CN103508896A - 一种蓓萨罗丁的一氧化氮供体类衍生物及其制备方法 - Google Patents
一种蓓萨罗丁的一氧化氮供体类衍生物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103508896A CN103508896A CN201310375616.2A CN201310375616A CN103508896A CN 103508896 A CN103508896 A CN 103508896A CN 201310375616 A CN201310375616 A CN 201310375616A CN 103508896 A CN103508896 A CN 103508896A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- preparation
- bexarotene
- following groups
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CC(C)(CCC(C)(C)c1c2)c1cc(C)c2C(c(cc1)ccc1C(OCC=CC*)=O)=C Chemical compound CC(C)(CCC(C)(C)c1c2)c1cc(C)c2C(c(cc1)ccc1C(OCC=CC*)=O)=C 0.000 description 5
- HPMUBNANICDKCI-MJPNWULPSA-N CC(C)(CCC(C)(C)c1c2)c1cc(C)c2C(c(cc1)ccc1C(OC[F]/C(/c1ccccc1)=N\ON)=O)=C Chemical compound CC(C)(CCC(C)(C)c1c2)c1cc(C)c2C(c(cc1)ccc1C(OC[F]/C(/c1ccccc1)=N\ON)=O)=C HPMUBNANICDKCI-MJPNWULPSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一种维甲酸类抗肿瘤药物蓓萨罗丁的一氧化氮供体类衍生物，结构如通式I和II。本发明还公开了这些蓓萨罗丁的一氧化氮供体类衍生物的制备方法及其抗肿瘤的用途。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一种维甲酸类抗肿瘤药物蓓萨罗丁的一氧化氮供体类衍生物及其制备方法。
背景技术
皮肤T细胞淋巴瘤(Cutaneous T-Cell Lymphoma,CTCL)是一种先由皮肤发生病变后，再扩散至淋巴结或其他器官的淋巴瘤，根据美国医学会的报告指出，这种之前罕见的疾病有逐渐增加的趋势。由美国Lingand制药公司研制，现属于日本Eisai公司所有的蓓萨罗丁(bexarotene)于2000年1月15日在美国上市，美国FDA批准其用于口服治疗顽固性皮肤T细胞淋巴瘤的皮肤症状。
一氧化氮(NO)是重要的信使物质和效应分子，其参与了体内多种生理和病理过程。在病理及生理条件下,NO由不同细胞诱导产生,并能影响多种细胞的凋亡,在多种病理生理过程中发挥作用:NO能直接诱发巨噬细胞凋亡,诱导其他细胞如心肌细胞、软骨细胞、内皮细胞、胰岛细胞、血管平滑肌细胞的凋亡；NO能抑制人类B淋巴细胞、脾细胞、嗜酸性白细胞、肝细胞的凋亡。
一氧化氮供体类药物可在体内经酶或非酶作用释放出NO，它即可作为一种NO的体内运输形式，又可作为一种储存形式延长NO的半衰期。硝基氧基类一氧化氮供体与呋咱氮氧化物类一氧化氮供体是近年来研究较多的一氧化氮供体，根据与NO释放部位相连的原子的不同来分类，目前发现的一氧化氮供体除这两类外还包括C-NO供体（例如肟类化合物，胍类化合物）、N-NO供体（例如N-亚硝基胺类，偶氮烯鎓二醇盐类）、S-NO供体（例如硫代硝酸酯，S-亚硝基硫醇）和过渡金属-NO供体（例如铁-NO复合物）。
发明内容
本发明的目的是提供一种一种维甲酸类抗肿瘤药物蓓萨罗丁的一氧化氮供体类衍生物及其制备方法。
本发明公开的蓓萨罗丁的一氧化氮供体类衍生物，其结构如通式I和II，
通式I中，X是O或S；
Y是下列基团：
a）-(CH2）n-，n=2～8，优选n=4；
b）-CH2CH(CH3)(CH2)n-，其中n=1～6,优选n=2；
c）-CH2CH=CHCH2-,-CH2C≡CCH2-；
d）-（CH2）n-O-（CH2）n-，其中n=1～4,优选n=2；
e）-CH2苯基（CH2）n-（邻、间、对），其中n=1～4，优选n=1，对位取代的结构；
通式II中，Z是O或S；
R1是下列基团中的任意一种：
a）-(CH2）nOm-，n=0～4，m=0,1；
b）-CH2CH(CH3)(CH2)nO-，其中n=1～4，优选n=2；
c）-CH2CH=CHCH2O-,-CH2C≡CCH2O-；
d）-（CH2）nCOO-，其中n=1～4，优选n=3；
e)其中优选对位取代的结构；
特别地，当R1是-(CH2）nOm-，m=0时，n=0；当m=1时，n=1～4。
本发明中通式I是维甲酸类抗肿瘤药物蓓萨罗丁的硝基氧基新衍生物或其药学可接受的盐或立体异构体；通式II是维甲酸类抗肿瘤药物蓓萨罗丁的呋咱氮氧基新衍生物或其药学可接受的盐或立体异构体。
