KR101119027B1 - 아스코르빈산 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 3-O-치환된 아스코르빈산 유도체의 생산성을 높이는 제조방법을 제공하는 것이다. 즉, 본 발명은 5,6-O-디아실아스코르빈산을 제조한 후, 다요오드음이온이 흡착된 음이온교환수지 존재 하에 할로겐 화합물을 유기용매에서 반응시키고, 탈보호화하는 단계를 가짐으로써, 반응속도를 높여 단시간에 높은 수율로 높은 생산량의 제품을 생산할 수 있다.

아스코르빈산, 3-O-치환된 아스코르빈산 유도체

Description

아스코르빈산 유도체의 제조방법{METHOD FOR PREPARATING ASCORBIC ACID DERIVATIVES}

본 발명은 3-O-치환된 아스코르빈산의 제조방법에 관한 것으로서, 특히 반응속도가 빠르고 생산성을 증가하기 위한 새로운 제조방법에 관한 것이다.

L-아스코르빈산은 황산화 작용을 가진 물질로서, 멜라닌색소의 축적억제, 의료약품, 화장품 등에 많은 용도가 개발되고 있으며, 또한 콜라겐 생합성 효과 및 생장촉진효과로 식품의 갈변을 방지하고, 향을 보존하고, 신선도를 유지하는 등의 목적등으로 많이 사용되고 있다.

그러나 아스코르빈산은 열, 빛, 공기중의 산소에 의해 쉽게 산화되고 특히 수상에서 쉽게 산화에 의한 분해가 촉진되어 의약품, 화장품, 식품 등에 응용시 장기간 보관하는 경우나 제조공정에서 역가의 감소를 가져올 뿐만 아니라, 색상을 변색시키는 등 많은 문제점이 있었다.

이러한 문제점을 해결하기 위하여 3-위치의 수산기(OH)를 저급 알킬로 치환시킨 화합물들이 연구되어 왔으며, 이러한 제조방법으로서 미국특허 4552888호, 문헌 J.Med.Chem., 43, 450 (1965) 및 Can. J. Chem., 31, 793 (1988) 등에 소개되어 있으며, 여기에서는 디메틸 슬폭사이드(DMSO) 또는 디메틸포롬아미드(DMF)용매에서 아스코르빈산과 나트륨 메톡시드(NaOMe)를 반응시켜 아스코르빈산 나트륨염을 만들고, 여기에 알킬할라이드를 반응시켰다.

그러나 이러한 방법으로는 아스코르빈산의 세번째 수산기에 알킬을 도입하는 것에 한계가 있으며, 많은 부산물이 생성되게 된다.

또한 DMSO나 DMF는 끓는점이 높고, 3-위치에 치환된 아스코르빈산 유도체가 극성용매에 대하여 높은 용해도를 갖기 때문에 정제가 매우 어렵고, 많은 경우 컬럼크로마토그래피 등을 이용해야 하고, 수율이 매우 낮아 경제성 있는 공정 확립에는 많은 어려움이 있었다.

이를 해결하기 위해서 일본특허 소58-57373에서 1단계에서는 L-아스코르빈산의 5번째, 6번째 수산기(OH)를 이소프로필리덴기로 보호하여 전구물질인 5,6-O-이소프로필리덴아스코르빈산을 합성하고, 2번째 단계에서는 알킬할라이드와 5,6-O-이소프로필리덴아스코르빈산을 반응시켜 3-O-알킬-5,6-O-이소프로필리덴아스코르빈산을 얻고, 3번째 단계에서는 산 촉매 존재하에 3-O-알킬-5,6-O-이소프로필리덴아스코르빈산의 5와 6위치의 원래 수산기를 재생시키기 위하여 수첨반응(가수분해)을 통하여 보호기를 깨서 3-O-알킬아스코르빈산을 얻는 방법이 공지되어 있으나, 3번째 단계에서는 높은 극성용매를 사용하기 때문에 전체적인 수율은 매우 낮은 단점이 있다.

또한 본 출원인이 수율이 우수한 제조방법으로 우리나라 특허등록번호 10-0761959호, 10-0500503호 및 10-0548989호에서 기재한 다양한 방법의 기술을 개발 하였다.

그러나, 상기에 기재한 본 출원인이 출원한 방법들은 우수한 전환율을 가지지만, 반응시간이 길고 또 생성물에 불순물을 제거하기가 곤란한 등의 문제점이 있어서 정제에서 많은 비용을 소비해야하는 단점이 있었다.

본 출원인은 이러한 기존에 본 출원인이 개발한 방법의 한계를 해결하기 위하여 연구를 한 결과 놀랍게도 간단한 방법을 통하여 반응시간을 단축시키고, 또한 정제비용도 크게 들지 않는 새로운 방법을 알게 되어 본 발명을 완성하게 되었다.

