CN105566376B - 一种用于制备前列腺素的新中间体及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种结构全新的式S‑I或R‑I所示化合物以及该化合物的制备方法。本发明的化合物可用于制备前列腺素关键中间体和其衍生物；本发明的方法适用于前列腺素的1,4‑加成合成路线中的关键中间体，可以大幅缩短前列腺素的合成步骤、提高合成效率并降低生产成本。

Description

一种用于制备前列腺素的新中间体及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及化学合成领域。具体地说，本发明涉及一种制备前列腺素的新型中间体，以及该中间体的制备方法和该中间体在制备前列腺素中的应用。
背景技术
前列腺素(prostaglandins,PG)是一类重要的具有多重生物活性的内源性天然产物，在生殖系统、呼吸系统、消化系统和心血管系统中都发挥着重要作用，能引起平滑肌收缩，也能引起炎症及疼痛等机体的防卫反应，并可调控妊娠、高血压、溃疡、哮喘病、青光眼和疼痛等生理病理过程，是多种生理过程的重要介质。
前列腺素(Alprostadil，前列地尔)的1,4-加成合成路线如下所示：
上述合成路线中所示的中间体VI的合成方法报道于J.org.chem.1988,53,5590-5592，该合成方法具体如下所示：
其中中间体(2R,3R)-1,2-环氧戊-4-烯-3-醇的合成过程需要在-20℃的低温下连续反应90小时，条件复杂，耗时长，收率低。中间体VII需要十步合成得到，合成过程繁琐。
因此，由该合成方法合成得到的中间体VI因其制备过程复杂，影响其在前列腺素合成中的应用。
因而，本领域急需开发一种生产成本低、过程高效、操作方便、适合工业化生产的新型中间体，该中间体应能适用于前列腺素的1,4-加成合成路线。
发明内容
本发明的目的在于提供一种适用于前列腺素的1,4-加成合成路线的新型中间体，该中间体可用于制备前列腺素合成中的关键中间体及其衍生物。
本发明的目的还在于提供合成适用于前列腺素1,4-加成合成路线中的关键中间体的新方法，从而大幅缩短前列腺素的合成步骤，提高合成效率，降低生产成本。
在第一方面，本发明提供下式S-I或R-I所示化合物：
式中，R1是羟基保护基团。
在具体的实施方式中，R1为硅烷基或四氢吡喃基。
在具体的实施方式中，所述硅烷基为叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、或三乙基硅基；优选叔丁基二甲基硅基。
在第二方面，本发明提供下式(S,S)-III或(R,R)-III所示化合物：
式中，R1如本发明第一方面所述。
在具体的实施方式中，所述方法如以下反应式所示，
式中，R1如本发明第一方面所述。
在具体的实施方式中，所述方法包括以下步骤：
1)(S,S)-Ⅱ或(R,R)-Ⅱ化合物在碘代试剂作用下制得(S,S)-Ⅲ或(R,R)-Ⅲ化合物；和
2)(S,S)-Ⅲ或(R,R)-Ⅲ化合物在有机碱作用下制得S-I或R-I化合物。
在具体的实施方式中，步骤2)中的所述有机碱为DBU。
在优选的实施方式中，步骤1)中的所述碘代试剂为二乙酰碘苯。
在第三方面，本发明提供一种制备式VI化合物的方法，所述方法如以下反应式所示，
其中，R1如本发明第一方面所述。
在具体的实施方式中，S-I或R-I所示化合物经氧化剂氧化得到式IV化合物，所述氧化剂选自IBX或Dess-Martin试剂或PDC，优选IBX。
在第四方面，本发明提供一种制备前列地尔或其它前列腺素衍生物的方法，所述方法包括利用本发明第三方面所述的方法得到的式VI化合物，通过1,4-加成制备前列地尔或其它前列腺素衍生物。
在第五方面，本发明提供本发明第一方面所述的化合物在制备式IV化合物或前列地尔或其它前列腺素衍生物中的用途。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，出乎意料地发现一种合成前列腺素的新的环戊烯类中间体以及利用该中间体的新的前列腺素合成路线，该环戊烯类中间体可用于制备前列腺素合成中的关键中间体及其衍生物。本发明的方法可以适用于前列腺素1,4-加成合成路线中的关键中间体，可以大幅缩短前列腺素的合成步骤，提高合成效率，降低生产成本。在此基础上完成了本发明。