依照本发明的化合物，分子中含有能够成盐的氮原子，可通过与相应的有机酸或无机酸在有机溶剂中反应转化成相应的盐类。
有机酸可为：草酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸。无机酸可为硝酸、盐酸、硫酸、磷酸。
本发明的化合物具有一个或多个不对称碳原子，存在形式可为光学纯的对映体、纯的非对映体、对映体混合物、非对映体混合物、对映体的外消旋混合物、外消旋物或外消旋混合物。本发明的包括通式I和II化合物的所有可能的异构体、立体异构体以及它们的混合物。
本发明的优选化合物如下：
①蓓萨罗丁-4-（硝基氧基）丁酯，即4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸-4-（硝基氧基）丁酯，其相应结构式为：
②蓓萨罗丁-4-（硝基氧基）-2-丁烯酯，即4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸-4-硝基氧基-2-丁烯酯，其相应结构式为：
③蓓萨罗丁-2-[2-（硝基氧基）乙氧基]乙酯，即4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸-2-[2-（硝基氧基）乙氧基]乙酯，其相应结构式为：
④蓓萨罗丁-（4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3-）甲酯,即4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸-（4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3-）甲酯，其相应结构式为：
⑤蓓萨罗丁-2-氧代-2-（4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3-）氧乙酯，即4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸-2-氧代-2-（4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3-）氧乙酯，其相应结构式为：
本发明还提供通式通式I和II化合物的制备方法，其制备方法如下：
（1）通式I的制备方法如下：
通式I的制备方法是将式(Ⅲ)与通式(Ⅳ)化合物反应制得，其化学反应式如下：
通式(Ⅳ)化合物中，A为氯、溴、碘；B为硝基氧基或氯、溴、碘；Y基团 和通式I中的定义是相同的，即为下列基团：
a）-(CH2）n-，n=2～8，优选n=4；
b）-CH2CH(CH3)(CH2)n-，其中n=1～6,优选n=2；
c）-CH2CH=CHCH2-,-CH2C≡CCH2-；
d）-（CH2）n-O-（CH2）n-，其中n=1～4,优选n=2；
e）-CH2-苯基（CH2）n-（邻、间、对），其中n=1～4，优选n=1，对位取代的结构。
当B为硝基氧基时，式(Ⅲ)化合物与式（Ⅳ）化合物在第一有机溶剂如N,N`-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、多卤代脂肪族的碳氢化合物中混合，式(Ⅲ)化合物与式（Ⅳ）化合物的投料摩尔比为1:1～5，于10℃～80℃的范围内反应0.5h到3h可得式（Ⅰ）的化合物；
当B与A基团相同时，即均为氯、溴、碘时，首先式(Ⅲ)化合物与式（Ⅳ）化合物在第一有机溶剂如N,N`-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、多卤代脂肪族的碳氢化合物中混合，式(Ⅲ)化合物与式（Ⅳ）化合物的投料摩尔比为1:1～5，于10℃～50℃的范围内反应0.5h到3h可得中间体，然后所得的中间体再与硝酸银在乙腈、四氢呋喃、甲乙酮或N,N`-二甲基甲酰胺中避光反应1h到3h得到目标化合物，路线如下：
（2）通式II的制备方法如下：
通式I的制备方法是将式(Ⅲ)与通式(V)化合物反应制得，其化学反应式如下：
通式(V)化合物中，其中D为氯、溴、碘、羟基；Z为O或S，R1是下列基团：
a）-(CH2）nOm-，m=0时，n=0；m=1时，n=1～4，优选n=3；
b）-CH2CH(CH3)(CH2)nO-，其中n=1～4，优选n=2；
c）-CH2CH=CHCH2O-,-CH2C≡CCH2O-；
d）-（CH2）nCOO-，其中n=1～4，优选n=3；
e)
其中优选对位取代的结构。
在本发明中，当Z=O时，可通过将式(Ⅲ)化合物溶解于第一有机溶剂如N,N`-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、多卤代脂肪族的碳氢化合物中，冰水浴下加入式（Ⅴ）化合物，在EDCI与DMAP的催化下，于10℃～50℃的范围内反应0.5h到24h制得式II化合物。
以肉桂醇为起始原料，与亚硝酸钠反应得3-羟甲基-4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物，此氧化物可直接与化合物(Ⅲ)发生反应生成符合通式（Ⅱ）的化合物；或再与卤代侧链的酰基反应成酯后与化合物(Ⅲ)发生反应生成符合通式（Ⅱ）的化合物；或再与氯化亚砜反应得3-氯甲基-4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物之后，与二羟基化合物反应得到含有羟基的呋咱氮氧化物，合成路线如下所示：