상기의 목적을 해결하기 위하여 많은 노력을 한 결과, 본 발명자는 간단한 방법으로 제조함으로써, 반응속도를 획기적으로 빠르게 하고, 수율을 증가시킬 수 있을 뿐만 아니라 정제비용도 획기적으로 감축할 수 있는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 화학식 1의 3-O-알킬 치환된 아스코르빈산의 제조방법에 관한 것으로서, 화학반응식 1과 같이 a) 아스코르빈산의 5,6-디히드록시기를 아실기로 보호하는 단계; b) 5,6-디아실 보호된 아스코르빈산에 염기성물질 존재 하에 알킬할라이드와 계면반응 시키는 단계, 및 c) 제조된 3-O-알킬-5,6-O-디아실아스코르빈산을 탈보호화하는 단계; 를 포함하는 3-O-알킬 치환된 아스코르빈산을 제조방법을 제공하는 것이다.

[화학식 1]

[화학반응식 1]

[상기 화학식 1 및 화학반응식 1의 R은 C1-C7의 알킬기이고, X는 할로겐기이며, R'은 C1~C4 또는 페닐기에서 선택된다.]

본 발명에서 아스코르빈산을 아실할라이드로 5,6-번 위치의 히드록시기를 보호화 하는 단계에서는, 기존의 본 발명자가 기출원한 우리나라 특허등록번호 10-0761959호에서 발명한 아세탈로 보호하는 것에 비하여 반응속도가 약 50%이상 빨라서 반응시간을 단축시킬 수 있는 우수한 장점을 가진다. 예를 들면 위 10-0761959호에서는 아세탈로 보호하는 단계에서 5시간(실시예 1)이었지만, 본 발명에 따른 아실할라이드를 이용한 보호화는 2시간 정도에서 정량적으로 보호화 가능하였다. 본 발명에서는 아실할라이드로 보호화하는 것이 본 발명의 중요한 특징인데, 이는 보호화하는 반응속도를 단축시켜 생산성을 증가할 뿐만 아니라, 아세틸할라이드로 보호화 함으로써, 친유성(hydrophobicity)을 증가하여 상기 반응단계 b)의 계면반응단계인 3-O-알킬화 단계에서 알킬화와 동시에 반응부생물이나 염기 등의 물질을 수용층으로 용해되어 분리되고, 생성물인 3-O-알킬-5,6-O-디아실아스코르빈산만을 유기용액층에 용해하여 생성물을 간단하게 분리 및 정제를 할 수 있게 하므로, 제 조공정상에서 매우 간단하게 생성물을 분리할 수 있는 수단을 제공하게 된다.. 본 발명의 각 성분은 당량비로 반응하지만, 필요에 따라서 어느 하나의 성분을 과량 사용함으로써 수율과 정제를 효과적으로 할 수 있다. 이러한 것은 당업자의 통상적으로 변경하여 사용할 수 있는 정도이므로 여기에 특별히 한정하지 않는다.

a) 단계에서 사용되는 유기용매는 비양자성이면 가능하나, 아세톤, 에테르, 펜탄, 헥산, 헵탄 등의 유기용매를 사용한다. 아실할라이드는 아세틸클로리드나 벤조일클로리드 등이 좋지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 보호화를 위한 반응온도는 상온 내지 50℃, 좋게는 30~50℃이며, 반응시간은 0.5~3시간이며 좋게는 1~2시간이면 정량적으로 보호화(protection or blocking)된다. 보호화는 당량대 당량의 비로 반응하지만 통상적으로 아실할라이드를 1~10% 과량 사용하는 것이 수율을 향상하는데 좋고, 당업자의 통상적인 반응에 따른다.

b)단계는 계면반응에 의해 제조되는데, 물층(aqueous phase)와 유기층의 두 상(phase)에서 먼저 물층에 베이스로서 KHCO₃ 등의 베이스 물질 및 5,6-O-디아실아스코르빈산을 용해하고, 이어서 유기층으로서, 에틸아세테이트, 에틸에테르등의 유기층에 알킬할라이드를 투입하여 승온하여 유기용매를 환류하면서 3-O-알킬-5,6-O-디아실아스코르빈산을 제조한다. 이에 환류온도는 용매에 따라 적절히 선택할 수 있다. 반응이 진행됨에 따라, 생성된 3-O-알킬-5,6-O-디아실아스코르빈산은 유기층으로 용해되고, 미반응 5,6-O-디아실아스코르빈산이나 베이스물질은 수성층에 그대로 용해되어 생성물이 자연스럽게 반응과 동시에 유기층으로 용해되어 분리된다. 상기 단계에서는 4급암모늄염을 5,6-O-디아실아스코르빈산에 대하여 0.01~2중량부 용해하는 경우 반응속도는 더욱 빨라진다. 4급암모늄염의 예로는 트리메틸브틸암모늄클로리드 등이 있으며, 본 발명에서는 이것에 한정하는 것은 아니다.

