g，0.1mol)和25ml丙酮溶液，滴毕，回流40分钟。冷却至室温，于快速搅拌下将反应液慢慢倒入400g碎冰中，待冰融化抽滤得橙黄色固体，丙酮重结晶，干燥得化合物N-(4-甲基苯基)-N’-苯甲酰硫脲24g。将N-(4-甲基苯基)-N’-苯甲酰硫脲在200ml10％的NaOH水溶液中80℃水解反应40分钟，搅拌下将反应液倒入含有60ml浓盐酸的700g碎冰中，抽滤，异丙醇重结晶得到11.62gN-(4-甲基苯基)硫脲。取化合物N-(4-甲基苯基)-硫脲6.6g悬浮于200ml甲醇溶液中，冷却至10℃以下，避光搅拌下加入黄色氧化汞11g，搅拌30分钟后加入盐酸羟胺4.1g，10℃以下继续避光反应5h，将反应液倒入1mol/L的稀盐酸中，35℃以下减压蒸去甲醇，过滤，滤液以乙酸乙酯萃取、弃去有机层，水层以固体碳酸氢钠调节pH＝7～8，在用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，于35℃以下减压浓缩得深绿色油状物，加入石油醚析出灰色固体，二氯甲烷多次洗涤的米色粉末状固体1.7g。

蓓萨罗丁(0.522g,1.5mmol)溶于20mlTHF中，然后加入EDCI(0.575g,3mmol)和DMAP(0.061g，0.5mmol),室温搅拌2h，然后滴加含有溶有N-(4-甲基苯基)-N-羟基胍(0.242g，0.15mmol)，滴加完毕，室温反应6小时，TCL监控反应，室温搅拌反应4小时，TCL监控反应完全，加入30ml10％稀盐酸溶液，然后用乙酸乙酯萃取，萃取三次，用量60ml，在用饱和碳酸氢钠溶液30ml洗涤一次，有机层无水硫酸钠干燥，减压旋干制砂，进行柱色谱分离，柱色谱分离条件：层析硅胶(固定相。200～300目)，石油醚：乙酸乙酯＝5:1(洗脱剂)，洗脱液减压浓缩干燥得到0.22g白色固体产物。

MS:497.2(M+H)⁺

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ(ppm):1.24(s,6H),1.27(s,6H),1.66(s,4H),1.92(s,3H),2.22(s,3H),5.29(s,1H),5.88(br.s,2H),5.95(s,1H),7.04(d,J＝8.2Hz,2H),7.07～7.19(m,2H),7.38～7.26(m,4H),7.95(s,1H),8.05(d,J＝0.5Hz,2H)

实施例2：蓓萨罗丁[N-苯基-N’-羟基胍]酯的合成

在250ml三口瓶，将硫氰酸胺(11.4g，0.15mol)溶于120ml丙酮中，搅拌溶解，加入苯甲酰氯(15ml，0.13mol)，回流20分钟，滴加苯胺溶于丙酮的溶液(9.3g，0.1mol)，滴毕，回流40分钟。反应完全后冷却，于快速搅拌下将反应液倒入400g碎冰中，待冰融化抽滤得橙黄色固体，丙酮重结晶，干燥得化合物N-苯基-N’-苯甲酰硫脲23.4g。将N-苯基-N’-苯甲酰硫脲在200ml10％的NaOH水溶液中80℃水解，搅拌反应完全后将反应液倒入含有60ml浓盐酸的700g碎冰中，抽滤，异丙醇重结晶得到10.7gN-苯基硫脲。取化合物N-苯基硫脲6.08g悬浮于200ml甲醇溶液中，冷却至10℃以下，避光搅拌下加入黄色氧化汞11g，搅拌30分钟后加入盐酸羟胺4.1g，10℃以下继续避光反应5h，将反应液倒入1mol/L的稀盐酸中，35℃以下减压蒸去甲醇，过滤，滤液以乙酸乙酯萃取、弃去有机层，水层以固体碳酸氢钠调节pH＝7～8，在用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，于35℃以下减压浓缩得深绿色油状物，加入石油醚析出灰色固体，二氯甲烷多次洗涤的米色粉末状固体1.47g。