附图说明
图1是式(III)与通式(IV)化合物反应合成通式（I）的路径图；
图2是式(III)与通式(V)化合物反应合成通式（II）的路径图。
具体实施方式
实施例1：
4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸-4-（硝基氧基）丁酯（蓓萨罗丁-4-（硝基氧基）丁酯）的合成
1a）4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸-4-溴丁酯的合成
将蓓萨罗丁（0.20g，0.58mmol）溶于N,N`-二甲基甲酰胺（10ml），加入碳酸钾（0.10g，0.72mmol），催化量碘化钾，在60℃搅拌1h后，将1,4-二溴丁烷（0.28ml，2.35mmol）缓慢滴入其中，室温反应3h，反应完全后加入水（20ml），呈白色浑浊，加入乙酸乙酯（30mL×3）萃取，合并有机层用饱和氯化钠溶液30mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥1h，浓缩至饱和，冰浴析出白色晶体，过滤，干燥后得0.2g白色固体；
MS:483.3(M+H)+
1b）4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸-4-（硝基氧基）丁酯的合成
将1a）所得白色固体（0.20g，0.41mmol）溶于乙腈（10ml），加入硝酸银（0.11g，0.62mmol）后，80℃避光反应2h。滤除固体后，将饱和氯化钠溶液加入到滤液中搅拌均匀，加入乙酸乙酯（30mL×3）萃取，合并有机层用饱和氯化钠溶液30mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥1h，浓缩至干，残渣过硅胶柱纯化，用正己烷/乙酸乙酯10.0/1.0洗脱，得到0.12g油状化合物，此油状化合物即为4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸-4-（硝基氧基）丁酯（蓓萨罗丁-4-（硝基氧基）丁酯）。
MS:466.3(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.94(d,2H)，7.34(d,2H)，5.33(s,1H)，5.81(s,1H)，1.93(s,3H)，7.07(s,1H)，7.12(s,1H)，1.69(s,4H)，1.26(s,6H)，1.30(s,6H)，4.35(t,2H)，1.88-1.91(m,4H)，4.53(t,2H).
实施例2：
4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸-4-（硝基氧基）丁酯（蓓萨罗丁-4-（硝基氧基）丁酯）的合成
1a）4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸-4-溴丁酯的合成
将蓓萨罗丁（0.20g，0.58mmol）溶于四氢呋喃（10ml），加入碳酸钾（0.10g，0.72mmol），催化量碘化钾，在40℃搅拌2h后，将1,4-二溴丁烷（0.07ml，2.35mmol）缓慢滴入其中，室温反应3h，反应完全后加入水（20ml），呈白色浑浊，加入乙酸乙酯（30mL×3）萃取，合并有机层用饱和氯化钠溶液30mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥1h，浓缩至饱和，冰浴析出白色晶体，过滤，干燥后得0.18g白色固体；
MS:483.3(M+H)+
1b）4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸-4-（硝基氧基）丁酯的合成
将1a）所得白色固体（0.18g，0.37mmol）溶于四氢呋喃（10ml），加入硝酸银（0.11g，0.62mmol）后，80℃避光反应2h。滤除固体后，将饱和氯化钠溶液加入到滤液中搅拌均匀，加入乙酸乙酯（30mL×3）萃取，合并有机层用饱和氯化钠溶液30mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥1h，浓缩至干，残渣过硅胶柱纯化，用正己烷/乙酸乙酯10.0/1.0洗脱，得到0.10g油状化合物，此油状化合物即为4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸-4-（硝基氧基）丁酯（蓓萨罗丁-4-（硝基氧基）丁酯）。
MS:466.3(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.94(d,2H)，7.34(d,2H)，5.33(s,1H)，5.81(s,1H)，1.93(s,3H)，7.07(s,1H)，7.12(s,1H)，1.69(s,4H)，1.26(s,6H)，1.30(s,6H)，4.35(t,2H)，1.88-1.91(m,4H)，4.53(t,2H).