为实现上述的本发明目的，本发明提供结构式如S-I或R-I所示的环戊烯类化合物，其中R1是羟基保护基团：
在具体的实施方式中，R1为硅烷基或四氢吡喃基。在优选的实施方式中，所述硅烷基为叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、或三乙基硅基。
为合成S-I或R-I所示化合物，本发明还提供结构式式(S,S)-III或(R,R)-III所示化合物：
式中，R1如上文所述。
本发明的结构式如S-I或R-I所示的环戊烯类化合物可以通过如下所述方法合成，包括以下反应步骤：
式中，R1如上文所述。
在具体的实施方式中，所述反应步骤为：将结构式(S,S)-II或(R,R)-II所示化合物溶解于非极性溶剂中，加入碘代试剂，搅拌溶解。在光照下，分批加入碘,搅拌至反应完全。经处理得到(S,S)-III或(R,R)-III所示化合物，溶于乙腈中，加入有机碱室温搅拌消除得到S-I或R-I所示化合物。
在本发明的化合物中，R1为羟基保护基团。在具体的实施方式中，R1可以为硅烷基或四氢吡喃基。三乙基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基和四氢吡喃在碘代反应及碱性消除中稳定好，因叔丁基二甲基硅基和四氢吡喃价格便宜易得，故优选叔丁基二甲基硅基和四氢吡喃。
在以上反应中，非极性溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷，因二氯甲烷毒性小，故优选二氯甲烷。
在以上反应中，碘代试剂选自二乙酰碘苯或其它酰基碘苯，优选二乙酰碘苯。
通用消除反应使用的有机碱，如三乙胺(pka 10.32)和N,N-二异丙基乙胺(pka11.05)的碱性不够强，消除反应不完全，而DBU(pka 13.2)的碱性能够消除完全，故在以上反应中，有机碱优选DBU。
在本发明的S-I或R-I所示化合物的基础上，本发明进一步提供了制备式VI所示化合物的方法，包括以下反应步骤：
在具体的实施方式中，所述式VI所示化合物的制备方法包括：将S-I或R-I所示化合物溶于二氯甲烷，加入氧化剂，室温搅拌至反应完全。后处理得到式IV所示化合物。式IV所示化合物溶于丙酮后，加入溴化钠经三氟化硼乙醚催化溴化得到式V所示化合物。式V所示化合物在三乙胺存在下与二乙胺反应得到式VI所示化合物。
在以上反应中，氧化试剂可选自IBX、Dess-Martin试剂、PDC。其中使用PDC氧化反应，后处理较为繁琐，需要硅藻土助滤。使用Dess-Martin试剂氧化效果好，但Dess-Martin试剂稳定性差，价格高。使用IBX氧化效果好，收率高，后处理简单，且氧化剂使用可回收后经简单的化学反应后再利用，经济性好，故氧化剂优选IBX。
在通过本发明的方法得到式VI所示化合物的基础上，本发明进一步提供制备前列地尔或其它前列腺素衍生物的方法，所述方法包括利用式VI所示化合物通过1,4-加成得到前列地尔或其它前列腺素衍生物。
本发明的优点
1.本发明提供一种结构全新的环戊烯类化合物以及制备该化合物的新方法；
2.本发明的环戊烯类化合物可用于制备前列腺素关键中间体和其衍生物；和
3.本发明的方法适用于前列腺素的1,4-加成合成路线中的关键中间体，可以大幅缩短前列腺素的合成步骤、提高合成效率并降低生产成本。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。反应中用到的试剂和原材料均为市售可得或可根据现有技术制备得到。
实施例1.S-I的制备(R1＝叔丁基二甲基硅基)