상기 b)단계 반응을 1~2시간 반응한 후 냉각하여 반응을 종료하고, 이어서 c)단계로 탈 보호화한다. 탈 보호화는 산성분의 존재 하에서 알콜의 존재 하에서 진행한다. 산성분으로는 트리플릭산(trifluoro acetic acid)등의 산성분을 사용하는 것이 좋으며 알콜성분으로는 이소프로필알콜, 부틸알콜,에틸 알콜 등의 것을 예로 들 수 있지만, 여기에 한정되는 것은 아니다. 탈보호화는 통상적으로 한정되지는 않지만 50~70℃에서 2~8시간 정도 반응한다.

본 발명에 따른 제조방법은 반응속도를 단축시키고, 3-O-알킬화반응과 동시에 생성물을 유기층으로 용해하도록 하여 중간체의 분리를 간단하게 하여 최성생성물의 수율을 높일 수 있는 장점이 있다. 따라서 상온에서 짧은 시간에 반응시켜 목적물을 높은 수율과 순도로 수득할 수 있는 장점이 있으며, 대량생산 시에도 경제적인 제조방법을 제공한다.

이하에서는 본 발명의 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.

[실시예]

보호단계

아스코르빈산 1kg을 아세톤 용매 3.3kg 및 헥산 0.29kg의 혼합용매에 용해하고, 이어서 아세틸클로리드 0.13lg을 투입하여 교반하면서, 40℃에서 2시간 반응하였다. 냉각한 후, 20℃에서 감압 증류하여 아세톤 및 헥산을 제거하여 아세틸기로 보호된 5,6-O-디아실아스코르빈산을 제조하였다. 생성물은 IR 및 ¹H-NMR을 통하여 확인하였다.

3-O-에틸-5,6-O- 디아세틸옥시아스코르빈산의 제조

실시예 1로부터 제조된 5,6-디아세틸옥시아스코르빈산의 1kg을 디메틸아세트아미드 5kg와 순수 11kg의 혼합수용액에 용해하고, 이어서 브로모에탄 0.88kg을 에틸아세테이트 10kg에 용해하여 두 용액을 혼합하고 교반하면서 반응을 하였다. 이때 반응온도는 60℃로하여 2시간 반응한 후, 물층과 유기층을 분리하여 유기층의 3회의 과량의 물로 씻어주었다. 이어서, 분리된 유기층을 20℃에서 감압증류하여 생성 잔류물을 97%의 수율로 수득하였으며 생성은 도 1로부터 알 수 있었다.

3-O-에틸-아스코르빈산의 제조

상기에서 수득한 3-O-에틸-5,6-디아세틸옥시아스코르빈산의 1kg을 10g의 트리플루오로아세트산을 용해한 이소프로필알콜 1kg과 n-부탄올 0.3kg 및 물 0.5kg의 혼합용액에 투입하고, 40℃에서 2시간 교반하면서 반응하였다. 이를 상온에서 감압 농축 하면 점성이 있는 액체가 생성된다. 여기에 에탄올을 가하여 농축 하면 거 친 결정의 3-에틸-아스코르빈산을 얻었다. 이어서 상기 거친 결정의 3-에틸-아스코르빈산을 에틸아세테이트/에탄올(8:2) 에 재결정하여 백색 결정의 3-O-에틸-아스코르빈산 8.6g(95%)을 수득하였다.

mp : 113?114℃ ¹H NMR(MeOH-d₄) ppm, δ 1.36(3H,t) 3.58?3.67(2H,m) 3.77?3.85(1H,m) 4.54(2H,q) 4.75(1H,d,1.3Hz)

도 1은 실시예의 3-O-에틸-5,6-O-디아세틸옥시아스코르빈산의 핵자기공명분석결과를 나타낸 것이다.

Claims (3)

1. 본 발명은 화학식 1의 3-O-알킬 치환된 아스코르빈산의 제조방법에 관한 것으로서, 화학반응식 1과 같이 a) 아스코르빈산의 5,6-디히드록시기를 아실기로 보호하는 단계; b) 5,6-디아실 보호된 아스코르빈산을 디메틸아세트아미드 또는 KHCO₃의 존재 하에 알킬할라이드와 계면반응 시키는 단계, 및 c) 제조된 3-O-알킬-5,6-O-디아실아스코르빈산을 탈보호화하는 단계; 를 포함하는 3-O-알킬 치환된 아스코르빈산을 제조방법.

   [화학식 1]

   

   [화학반응식 1]

   

   [상기 화학식 1 및 화학반응식 1의 R은 C1-C7의 알킬기이고, X는 할로겐기이며, R'은 C1~C4 또는 페닐기에서 선택된다.]
2. 삭제
3. 제 1 항에 있어서,

   a) 단계에서의 반응온도는 상온 내지 50℃인 것을 특징으로 하는 3-O-알킬 치환된 아스코르빈산의 제조방법.

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