实施例3：
4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸-4-（硝基氧基）丁酯（蓓萨罗丁-4-（硝基氧基）丁酯）的合成
1a）4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸-4-溴丁酯的合成
将蓓萨罗丁（0.20g，0.58mmol）溶于甲苯（10ml），加入碳酸钾（0.10g，0.72mmol），催化量碘化钾，在80℃搅拌30min后，将1,4-二溴丁烷（0.14ml，1.18mmol）缓慢滴入其中，室温反应3h，反应完全后加入水（20ml），呈白色 浑浊，加入乙酸乙酯（30mL×3）萃取，合并有机层用饱和氯化钠溶液30mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥1h，浓缩至饱和，冰浴析出白色晶体，过滤，干燥后得0.17g白色固体；
MS:483.3(M+H)+
1b）4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸-4-（硝基氧基）丁酯的合成
将1a）所得白色固体（0.17g，0.35mmol）溶于甲乙酮（10ml），加入硝酸银（0.11g，0.62mmol）后，80℃避光反应2h。滤除固体后，将饱和氯化钠溶液加入到滤液中搅拌均匀，加入乙酸乙酯（30mL×3）萃取，合并有机层用饱和氯化钠溶液30mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥1h，浓缩至干，残渣过硅胶柱纯化，用正己烷/乙酸乙酯10.0/1.0洗脱，得到0.12g油状化合物，此油状化合物即为4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸-4-（硝基氧基）丁酯（蓓萨罗丁-4-（硝基氧基）丁酯）。
MS:466.3(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.94(d,2H)，7.34(d,2H)，5.33(s,1H)，5.81(s,1H)，1.93(s,3H)，7.07(s,1H)，7.12(s,1H)，1.69(s,4H)，1.26(s,6H)，1.30(s,6H)，4.35(t,2H)，1.88-1.91(m,4H)，4.53(t,2H).
实施例4：
4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸-4-（硝基氧基）丁酯（蓓萨罗丁-4-（硝基氧基）丁酯）的合成
1a）4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸-4-溴丁酯的合成
将蓓萨罗丁（0.20g，0.58mmol）溶于苯（10ml），加入碳酸钾（0.10g，0.72mmol），催化量碘化钾，室温搅拌10min后，将1,4-二溴丁烷（0.35ml，2.90mmol）缓慢滴入其中，在10℃搅拌30h后，反应完全后加入水（20ml），呈白色浑浊，加入乙酸乙酯（30mL×3）萃取，合并有机层用饱和氯化钠溶液30mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥1h，浓缩至饱和，冰浴析出白色晶体，过滤，干燥后得0.19g白色固体；
MS:483.3(M+H)+
1b）4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸-4-（硝基氧基）丁酯的合成
将1a）所得白色固体（0.19g，0.39mmol）溶于N,N`-二甲基甲酰胺（10ml），加入硝酸银（0.11g，0.62mmol）后，80℃避光反应2h。滤除固体后，将饱和氯化钠溶液加入到滤液中搅拌均匀，加入乙酸乙酯（30mL×3）萃取，合并有机层用饱和氯化钠溶液30mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥1h，浓缩至干，残渣过硅胶柱纯化，用正己烷/乙酸乙酯10.0/1.0洗脱，得到0.12g油状化合物，此油状化合物即为4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸-4-（硝基氧基）丁酯（蓓萨罗丁-4-（硝基氧基）丁酯）。
MS:466.3（M+1）+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.94(d,2H)，7.34(d,2H)，5.33(s,1H)，5.81(s,1H)，1.93(s,3H)，7.07(s,1H)，7.12(s,1H)，1.69(s,4H)，1.26(s,6H)，1.30(s,6H)，4.35(t,2H)，1.88-1.91(m,4H)，4.53(t,2H).
实施例5：
4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸-4-硝基氧基-2-丁烯 酯（蓓萨罗丁-4-（硝基氧基）-2-丁烯酯）的合成
2a）4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸-4-溴-2-丁烯酯
将蓓萨罗丁（0.20g，0.58mmol）溶于N,N`-二甲基甲酰胺（10ml），加入碳酸钾（0.10g，0.72mmol），催化量碘化钾，在60℃搅拌1h后，将1,4-二溴-2-丁烯（0.28ml，2.36mmol）缓慢滴入其中，室温反应3h。反应完全后加入水20ml，呈白色浑浊，加入乙酸乙酯萃取，干燥，乙酸乙酯层后旋至饱和，冰浴可析出白色晶体，过滤，干燥后得到松淡黄色化合物。
MS：481.2(M+H)+
2b）4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸-4-硝基氧基-2-丁烯酯
将2a）所得疏松淡黄色化合物溶于乙腈（5ml），加入硝酸银（0.11g，0.62mmol）后，60℃避光反应2h。滤除固体后，将饱和氯化钠溶液加入到滤液中搅拌均匀，加入乙酸乙酯（30mL×3）萃取，合并有机层用饱和氯化钠溶液30mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥1h，浓缩至干，残渣过硅胶柱纯化，用正己烷/乙酸乙酯12.0/1.0洗脱，得到0.10g油状化合物，此油状化合物即为4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸-4-硝基氧基-2-丁烯酯（蓓萨罗丁-4-（硝基氧基）-2-丁烯酯）。
MS:464.3(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.94(d,2H)，7.34(d,2H)，5.33(s,1H)，5.81(s,1H)，2.01(s,3H)，7.07(s,1H)，7.12(s,1H)，1.68(s,4H)，1.24(s,6H)，1.28(s,6H)，4.65(t,2H)，5.15(t,1H)，5.69(t,1H)，4.81(t,2H).