将化合物(S,S)-II(38.8g，0.1mol)溶于二氯甲烷(582.0ml)中，加入二乙酰碘苯(22.6g,0.07mol)，搅拌溶解。光照下，分批加入碘(12.7g,0.05mol)，搅拌反应液由红棕色至颜色消失，反应完全。后处理：将反应液倾入含有饱和亚硫酸钠/碳酸氢钠的水溶液中，搅拌至KI试纸不变蓝。分层，水层用二氯甲烷反提。合并有机层，依次用水洗2次，饱和盐水洗1次，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物。将油状物溶于乙腈(582.0ml)中，加入DBU(50.2g，0.33mol)，室温下搅拌至反应完全。后处理：反应液减压浓缩，残留物加入乙酸乙酯溶解后，依次用0.1mol/L盐酸洗2次，水洗2次，饱和盐水洗1次，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物。油状物上硅胶柱纯化，石油醚：乙酸乙酯＝40:1-20:1洗脱收集目标产物，减压浓缩得产物：23.0g(收率64.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.0-0.011(d,12H),δ0.751-0.830(d,18H),δ1.488-1.526(m,2H),δ2.08(m,1H),δ4.026-4.037(m,1H),δ4.301-4.309(s,1H),δ4.58(brs,1H),δ5.141-5.190(d,2H)
MS(ES+)M+Na 381.2
实施例2.S-I的制备(R1＝三甲基硅基)
将化合物(S,S)-II(27.6g，0.1mol)溶于二氯甲烷(582.0ml)中，加入二乙酰碘苯(22.6g,0.07mol)，搅拌溶解。光照下，分批加入碘(12.7g，0.05mol)，搅拌反应液由红棕色至颜色消失，反应完全。后处理：将反应液倾入含有饱和亚硫酸钠/碳酸氢钠的水溶液中，搅拌至KI试纸不变蓝。分层，水层用二氯甲烷反提。合并有机层，依次用水洗2次，饱和盐水洗1次，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物。将油状物溶于乙腈(582.0ml)中，加入DBU(50.2g，0.33mol)室温搅拌至反应完全。后处理：反应液减压浓缩，残留物加入乙酸乙酯溶解后，依次用0.1mol/L盐酸洗2次，水洗2次，饱和盐水洗1次，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物。油状物上硅胶柱纯化，石油醚：乙酸乙酯＝40:1-20:1洗脱收集目标产物，减压浓缩得产物：6.9g(收率28.05％)。
实施例3.S-I的制备(R1＝叔丁基二甲基硅基)
将化合物(S,S)-II(38.8g，0.1mol)溶于二氯甲烷(582.0ml)中，加入二乙酰碘苯(22.6g，0.07mol)，搅拌溶解。光照下，分批加入碘(12.7g，0.05mol)，搅拌反应液由红棕色至颜色消失，反应完全。后处理：将反应液倾入含有饱和亚硫酸钠/碳酸氢钠的水溶液中，搅拌至KI试纸不变蓝。分层，水层用二氯甲烷反提。合并有机层，依次用水洗2次，饱和盐水洗1次，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物。将油状物溶于乙腈(582.0ml)中，加入N,N-二异丙基乙胺(42.7g，0.33mol)室温搅拌反应。后处理：反应液减压浓缩，残留物加入乙酸乙酯溶解后，依次用0.1mol/L盐酸洗2次，水洗2次，饱和盐水洗1次，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物。油状物上硅胶柱纯化，石油醚：乙酸乙酯＝40:1-20:1洗脱收集目标产物，减压浓缩得产物：15.8g(收率44.13％)。
实施例4.R-I的制备(R1＝叔丁基二甲基硅基)
将化合物(R,R)-II(38.8g，0.1mol)溶于二氯甲烷(582.0ml)中，加入二乙酰碘苯(22.6g，0.07mol)，搅拌溶解。光照下，分批加入碘(12.7g，0.05mol)，搅拌反应液由红棕色至颜色消失，反应完全。后处理：将反应液倾入含有饱和亚硫酸钠/碳酸氢钠的水溶液中，搅拌至KI试纸不变蓝。分层，水层用二氯甲烷反提。合并有机层，依次用水洗2次，饱和盐水洗1次，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物。将油状物溶于乙腈(582.0ml)中，加入DBU(50.2g，0.33mol)室温搅拌至反应完全。