CN112094257A - 一种△-9四氢大麻酚的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种Δ‑9四氢大麻酚的制备方法，包括如下步骤：式III所示的二醇化合物与酰氯(Cl‑R1)成酯后得到化合物式IV，进而和橄榄醇经过Lewis酸催化，在非质子性溶剂中反应，得到式I所示的Δ‑9四氢大麻酚，本发明方法采用合适的路易斯酸使用当量、合适的反应温度、合适的溶剂，反应可快速完成，且经过简单纯化即可以高收率获得高纯度的Δ‑9四氢大麻酚。

Description

一种Δ-9四氢大麻酚的制备方法
技术领域
本发明涉及化合物合成方法，特别涉及一种Δ-9四氢大麻酚的制备方法。
背景技术
Δ-9四氢大麻酚(Δ-9-THC)是一种已知的化合物，高效生产Δ-9四氢大麻酚是研究其生物学和医学价值的基础。不过由于其与Δ-8四氢大麻酚(Δ-8-THC)属于官能团异构体，通常很难直接获得纯的Δ-9四氢大麻酚。制备Δ-8-THC和Δ-9-THC的常规方法是采用合适的有机溶剂从反应混合物中分离出两者，得到THC粗品，然后采用色谱法或蒸馏法来进一步纯化。不过，这类方法通常存在耗时长、产率低、溶剂需求量大、设备要求高等缺点。一些专利也公布了合成Δ-9四氢大麻酚的合成方法：CN 1997636和WO 2009/099868描述了将含有Δ-8-THC和Δ-9-THC的粗品转化为可结晶的衍生物，进而使用合适的溶剂使衍生物以非常纯的形式结晶出来，最后解离出纯的Δ-9-THC。CN 102766128描述了使用金属三氟甲磺酸盐催化油橄榄醇和孟二烯醇的反应，可得到Δ-9-THC。US 3,668,224描述了将氯化氢引入到Δ-8-THC的Δ-8双键上，则氯原子会结合在9位置上，然后离去氯化氢即可形成Δ-9-THC。
发明内容
发明目的：本发明目的是提供高纯、高收率的Δ-9四氢大麻酚的制备方法。
技术方案：本发明提供一种Δ-9四氢大麻酚的制备方法，包括如下步骤：
式III所示的二醇化合物与酰氯(Cl-R1)成酯后得到化合物式IV，进而和橄榄醇经过Lewis酸催化，在非质子性溶剂中反应，得到式I所示的Δ-9四氢大麻酚，
Figure BDA0002639775470000011
进一步地，所述R1为：
Figure BDA0002639775470000021
进一步地，所述酰氯为2，2-二苯基乙烷磺酰氯、五氟苯甲酰氯、2，4，6-三异丙基苯基磺酰氯。
进一步地，所述Lewis酸为三氟化硼乙醚。
进一步地，所述非质子性溶剂为二氯甲烷。
进一步地，所述酰氯与式III所示的二醇化合物成酯前先溶解在吡啶中，然后加入DMAP，室温搅拌。
进一步地，所述酰氯与式III的摩尔比为4-6∶1；Lewis酸的用量为1-2.1eq；式IV所示化合物与橄榄醇的反应温度为-20℃-0℃。
有益效果：本发明采用合适的路易斯酸使用当量、合适的反应温度、合适的溶剂，反应可快速完成，且经过简单纯化即可以高收率获得高纯度的Δ-9四氢大麻酚。
具体实施方式
实施列1：
第一步：化合物V的合成
Figure BDA0002639775470000022
将2，2-二苯基乙烷磺酰氯(55g，0.197mol)低温下溶解在150ml吡啶中，然后加入DMAP(1.12g，0.01mol)，室温搅拌约30min，然后降温至0℃，缓慢加入化合物III(8g，0.046mol)，控制温度在0℃左右，加完后移至室温搅拌过夜，约10h后，GC检测显示化合物III反应完全，并结合TLC检测，加水停止反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，分别用1MHCl、饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤有几层，干燥、浓缩得棕黄色油状物，加入约5倍甲醇加热溶解，冷却析出白色晶体，抽滤，冷甲醇洗涤滤饼2-3次，真空干燥，得约17g白色固体，收率56％。
第二步：化合物I的合成
Figure BDA0002639775470000031
将中间体V(3.6g，5.5mmol)和橄榄醇(1g，5.5mmol)溶解在30ml二氯甲烷中，降温至-20℃，氮气保护，然后加入三氟化硼乙醚(0.78g，5.5mmol)，反应液颜色加深，-20℃反应15min，TLC检测反应完全，将反应液移至室温环境，待升温至10℃时，使用适量水洗涤反应液2次，再用10％碳酸钠水溶液洗涤2-3次，至上层基本无色，最后再用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层干燥浓缩，得黄色液体。柱层析分离(20倍100-200目硅胶，EA∶PE＝1∶100)可得约1.2g黄色油状物，即为Δ-9-THC，收率70％，HPLC纯度为97％，Δ-8-THC含量小于0.5％。1HNMR(300MHz，CDCL3)：δ＝6.32(s，1H)，6.27(s，1H)，6.14(s，1H)，5.20(brs，1H)，3.22(d，J＝6Hz，1H)，2.44(t，J＝6Hz，2H)，2.17(t，J＝6Hz，2H)，1.93-1.88(m，1H)，1.67(s，4H)，1.59-1.49(m，2H)，1.41(s，4H)，1.29(d，J＝3Hz，4H)，1.23(s，1H)，1.09(S，3H)，0.89(t，J＝6Hz，3H)ppm；13C NMR(300MHz，CDCL3)：δ＝154.67，154.35，142.77，134.16，123.90，109.94，109.12，107.68，60.71，45.82，35.50，33.63，31.54，31.19，30.67，27.56，25.04，23.39，22.56，21.11，19.27，14.04ppm；HRMS(ESI)，[M+H]+ calculated for C21H30O2 315.2319，found 315.2317.
实施列2：
第一步：化合物VI的合成
Figure BDA0002639775470000041
将化合物III(2g，0.012mol)溶解在30ml吡啶中，降温至0℃以下，氮气保护，然后将五氟苯甲酰氯(11g，0.048mol)分五个批次加入，控制温度在0℃以下，加完后将反应瓶移至室温搅拌反应约3小时，GC监控中间体III消失，缓慢加入10ml冰水停止反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，然后分别用2M HCl，饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤有几层，硫酸钠干燥，浓缩得黄色油状物，使用约30ml异丙醇重结晶，终得4.2g白色固体，收率64％。
第二步：化合物I的合成
Figure BDA0002639775470000042
将中间体VI(3.7g，6.6mmol)和橄榄醇(1g，5.5mmol)溶解在60ml二氯甲烷中，降温至-10℃，氮气保护，然后加入三氟化硼乙醚(0.78g，5.5mmol)，反应液颜色加深，保持-10℃反应30min，TLC检测反应完全，缓慢加入10ml 10％碳酸钠水溶液停止反应，然后依次使用10％碳酸钠水溶液、水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，硫酸钠干燥，浓缩得黄色油状物。柱层析分离(20倍100-200目硅胶，EA∶PE＝1∶100)可得0.6g黄色油状物，即为Δ-9-THC，收率35％，HPLC纯度为94％，Δ-8-THC含量约5％。
实施例3：
第一步：化合物VII的合成：
Figure BDA0002639775470000051
低温下，将2，4，6-三异丙基苯基磺酰氯(34g，0.115mol)，DMAP(0.8g，0.65mol％)溶解在40ml吡啶中，搅拌15min，然后分批次加入化合物III(4g，0.023mol)，控制温度在0℃以下，加完后升温至40℃搅拌反应，约6小时后，TLC检测原料反应完全，加入适量冰水停止反应，加入40ml二氯甲烷，然后依次使用水、饱和NaCl水溶液各洗涤两遍，合并水相，并使用适量二氯甲烷萃取水相一次，合并有机相，硫酸钠干燥，真空浓缩后，使用甲醇与甲基叔丁基醚的混合溶剂(1∶2)进行重结晶，干燥后得12.5g白色固体，收率78％。
第二步：化合物I的合成：
Figure BDA0002639775470000052
将中间体VII(4.6g，6.6mmol)和橄榄醇(1g，5.5mmol)溶解在60ml二氯甲烷中，降温至-10℃，氮气保护，然后加入三氟化硼乙醚(1g，7.15mmol)，反应液颜色加深，-10℃反应15min，TLC检测反应完全，缓慢加入10ml 10％碳酸钠水溶液停止反应，然后依次使用10％碳酸钠水溶液、水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，硫酸钠干燥，浓缩得黄色油状物。柱层析分离(20倍100-200目硅胶，EA∶PE＝1∶100)可得约0.9g黄色油状物，即为Δ-9-THC，收率53％，HPLC纯度为96％，Δ-8-THC含量约18％。