实施例6：
4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸-2-[2-（硝基氧基）乙氧基]乙酯（蓓萨罗丁-2-[2-（硝基氧基）乙氧基]乙酯）的合成
3a）4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸-2-（2-羟基乙氧基）乙酯
将蓓萨罗丁（0.20g，0.58mmol）溶于二氯甲烷（10ml），冰水浴下加入二乙二醇醚（0.27ml，2.83mmol），搅拌后迅速加入EDCI（0.12g，0.58mmol），催化量DMAP，在40℃搅拌1h后，将反应液酸洗后分液，用二氯甲烷（10ml）萃取水层一次，合并二氯甲烷层后用无水硫酸钠干燥，浓缩后得白色油状液体，直接投入下一步反应；
MS:437.3(M+H)+
3b）4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸-2-[2-（硝基氧基）乙氧基]乙酯
将2a）所得白色油状化合物溶于乙腈（5ml），加入硝酸银（0.11g，0.62mmol）后，80℃避光反应2h。将反应液滤除固体后，将饱和氯化钠溶液加入到滤液中搅拌均匀，加入乙酸乙酯（30mL×3）萃取，合并有机层用饱和氯化钠溶液30mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥1h，浓缩至干，残渣硅胶柱纯化，用正己烷/乙酸乙酯6.0/1.0洗脱，得到0.13g油状化合物，此油状化合物即为4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸-2-[2-（硝基氧基）乙氧基]乙酯（蓓萨罗丁-2-[2-（硝基氧基）乙氧基]乙酯）。
MS:482.3(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.98(d,2H)，7.36(d,2H)，5.34(s,1H)，5.82(s,1H)，1.95(s,3H)，7.08(s,1H)，7.13(s,1H)，1.71(s,4H)，1.23(s,6H)，1.30(s,6H)，4.47(t,2H)，3.83(s,4H)，4.63(t,1H).
实施例7：
4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸-（4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3-）甲酯（蓓萨罗丁-（4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3-）甲酯）的合成
将蓓萨罗丁（0.10g，0.29mmol）溶于10ml二氯甲烷后，冰水浴下加入3-羟甲基-4-苯基-1,2,5-恶二唑-2-氧化物（0.05g，0.29mmol），后迅速加入EDCI（0.06g，0.29mmol）和催化量DMAP，搅拌10min后升温至10℃，反应24h，将反应液酸洗除去EDCI，分液后的二氯甲烷层用碳酸氢钠饱和溶液洗涤，分液后的二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，浓缩后用乙酸乙酯-正己烷体系析晶，得白色晶体0.06g，此白色晶体即为4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸-（4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3-）甲酯（蓓萨罗丁-（4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3-）甲酯）。
MS:523.3(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.03(d,2H)，7.38(d,2H)，5.35(s,1H)，5.84(s,1H)，1.95(s,3H)，7.08(s,1H)，7.13(s,1H)，1.70(s,4H)，1.28(s,6H)，1.31(s,6H)，7.49(s,1H)，7.52-7.55(s,2H)，8.71-8.74(d,2H)，5.77(s,2H).
实施例8：
4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸-（4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3-）甲酯（蓓萨罗丁-（4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3-）甲酯）的合成
将蓓萨罗丁（0.10g，0.29mmol）溶于10ml苯后，冰水浴下加入3-羟甲基-4-苯基-1,2,5-恶二唑-2-氧化物（0.13g，0.73mmol），后迅速加入EDCI（0.06g，0.29mmol）和催化量DMAP，搅拌10min后升温至50℃，反应30min，将反应液酸洗除去EDCI，分液后的二氯甲烷层用碳酸氢钠饱和溶液洗涤，分液后的二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，浓缩后用乙酸乙酯-正己烷体系析晶，得白色晶体0.04g，此白色晶体即为4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸-（4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3-）甲酯（蓓萨罗丁-（4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3-）甲酯）。
MS:523.3(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.03(d,2H)，7.38(d,2H)，5.35(s,1H)，5.84(s,1H)，1.95(s,3H)，7.08(s,1H)，7.13(s,1H)，1.70(s,4H)，1.28(s,6H)，1.31(s,6H)，7.49(s,1H)，7.52-7.55(s,2H)，8.71-8.74(d,2H)，5.77(s,2H).
