CN102993012A - 一种化合物,其合成方法和在制备dp-bapta-99中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种化合物,该化合物为合成DP-BAPTA-99提供了新的合成路线和方法,其反应温和、易于操作控制、成本低、产品纯度高,本发明还提供了该化合物的合成方法。
Description
技术领域本发明属于制药技术领域,涉及一种化合物、其合成方法,以及该化合物在制备DP-BAPTA-99中的应用,而DP-BAPTA-99对治疗脑中风等疾病有效。
背景技术DP-BAPTA-99是新的化合物,是一种具有对称结构的二元酯酸化合物,在本申请文件中,称其为“化合物D”,其分子结构式如下:
分子式C42H64N2O12,分子量788.96。化合物D是一种用于治疗中风的多靶向药物,可治疗中风患者的一系列脑损伤,当前正在开发用于保护脑部神经细胞免受急性缺血性中风引起的损伤的药物,它属于膜活化螯合剂,该化合物独特之处在于它在水相环境中,例如血液和体液中缺乏金属离子螯合能力,其活性的发挥需依赖细胞膜的激活,而它对脑细胞膜的选择性使其心脏毒性也很小,可能通过抑制细胞凋亡而起神经保护作用,后续有望开发的适应症还包括心脏直视手术引起的脑损伤和外伤性脑损伤等。药学上通常使用其钠盐形式。
国际申请公开WO99/16741公开了化合物D的化学结构式及其合成方法,中国专利申请CN102030670A也公开了化合物D合成方法,该合成方法主要采用酸酐成环反应、开环进行酯化反应等步骤,反应过程的可操控性差、反应温度高,并且高温下生成的有关物质会增高,中间体产物难以纯化;酸酐开环进行酯化反应时,对于物料配比及反应条件控制难度较高,易于生成的杂质较多,难于纯化,影响产品纯度和质量,尤其在工业化放大生产时的难度更大。
本发明的目的是提供一种化合物,该化合物为合成DP-BAPTA-99提供了新的合成路线和方法,其反应温和、易于操作控制、成本低、产品纯度高,本发明还提供了该化合物的合成方法。
发明内容本发明提供结构式如下的化合物
其中,R是Br或Cl。
它包括:
本发明进一步提供了上述化合物的制备方法,它包括将乙二醇与钠、1-溴辛烷反应得到化合物(V),优选的,钠∶乙二醇=1∶8~60(mol/mol),例如钠与乙二醇的摩尔量之比为1∶9、1∶10、1∶12、1∶15、1∶16、1∶18、1∶20、1∶30、1∶40、1∶50、1∶55,等等,化合物(V)进一步与溴乙酰氯或氯乙酰氯反应得到化合物(A)或化合物(B),反应式如下:
R=Br或Cl
化合物(A)或(B)
溴乙酰氯或氯乙酰氯通常可以由市售得到,或者由溴乙酸或氯乙酸和氯化亚砜反应而得到。
进一步的,将化合物(V)与缚酸剂三乙胺或二异丙胺在氯仿中混合,在温度为20-65℃(优选30-40℃)搅拌下,加入溴乙酰氯或氯乙酰氯的氯仿溶液,搅拌反应1.5-4h,反应液用水洗涤至中性,分液,有机相用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥,减压蒸除氯仿,得到油状物,即为化合物(A)或化合物(B),其中,溴乙酰氯或氯乙酰氯的用量为化合物(V)的1-4倍摩尔量,优选1.5-2倍。
进一步的,本发明还提供了所述化合物在制备DP-BAPTA-99(以下简称化合物D)中的应用。本发明所述化合物作为原材料,在制备化合物D中的应用,该制备方法是完全不同于国际申请公开WO99/16741和中国专利申请CN102030670A公开的路线。例如,以本发明所述化合物作为原料,在制备化合物D时,采用以下反应路线:
本发明以化合物(A)或化合物(B)作为原材料来合成化合物D的优点:
1、应条件较温和,没有高于80℃的反应温度条件,生产周期短,节能环保;2、没有用到易燃易爆的乙醚,而用石油醚代替,毒性低:3、没有酸酐开环进行酯化反应,只有取代支链基团反应,反应易于进行和控制;4、各步反应收率高,目标产品纯度高,易于工业化生产、成本低,易于操作管理和控制。
具体实施方式在本发明的实施过程中,本领域普通技术人员在不脱离本发明的范围和精神实质的基础上产生的各种实施方案和修饰是显而易见的并且是容易进行的,本发明不限于本文所述的特定的实施方案的范围,确实,本发明的各种修饰,除了已经叙述的那些是可以从前面的叙述中被本领域的技术人员理解的。通过下面的实施例来对本发明所述技术内容做进一步具体说明,但并不表示实施例对本发明的限制。
实施例1.化合物(A)及其合成
首先制备化合物(V)和溴乙酰氯:(1)室温下将17g钠分次加入到400mL乙二醇中,其中,钠∶乙二醇=1∶9.7(mol/mol),搅拌至钠块消失,再滴加1-溴辛烷120g,将溶液升温至80℃,反应2h,冷却至室温,加入水100mL,用石油醚萃取三次,每次100mL,合并有机相石油醚溶液,用100mL水反洗一次,将有机相浓缩,得到油状液体化合物(V)102.4g,收率94.8%。
(2)将27.8g溴乙酸(0.2mol)加入装有20mL新蒸馏的氯化亚砜的烧瓶中,搭建带有干燥管的尾气吸收装置,加热回流,待溴乙酸完全溶解后,继续加热回流0.5h,55℃减压蒸除过量氯化亚砜,得到溴乙酰氯31g,产率95.6%,密封放在干燥器中保存备用。