后处理：反应液减压浓缩，残留物加入乙酸乙酯溶解后，依次用0.1mol/L盐酸洗2次，水洗2次，饱和盐水洗1次，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物。油状物上硅胶柱纯化，石油醚：乙酸乙酯＝40:1-20:1洗脱收集目标产物，减压浓缩得产物：23.8g(收率66.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ-0.093-0(d,12H),δ0.764-0.835(d,18H),δ1.496-1.540(m,2H),δ2.10(m,1H),δ4.025-4.035(m,1H),δ4.307-4.311(s,1H),δ4.6(brs,1H),δ5.140-5.193(d,2H)
MS(ES+)M+Na 381.17
实施例5.R-I的制备(R1＝四氢吡喃基)
将化合物(R,R)-II(34.2g，0.1mol)溶于二氯甲烷(582.0ml)中，加入二乙酰碘苯(22.6g，0.07mol)，搅拌溶解。光照下，分批加入碘(12.7g，0.05mol)，搅拌反应液由红棕色至颜色消失，反应完全。后处理：将反应液倾入含有饱和亚硫酸钠/碳酸氢钠的水溶液中，搅拌至KI试纸不变蓝。分层，水层用二氯甲烷反提。合并有机层，依次用水洗2次，饱和盐水洗1次，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物。将油状物溶于乙腈(582.0ml)中，加入DBU(50.2g，0.33mol)室温搅拌至反应完全。后处理：反应液减压浓缩，残留物加入乙酸乙酯溶解后，依次用0.1mol/L盐酸洗2次，水洗2次，饱和盐水洗1次，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物。油状物上硅胶柱纯化，石油醚：乙酸乙酯＝40:1-20:1洗脱收集目标产物，减压浓缩得产物：17.3g(收率58.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.533-1.859(m,14H),δ2.278-2.439(m,1H),δ3.516-3.583(m,2H),δ3.939-3.986(m,2H),δ4.243-4.300(m,1H),δ4.470-4.830(m,3H),δ5.378-5.487(m,2H)
MS(ES+)M+Na 321.2
实施例6.式IV的制备(R1＝叔丁基二甲基硅基)
将化合物(S-I)(35.8g，0.1mol)溶于二氯甲烷(716.0ml)，加入PDC(188.0g，0.5mol)，室温搅拌至反应完全。后处理：反应液加入二氯甲烷(716.0ml)稀释后，加入硅藻土(179.0g)，搅拌1小时，过滤，滤液依次用0.1mol/L盐酸洗2次，水洗2次，饱和盐水洗1次，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物：29.6g(收率83.15％)。
实施例7.式IV的制备(R1＝叔丁基二甲基硅基)
将化合物(R-I)(35.8g，0.1mol)溶于二氯甲烷(716.0ml)，加入PDC(188.0g，0.5mol)，室温搅拌至反应完全。后处理：反应液加入二氯甲烷(716.0ml)稀释后，加入硅藻土(180.0g)，搅拌1小时，过滤，滤液依次用0.1mol/L盐酸洗2次，水洗2次，饱和盐水洗1次，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物：29.6g(收率83.15％)。
实施例8.
将化合物(R-I)(35.8g，0.1mol)溶于二氯甲烷(716.0ml)，加入Dess-Martin试剂(213.0g，0.5mol)，室温搅拌至反应完全。后处理：反应液中加入硫代硫酸钠溶液，搅拌15分钟后，过滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠洗2次，水洗2次，饱和盐水洗1次，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物：30.6g(收率86.0％)。
实施例9.