实施例9：
4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸-（4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3-）甲酯（蓓萨罗丁-（4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3-）甲酯）的合成
将蓓萨罗丁（0.10g，0.29mmol）溶于10ml甲苯后，冰水浴下加入3-羟甲基-4-苯基-1,2,5-恶二唑-2-氧化物（0.26g，1.45mmol），后迅速加入EDCI（0.06g，0.29mmol）和催化量DMAP，搅拌10min后升温至30℃，反应12h，将反应液酸洗除去EDCI，分液后的二氯甲烷层用碳酸氢钠饱和溶液洗涤，分液后的二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，浓缩后用乙酸乙酯-正己烷体系析晶，得白色晶体0.05g，此白色晶体即为4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸-（4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3-）甲酯（蓓萨罗丁-（4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3-）甲酯）。
MS:523.3(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.03(d,2H)，7.38(d,2H)，5.35(s,1H)，5.84(s,1H)，1.95(s,3H)，7.08(s,1H)，7.13(s,1H)，1.70(s,4H)，1.28(s,6H)，1.31(s,6H)，7.49(s,1H)，7.52-7.55(s,2H)，8.71-8.74(d,2H)，5.77(s,2H).
实施例10：
4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸-2-氧代-2-（4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3-）氧乙酯（蓓萨罗丁-2-氧代-2-（4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3-）氧乙酯）的合成。
5a）溴乙酸-（4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3-）甲酯的合成
将溴乙酸(0.2g,1.36mmol)溶于二氯甲烷10ml中溶解，在冰水浴下加入3-羟甲基-4-苯基-1,2,5-恶二唑-2-氧化物（0.15g，0.78mmol），搅拌溶解后加入EDCI（0.16g，0.78mmol）和催化量DMAP,升温至50℃反应0.5h，将反应液酸洗除去EDCI，分液后的二氯甲烷层用碳酸氢钠饱和溶液洗涤，分液后的二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，浓缩后可得0.15g产物，直接投入下一步反应；
MS:311.2（M-H）-
5b）4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸-2-氧代-2-（4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3-）氧乙酯的合成
向蓓萨罗丁（0.10g，0.29mmol）与碳酸钾（0.05g，0.36mmol）中加入N,N`-二甲基甲酰胺（10ml），搅拌为浑浊白色混合物，取第一步产物0.1g用N,N`-二甲基甲酰胺溶解，在冰水浴下，滴加到浑浊白色混合物中，反应0.5h。向反应液中加入水（30ml）后加入稀盐酸调pH≈7，再用乙酸乙酯（15mL×3）萃取，合并有机层，有饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得橘黄色油状液体。此橘黄色油状液体过硅胶柱纯化，用正己烷/乙酸乙酯5.0/1.0洗脱得到0.10g黄色油状化合物，此黄色油状化合物即为4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸-2-氧代-2-（4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3-）氧乙酯（蓓萨罗丁-2-氧代-2-（4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3-）氧乙酯）。
MS:579.1（M-H）-
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.01(d,2H)，7.33(d,2H)，5.32(s,1H)，5.80(s,1H)，1.93(s,3H)，7.07(s,1H)，7.12(s,1H)，1.69(s,4H)，1.27(s,6H)，1.30(s,6H)，7.97(s,1H)，7.32-7.34(s,2H)，8.71-8.73(d,2H)，2.89(s,2H)，2.96(s,2H).
Claims (9)
1.通式(I)和(II)的化合物或其可药用盐：
通式(I)中:
X是O或S；
Y是下列基团中的任意一种：
a）-(CH2）n-，n=2～8；
b）-CH2CH(CH3)(CH2)n-，其中n=1～6；
c）-CH2CH=CHCH2-,-CH2C≡CCH2-；
d）-（CH2）n-O-（CH2）n-，其中n=1～4；
e）-CH2苯基（CH2）n-（邻、间、对），其中n=1～4；
通式(II)中:
Z是O或S；
R1是下列基团中的任意一种：
a）-(CH2）nOm-，n=0～4，m=0,1；
b）-CH2CH(CH3)(CH2)nO-，其中n=1～4；
c）-CH2CH=CHCH2O-,-CH2C≡CCH2O-；
d）-（CH2）nCOO-，其中n=1～4；
e）
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是下列基团中的任意一种：
a）-(CH2）n-，其中n=4；
b）-CH2CH(CH3)(CH2)n-，其中n=2；
c）-CH2CH=CHCH2-,-CH2C≡CCH2-；
d）-（CH2）n-O-（CH2）n-，其中n=2；
e）-CH2苯基（CH2）n-（邻、间、对），其中n=1，对位取代；
其中R1是下列基团中的任意一种：
a）-(CH2）nOm-其中，n=0～4，m=0,1；
b）-CH2CH(CH3)(CH2)nO-，其中n=2；
c）-CH2CH=CHCH2O-,-CH2C≡CCH2O-；
d）-（CH2）nCOO-，其中n=3；
e）
其中对位取代的结构。