制备化合物(A):称取化合物(V)18.86g(0.12mol)、三乙胺6.89mL和80mL氯仿,在室温剧烈搅拌下,于30min内滴加31g溴乙酰氯(0.197mol)溶于30mL氯仿的溶液,继续搅拌2.5h。反应液用水洗涤至中性,分液,有机相用无水硫酸钠干燥,50℃减压蒸除氯仿,浓缩,得到油状产物化合物(A)26.8g,收率83.7%。
元素分析:
实测值:C 48.77%,H 7.91%,016.29%;
理论值:C 48.82%,H 7.85%,016.26%。
各元素实测值与理论值相符。
实施例2.化合物(B)及其合成
制备化合物(B):称取化合物(V)11.80g(0.075mol)、三乙胺6.17mL和60mL氯仿,在室温剧烈搅拌下,于30min内滴加17.85g氯乙酰氯(0.158mol)溶于25mL氯仿的溶液,继续搅拌2.5h。反应液用水洗涤至中性,分液,有机相用无水硫酸钠干燥,50℃减压蒸除氯仿,浓缩,得到油状产物化合物(B)14.18g。
实施例3.化合物(A)在制备DP-BAPTA-99化合物中的应用
第一步.制备化合物(A):见实施例1。
第二步.制备化合物(C)
将化合物2,2’-二氨基二苯氧基乙烷9g(0.037mol)与三乙胺11.3g(0.112mol)、催化剂碘化钠1g(0.0067mol)、溴乙酸乙酯21.6g(0.13mol)在120mL乙腈中混合,50℃反应6h(视需要,用HPLC监测反应进度),趁热抽滤,滤液于-15℃下析晶,过滤,烘干,即得化合物(C)8.08g,收率52.7%。
第三步.制备化合物(E)
将化合物(C)8g加入80mL乙腈中,搅拌分散,在45-50℃条件下缓慢加入4%KOH水溶液40mL,反应1h,反应液在50-60℃减压浓缩至原体积1/2,搅拌下,缓慢滴加盐酸溶液,调节pH=3,静置,有大量固体析出,过滤,干燥,即得化合物(E)6.0g,收率86.7%。
第四步.制备化合物DP-BAPTA-99
称取化合物(C)6.0g、碘化钠0.48g溶解在600mL乙腈中,再滴加5g三乙胺、19.7g化合物(A),45℃下搅拌反应8h,视需要以HPLC监测反应进度,将反应液50-55℃浓缩至原体积的1/3-1/2体积,加入800mL甲苯,800mL水,分液,有机层用饱和柠檬酸水溶液洗,再用水洗至中性,将甲苯旋干(55℃减压旋蒸),然后加入800mL石油醚,置于-15℃,析晶,过滤,干燥,得5.9g类白色固体,即为化合物DP-BAPTA-99,收率44.8%。
化合物DP-BAPTA-99的核磁共振氢谱及核磁共振碳谱数据如下:
1HNMR(DMSO,600MHz)δ(ppm):0.83~0.86(3H,t),1.23(10H,s),1.44~1.48(2H,m),3.36~3.38(2H,t),3.53~3.55(2H,m),4.02~4.03(2H,d),4.18~4.20(2H,m),4.34(2H,s),4.72(2H,s),6.44~6.60(2H,m),6.76~6.92(2H,m)。
13CNMR(DMSO,150MHz)δ(ppm):13.91,22.04,25.54,28.65,28.77,29.05,31.21,44.29,60.70,64.07,67.08,67.61,70.27,109.61,111.73,116.37,121.44,137.59,145.36,167.55,170.90。
实施例4.化合物(B)在制备DP-BAPTA-99化合物中的应用
同实施例3,以化合物(B)代替化合物(A),其它反应条件、过程及投料量不变,可制得化合物DP-BAPTA-99。
Claims (5)
4.权利要求3所述化合物的制备方法,其特征在于将化合物(V)与缚酸剂三乙胺或二异丙胺在氯仿中混合,在温度为20-65℃搅拌下,加入溴乙酰氯或氯乙酰氯的氯仿溶液,搅拌反应1.5-4h,反应液用水洗涤至中性,分液,有机相用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥,减压蒸除氯仿,得到油状物,即为化合物(A)或化合物(B),其中,溴乙酰氯或氯乙酰氯的用量为化合物(V)的1-4倍摩尔量。
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CN116178184A (zh) * | 2023-04-21 | 2023-05-30 | 淄博鸿润新材料有限公司 | 一种2,2’-二氨基二苯氧基乙烷的制备方法 |
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PB01 | Publication | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
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Application publication date: 20130327 |