蓓萨罗丁(0.522g,1.5mmol)溶于20mlTHF中，然后加入EDCI(0.575g,3mmol)和DMAP(0.061g，0.5mmol),室温搅拌2h，然后加入N-苯基-N’-羟基胍(0.220g，1.5mmol)，滴加完毕，室温反应6小时，TCL监控反应，室温搅拌反应4小时，TCL监控反应完全，加入30ml10％稀盐酸溶液，然后用乙酸乙酯萃取，萃取三次，用量60ml，在用饱和碳酸氢钠溶液30ml洗涤一次，有机层无水硫酸钠干燥，减压旋干制砂，进行柱色谱分离，柱色谱分离条件：层析硅胶(固定相。200～300目)，石油醚：乙酸乙酯＝5:1(洗脱剂)，洗脱液减压浓缩干燥得到0.21g白色固体产物。

实施例3：蓓萨罗丁[N-(4-氯苯基)-N’-羟基胍]酯的合成

在250ml三口瓶中，将硫氰酸胺(11.4g，0.15mol)溶于120ml丙酮中，搅拌溶解，加入苯甲酰氯(15ml，0.13mol)，回流20分钟，滴加对氯苯胺(12.7g，0.1mol)和25ml丙酮溶液，滴毕，回流40分钟。冷却至室温，于快速搅拌下将反应液慢慢倒入400g碎冰中，待冰融化抽滤得橙黄色固体，丙酮重结晶，干燥得化合物N-(4-氯苯基)-N’-苯甲酰硫脲26.1g。将N-(4-氯苯基)-N’-苯甲酰硫脲在200ml10％的NaOH水溶液中80℃水解反应40分钟，搅拌下将反应液倒入含有60ml浓盐酸的700g碎冰中，抽滤，异丙醇重结晶得到13gN-(4-氯苯基)硫脲。取化合物N-(4-氯苯基)-硫脲7.46g悬浮于200ml甲醇溶液中，冷却至10℃以下，避光搅拌下加入黄色氧化汞11g，搅拌30分钟后加入盐酸羟胺4.1g，10℃以下继续避光反应5h，将反应液倒入1mol/L的稀盐酸中，35℃以下减压蒸去甲醇，过滤，滤液以乙酸乙酯萃取、弃去有机层，水层以固体碳酸氢钠调节pH＝7～8，在用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，于35℃以下减压浓缩得深绿色油状物，加入石油醚析出灰色固体，二氯甲烷多次洗涤的米色粉末状固体1.81g。

蓓萨罗丁(0.522g,1.5mmol)溶于20mlTHF中，然后加入EDCI(0.575g,3mmol)和DMAP(0.061g，0.5mmol),室温搅拌2h，然后滴加含有溶有N-(4-氯苯基)-N-羟基胍(0.272g，1.5mmol)，滴加完毕，室温反应6小时，TCL监控反应，室温搅拌反应4小时，TCL监控反应完全，加入30ml10％稀盐酸溶液，然后用乙酸乙酯萃取，萃取三次，用量60ml，在用饱和碳酸氢钠溶液30ml洗涤一次，有机层无水硫酸钠干燥，减压旋干制砂，进行柱色谱分离，柱色谱分离条件：层析硅胶(固定相。200～300目)，石油醚：乙酸乙酯＝5:1(洗脱剂)，洗脱液减压浓缩得到0.23g白色固体产物。