3.根据权利要求1或2中所述的化合物，其中R1是下列基团中的任意一种：R1是-(CH2）nOm-，m=0时，n=0；m=1时，n=1～4。
4.根据权利要求1或2或3中所述的化合物，所述化合物用于抗肿瘤。
5.一种权利要求1中的通式（Ⅰ）化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法是将式(Ⅲ)与通式(Ⅳ)化合物反应制得，其化学反应式如下：
通式(Ⅳ)化合物中，A为氯、溴、碘；B为硝基氧基或氯、溴、碘；Y是下列基团中的任意一种：
a）-(CH2）n-，n=2～8；
b）-CH2CH(CH3)(CH2)n-，其中n=1～6；
c）-CH2CH=CHCH2-,-CH2C≡CCH2-；
d）-（CH2）n-O-（CH2）n-，其中n=1～4；
e）-CH2苯基（CH2）n-（邻、间、对），其中n=1～4。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：B为硝基氧基时，将式(Ⅲ)化合物与式（Ⅳ）化合物在第一有机溶剂中混合，于10℃～50℃的范围内搅拌0.5h到3h可得式（Ⅰ）的化合物，所述的式(Ⅲ)化合物与式（Ⅳ）化合物的投料摩尔比为1:1～5。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：B与A基团相同时，为氯、 溴、碘中的任意一种，将式(Ⅲ)化合物与式（Ⅳ）化合物在第一有机溶剂中混合，于10℃～80℃的范围内搅拌0.5h到3h可得中间体，然后所得的中间体再与硝酸银在第二有机溶剂中避光反应1h到3h可得式（Ⅰ）的化合物，所述的式(Ⅲ)化合物与式（Ⅳ）化合物的投料摩尔比为1:1～5；其反应路线如下：
8.一种权利要求1中的通式（ⅠⅠ）化合物的制备方法，其特征在于,将式(Ⅲ)与通式(V)化合物反应制得，其化学反应式如下：
通式(V)化合物中，其中D为氯、溴、碘、羟基；Z为O或S，R1是下列基团中的任意一种：
a）-(CH2）nOm-，n=0～4，m=0,1；
b）-CH2CH(CH3)(CH2)nO-，其中n=1～4；
c）-CH2CH=CHCH2O-,-CH2C≡CCH2O-；
d）-（CH2）nCOO-，其中n=1～4；
e）
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：Z为O时，将式(Ⅲ)化合物溶解于第一有机溶剂中，冰水浴下加入式（Ⅴ）化合物，在EDCI与DMAP的催化下，于10℃～50℃的范围内反应0.5h到24h可得通式（ⅠⅠ）化合物。10.根据权利要求6或7或9所述的制备方法，其特征在于所述的第一有机溶剂是N,N`-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、多卤代脂肪族的碳氢化合物中的任意一种；所述的第二有机溶剂是乙腈、四氢呋喃、甲乙酮或N,N`-二甲基甲酰胺中的任意一种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310375616.2A CN103508896A (zh) | 2013-08-26 | 2013-08-26 | 一种蓓萨罗丁的一氧化氮供体类衍生物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310375616.2A CN103508896A (zh) | 2013-08-26 | 2013-08-26 | 一种蓓萨罗丁的一氧化氮供体类衍生物及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103508896A true CN103508896A (zh) | 2014-01-15 |
Family
ID=49892383
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310375616.2A Pending CN103508896A (zh) | 2013-08-26 | 2013-08-26 | 一种蓓萨罗丁的一氧化氮供体类衍生物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103508896A (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104292167A (zh) * | 2014-09-18 | 2015-01-21 | 成都大学 | 盐酸苯达莫司汀的一氧化氮供体衍生物及其制备方法 |
| CN105061267A (zh) * | 2015-08-13 | 2015-11-18 | 成都大学 | 蓓萨罗丁的no供体n-羟基胍类衍生物及其制备方法 |
| CN110455974A (zh) * | 2018-05-07 | 2019-11-15 | 人福普克药业（武汉）有限公司 | 采用高效液相色谱法检测贝莎罗汀软胶囊杂质的方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005011573A2 (en) * | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Novel therapeutic agents for the treatment of cancer, metabolic diseases and skin disorders |
| CN101885684A (zh) * | 2010-07-01 | 2010-11-17 | 南京中医药大学 | 带有一氧化氮供体的芳香酸前体药物及其制备方法和其应用 |
| CN102000072A (zh) * | 2009-09-01 | 2011-04-06 | 奇复康药物研发(苏州)有限公司 | 偶联有一氧化氮供体的抗肿瘤天然药物及其医药用途 |
| CN102295618A (zh) * | 2011-07-04 | 2011-12-28 | 潍坊博创国际生物医药研究院 | 一氧化氮供体型他米巴罗汀衍生物、其制备方法和用途 |
-
2013
- 2013-08-26 CN CN201310375616.2A patent/CN103508896A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005011573A2 (en) * | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Novel therapeutic agents for the treatment of cancer, metabolic diseases and skin disorders |