Claims (7)

1.一种Δ-9四氢大麻酚的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
式III所示的二醇化合物与酰氯(Cl-R1)成酯后得到化合物式IV，进而和橄榄醇经过Lewis酸催化，在非质子性溶剂中反应，得到式I所示的Δ-9四氢大麻酚，
Figure FDA0002639775460000011
2.根据权利要求1所述的Δ-9四氢大麻酚的制备方法，其特征在于：所述R1为：
Figure FDA0002639775460000012
3.根据权利要求1所述的Δ-9四氢大麻酚的制备方法，其特征在于：所述酰氯为2，2-二苯基乙烷磺酰氯、五氟苯甲酰氯、2，4，6-三异丙基苯基磺酰氯。
4.根据权利要求1所述的Δ-9四氢大麻酚的制备方法，其特征在于：所述Lewis酸为三氟化硼乙醚。
5.根据权利要求1所述的Δ-9四氢大麻酚的制备方法，其特征在于：所述非质子性溶剂为二氯甲烷。
6.根据权利要求1所述的Δ-9四氢大麻酚的制备方法，其特征在于：所述酰氯与式III所示的二醇化合物成酯前先溶解在吡啶中，然后加入DMAP，室温搅拌。
7.根据权利要求1所述的Δ-9四氢大麻酚的制备方法，其特征在于：所述酰氯与式III的摩尔比为4-6：1；Lewis酸的用量为1-2.1eq；式IV所示化合物与橄榄醇的反应温度为-20℃-0℃。
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傅相锴主编: "《高等有机化学》", 30 April 2003, 高等教育出版社 *

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