实施例4：蓓萨罗丁[N-(4-氟苯基)-N’-羟基胍]酯的合成

在250ml三口瓶中，将硫氰酸胺(11.4g，0.15mol)溶于120ml丙酮中，搅拌溶解，加入苯甲酰氯(15ml，0.13mol)，回流20分钟，滴加对氟苯胺(11.1g，0.1mol)和25ml丙酮溶液，滴毕，回流40分钟。冷却至室温，于快速搅拌下将反应液慢慢倒入400g碎冰中，待冰融化抽滤得橙黄色固体，丙酮重结晶，干燥得化合物N-(4-氟苯基)-N’-苯甲酰硫脲24.6g。将N-(4-氟苯基)-N’-苯甲酰硫脲在200ml10％的NaOH水溶液中80℃水解反应40分钟，搅拌下将反应液倒入含有60ml浓盐酸的700g碎冰中，抽滤，异丙醇重结晶得到11.9gN-(4-氟苯基)硫脲。取化合物N-(4-氟苯基)-硫脲6.8g悬浮于200ml甲醇溶液中，冷却至10℃以下，避光搅拌下加入黄色氧化汞11g，搅拌30分钟后加入盐酸羟胺4.1g，10℃以下继续避光反应5h，将反应液倒入1mol/L的稀盐酸中，35℃以下减压蒸去甲醇，过滤，滤液以乙酸乙酯萃取、弃去有机层，水层以固体碳酸氢钠调节pH＝7～8，在用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，于35℃以下减压浓缩得深绿色油状物，加入石油醚析出灰色固体，二氯甲烷多次洗涤的米色粉末状固体1.65g。

蓓萨罗丁(0.522g,1.5mmol)溶于20mlTHF中，然后加入EDCI(0.575g,3mmol)和DMAP(0.061g，0.5mmol),室温搅拌2h，然后滴加含有溶有N-(4-氟苯基)-N-羟基胍(0.242g，0.15mmol)，滴加完毕，室温反应6小时，TCL监控反应，室温搅拌反应4小时，TCL监控反应完全，加入30ml10％稀盐酸溶液，然后用乙酸乙酯萃取，萃取三次，用量60ml，在用饱和碳酸氢钠溶液30ml洗涤一次，有机层无水硫酸钠干燥，减压旋干制砂，进行柱色谱分离，柱色谱分离条件：层析硅胶(固定相。200～300目)，石油醚：乙酸乙酯＝5:1(洗脱剂)，洗脱液减压浓缩得到0.22g白色固体产物。

本领域的普通技术人员将会意识到，这里所述的实施例是为了帮助读者理解本发明的实施方法，应被理解为本发明的保护范围并不局限于这样的特别陈述和实施例。本领域的普通技术人员可以根据本发明公开的这些技术启示做出各种不脱离本发明实质的其它各种具体变形和组合，这些变形和组合仍然在本发明的保护范围内。

Claims (5)

1.一类蓓萨罗丁的NO供体N-羟基胍类衍生物，其特征在于：其结构如通式Ⅰ为：

通式Ⅰ中，当X＝H时，Y是如下基团：

a)-(CH₂)n-CH₃(邻、间、对)，n＝0～4；

b)-F、-Cl、-Br(邻、间、对)；

c)-CF₃(邻、间、对)；

d)-H₂C＝C-CH₃(邻位)；

e)-OCH₃(邻、间、对)；

f)-OCH₂C₆H₅(间、对)；

g)-NO₂(对)；

h)-(CH₂)n-OH(间、对)，n＝0～2；

i)-NH₂(间、对)；

j)-噻吩基(间)；

k)-CH₂NH₂。

2.根据权利要求1所述的一类蓓萨罗丁的NO供体N-羟基胍类衍生物，其特征在于：所述a)中n＝0，所述h)中n＝0。

3.根据权利要求1所述的一类蓓萨罗丁的NO供体N-羟基胍类衍生物，其特征在于：所述X可以是下列基团Cl、CH₃，所述Y可以是下列基团Cl、CH₃。

4.根据权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，以化合物Ⅱ为起始原料，无水丙酮溶液中与苯甲酰异硫氰酸酯发生加成反应得到化合物Ⅲ，化合物Ⅲ在8％-12％的氢氧化钠水溶液中水解得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ在氧化汞的催化下以羟胺取代得到化合物Ⅴ，关键中间体Ⅴ与化合物Ⅵ发生酯化反应得到目标化合物Ⅰ，其具体合成路线如下：

5.根据权利要求4所述化合物的制备方法，其特征在于，将制备的N-羟基胍类衍生物Ⅴ与蓓萨罗丁Ⅵ在EDCI和DMAP的催化下，发生酯化反应得到所述的NO-供体化合物，反应通式如下：