将化合物(R-I)(35.8g，0.1mol)溶于二氯甲烷(358.0ml)，加入IBX(56.0g，0.2mol)，加热回流搅拌至反应完全。后处理：反应液冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，滤液依次用饱和碳酸氢钠洗2次，水洗2次，饱和盐水洗1次，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物：32.4g(收率91.0％)。[a]D＝+17.86°(C＝1.0丙酮)
1H-NMR(CDCl3)δ0.104-0.130(dm,12H),δ0.832-0.940(d,18H),δ2.400-2.442(m,2H),δ4.285-4.295(m,1H),δ4.573-4.583(m,1H),δ5.421-5.428(s,1H),δ6.101-6.106(s,1H)
MS(ES+)M+Na 379.20
实施例10.式IV的制备(R1＝四氢吡喃基)
将化合物(R-I)(29.8g，0.1mol)溶于二氯甲烷(298.0ml)，加入IBX(56.0g，0.2mol)，加热回流搅拌至反应完全。后处理：反应液冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，滤液依次用饱和碳酸氢钠洗2次，水洗2次，饱和盐水洗1次，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物：26.0g(收率87.8％)。
实施例11.式(VI)的制备(R1＝叔丁基二甲基硅基)
将化合物(IV)(29.8g，0.1mol)溶于四氢呋喃(298.0ml)，加入二乙胺(14.6g，0.2mol)，室温搅拌反应。后处理：减压浓缩，残留物正己烷溶解，依次用饱和氯化铵溶液洗2次，水洗2次，饱和盐水洗1次，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物柱色谱纯得油状物：7.5g(收率25.2％)。
实施例12.式(V)的制备(R1＝叔丁基二甲基硅基)
氮气保护下，将化合物(IV)(35.6g，0.1mol)溶于丙酮(356.0ml)，加入溴化钠(17.1g，0.166mol)，再加入三氟化硼乙醚(18.5g，0.13mol)，室温搅拌至反应完全。后处理：将反应液倾入饱和碳酸氢钠溶液中，加入乙酸乙酯搅拌，过滤，分层，水层继续用乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯层，依次用半饱和盐水洗，饱和亚硫酸钠溶液洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物：22.8g(收率74.8％)。
实施例13.式(VI)的制备(R1＝叔丁基二甲基硅基)
氮气保护下，将化合物(V)(30.5g，0.1mol)溶于正己烷(305.0ml)，加入三乙胺(5.05g，0.05mol)，再加入二乙胺(14.6g，0.2mol)，室温搅拌至反应完全。后处理：将反应液倾入冰的饱和氯化铵水溶液中，搅拌分层，水层用正己烷提取后，合并有机层用饱和氯化铵水溶液洗三次，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物：21.2g(收率71.3％)。
[a]D＝+16.8°(文献值[a]25D＝+17.4℃＝1.0，CHCl3)
1H-NMR(CDCl3)δ0-0.010(d,6H),δ0.766(s,9H),δ0.825-0.861(m,6H),δ1.980-2.030(d,1H),δ2.275-2.232(m,4H),δ2.635-2.695(dd,1H),δ2.984(s,2H),δ4.872-4.887(d,1H),δ7.134-7.139(s,1H)。
MS(ES+)298.06
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (21)

1.下式S-I或R-I所示化合物：
式中，R1是羟基保护基团。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为硅烷基或四氢吡喃基。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述硅烷基为叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或三乙基硅基。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述硅烷基为叔丁基二甲基硅基。
5.权利要求1所述化合物的制备方法，所述方法如以下反应式所示，
式中，R1是羟基保护基团。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，R1为硅烷基或四氢吡喃基。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述硅烷基为叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或三乙基硅基。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述硅烷基为叔丁基二甲基硅基。
9.如权利要求5-8中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
1)(S,S)-Ⅱ或(R,R)-Ⅱ化合物在碘代试剂作用下制得(S,S)-Ⅲ或(R,R)-Ⅲ化合物；和
2)(S,S)-Ⅲ或(R,R)-Ⅲ化合物在有机碱作用下制得S-I或R-I化合物。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤2)中的所述有机碱为DBU。
11.一种制备式VI化合物的方法，所述方法如以下反应式所示，
其中，R1是羟基保护基团。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，R1为硅烷基或四氢吡喃基。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述硅烷基为叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或三乙基硅基。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述硅烷基为叔丁基二甲基硅基。
15.如权利要求11-14中任一项所述的方法，其特征在于，S-I或R-I所示化合物经氧化剂氧化得到式IV化合物，所述氧化剂选自IBX或Dess-Martin试剂或PDC。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述氧化剂是IBX。
17.一种制备前列地尔或其它前列腺素衍生物的方法，所述方法包括：
1)利用权利要求11-16中任一项所述的方法得到式VI化合物；和
2)通过1,4-加成制备前列地尔或其它前列腺素衍生物。
18.权利要求1所述的化合物在制备式IV化合物或前列地尔或其它前列腺素衍生物中的用途，
其中，R1是羟基保护基团。
19.如权利要求18所述的用途，其特征在于，R1为硅烷基或四氢吡喃基。
20.如权利要求19所述的用途，其特征在于，所述硅烷基为叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或三乙基硅基。
21.如权利要求20所述的用途，其特征在于，所述硅烷基为叔丁基二甲基硅基。
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