| CN102000072A (zh) * | 2009-09-01 | 2011-04-06 | 奇复康药物研发(苏州)有限公司 | 偶联有一氧化氮供体的抗肿瘤天然药物及其医药用途 |
| CN101885684A (zh) * | 2010-07-01 | 2010-11-17 | 南京中医药大学 | 带有一氧化氮供体的芳香酸前体药物及其制备方法和其应用 |
| CN102295618A (zh) * | 2011-07-04 | 2011-12-28 | 潍坊博创国际生物医药研究院 | 一氧化氮供体型他米巴罗汀衍生物、其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 郝北辰: "NO供体型维甲酸类化合物的合成及其对肿瘤细胞增殖的抑制作用", 《中国药物化学杂志》 * |
| 魏玮等: "蓓萨罗丁的合成及优化", 《化学研究与应用》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104292167A (zh) * | 2014-09-18 | 2015-01-21 | 成都大学 | 盐酸苯达莫司汀的一氧化氮供体衍生物及其制备方法 |
| CN105061267A (zh) * | 2015-08-13 | 2015-11-18 | 成都大学 | 蓓萨罗丁的no供体n-羟基胍类衍生物及其制备方法 |
| CN110455974A (zh) * | 2018-05-07 | 2019-11-15 | 人福普克药业（武汉）有限公司 | 采用高效液相色谱法检测贝莎罗汀软胶囊杂质的方法 |
| CN110455974B (zh) * | 2018-05-07 | 2021-09-14 | 人福普克药业（武汉）有限公司 | 采用高效液相色谱法检测贝莎罗汀软胶囊杂质的方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2946987T3 (es) | Compuesto de nitrato de amantadina con efecto neuroprotector y su preparación y uso médico | |
| BRPI0709490A2 (pt) | método para preparar derivados enantioméricos de dibenz/b, f/azepinas, composto de acetato de enol, processo para preparar uma composição farmcêutica, processo para prepapar (s) - (+) - mhd ou (r) -(-) - mhd e processo para preparar um composto de acetato de enol | |
| JP6160621B2 (ja) | ピロロキノリンキノンテトラアルカリ塩及びその結晶、これらの製造方法、並びに、組成物 | |
| ES2625498T3 (es) | Proceso continuo para la alquilación de aminas terciarias cíclicas | |
| CN103508896A (zh) | 一种蓓萨罗丁的一氧化氮供体类衍生物及其制备方法 | |
| Xie et al. | Large-scale Mannich-type reactions of (SS)-N-tert-butanesulfinyl-(3, 3, 3)-trifluoroacetaldimine with C-nucleophiles | |
| CN102408364B (zh) | 一种制备对甲苯磺酰氯的方法 | |
| WO2000020420A1 (es) | Derivados de mononitrato de isosorbida y su empleo como agentes vasodilatadores con tolerancia disminuida | |
| JP4703554B2 (ja) | 水溶性のサリドマイド誘導体 | |
| CN109867685A (zh) | 一种硫酸氢氯吡格雷ii型的制备方法 | |
| AR085171A1 (es) | Procedimiento para la produccion de sales de ralfinamida substancialmente libres de impurezas que tienen efectos genotoxicos, forma pseudopolimorfica de las mismas y formulacion farmaceutica que la contiene | |
| CN105777803B (zh) | 具有还原响应性两亲磷脂分子及其在药物缓释中的应用 | |
| CN101993450A (zh) | 一种硫酸头孢噻利的制备方法 | |
| CN104771392A (zh) | 一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及应用 | |
| CN104292167A (zh) | 盐酸苯达莫司汀的一氧化氮供体衍生物及其制备方法 | |
| CN103694178A (zh) | 一种以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物及其合成方法 | |
| CN105949127B (zh) | 一种咪唑苯脲的提纯方法 | |
| CN104230731B (zh) | 造影剂中间体三碘异酞酰氯的制备方法 | |
| US2857408A (en) | S-acyl pantetheines and process for the production thereof | |
| CN106866493B (zh) | 一种阿普斯特的制备方法 | |
| CN105622544B (zh) | 一种n-磺酰基-3,4-二氢-2h-1,4-噻嗪的合成方法 | |
| CN104693071A (zh) | 一种n- 羟基-n’- 苯基辛二酰胺制备方法 | |
| ES2222822A1 (es) | Diamidas de aminoacidos en posicion no alfa utiles como adyuvanes para la administracion de agentes biologicos activos. | |
| CN102993012A (zh) | 一种化合物,其合成方法和在制备dp-bapta-99中的应用 | |
| CN105017322B (zh) | 二苯基咪唑类抗癌药物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20140115 |