TWI462913B - 製備抗壞血酸衍生物之方法 - Google Patents

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Description

製備抗壞血酸衍生物之方法
以下揭露係關於一種製備3-O-經取代之抗壞血酸之方法，特定言之，為一種增加反應速率及提高產量之新穎方法。
L-抗壞血酸為一種具有抗氧化劑功能之物質，且已經使用於各種領域中(例如化妝品及藥劑)，特定言之，係用於抑制黑色素累積。當抗壞血酸使用於食物中時，抗壞血酸之膠原蛋白-生物合成作用及促進生長作用可避免褐變反應(browning)、保持風味、以及維持新鮮。
然而，抗壞血酸在空氣中易因熱、光、以及氧氣而氧化。特定言之，在含水相中，會促進抗壞血酸之氧化及分解。因此，當抗壞血酸使用在藥劑、化妝品、以及食物等中時，在製造及長時間儲存的過程中可能發生效度(titer)降低及變色。
為了解決這些問題，已研究出抗壞血酸之3號位置上之OH基團經低碳數烷基基團取代之化合物。用以製造這些化合物之方法係揭露於文獻中，例如美國專利第4,552,888號，及J.Med.Chem.,43,450(1965)及Can.J.Chem.,31,793(1988)，其中抗壞血酸及甲醇鈉(NaOMe)係在作為溶劑之二甲亞碸(dimethyl sulfoxide，DMSO)及二甲基甲醯胺(dimethyl formamide，DMF)中反應以得到抗壞血酸鈉，接著使抗壞血酸鈉與烷基鹵化物反應。
然而，該方法在抗壞血酸之3號位置上引入烷基基團有所限制，且會製造許多副產物。
此外，由於二甲亞碸(DMSO)及二甲基甲醯胺(DMF)具有高沸點，且3號位置經取代之抗壞血酸在質子性(protic)溶劑中具有高溶解度，故難以純化所得之抗壞血酸。在許多情形下，在純化中應使用管柱層析法(column chromatography)。因此，產率也非常低且難以建立一具成本效益之製程。
為了解決這些問題，日本專利公開申請案第1983-57373號係揭露一種方法，在第一步驟中，以亞異丙基保護抗壞血酸上之5號及6號位置上之OH基團，以合成5,6-O-亞異丙基抗壞血酸作為前驅物；在第二步驟中，使該5,6-O-亞異丙基抗壞血酸與烷基鹵化物反應以得到3-O-烷基-5,6-O-亞異丙基抗壞血酸；而在第三步驟中，該保護基團係藉由水解作用自3-O-烷基-5,6-O-亞異丙基抗壞血酸移除，且在5號及6號位置上再次生成OH基團，以得到3-O-烷基抗壞血酸。然而，因為在第三步驟中使用高度質子性溶劑，故該方法具有整體產率下降之缺點。
本案申請人亦已開發出各種具有高產率之方法，而這些方法係敘述於韓國專利第10-0761959、10-0500503、以及10-0548989號中。
然而，本案申請人所敘述的這些方法雖然具有良好轉化率，但具有反應時間過久之缺點。該等方法同時具有難以自產物中移除雜質之缺點，因而純化成本居高不下。
本案申請人已研究來解決由其所開發之方法中的限制，且藉由開發一種透過簡單過程用以縮短反應時間及降低純化成本之新穎方法來完成本發明。
本發明之目的係提供一種製備3-O經取代之抗壞血酸之方法，其能夠明顯地增加反應速率及提高產率、且降低純化成本。本案申請人已努力達到上述目的，並因而發現這些目的可藉由簡單方法達到。
下文，將以所附圖式詳細描述例示實施態樣。
本發明係關於一種製備由化學式I所示之3-O-烷基-經取代之抗壞血酸之方法，包括：a)以醯基保護抗壞血酸中之5,6-二羥基，如流程圖I；b)於一鹼性化合物存在下，藉由一介面反應(interfacial-reaction)，使5,6-二醯基經保護之抗壞血酸與烷基鹵化物反應；以及c)去保護所得之3-O-烷基-5,6-O-二醯基抗壞血酸：
(其中R為C1至C7烷基基團)
(其中R為C1至C7烷基基團；X為鹵素基團；R’係選自C1至C4烷基基團或苯基基團其中之一)。
在此方法中，在以醯基鹵化物保護抗壞血酸之5號及6號位置上之羥基中，相較於韓國專利第10-0761959號(其為本案申請人之先前申請案)中所敘述之以乙縮醛的保護，此方法中之反應速率係增加大約50%或更多。因此，本發明具有在整體過程中可縮短反應時間之優點。舉例言之，當根據本發明之方法使用醯基鹵化物時，定量地(quantitatively)保護抗壞血酸中之5,6-二羥基基團費時大約2小時。另一方面，在韓國專利第10-0761959號之方法中使用乙縮醛保護該基團則費時5小時(實施例1)。使用醯基鹵化物保護為本發明之一重要特徵，藉以增加保護過程中之反應速率，且可因此提高產量。另外，由於使用醯基鹵化物的保護會增加疏水性，故在步驟b)之3-O-醯化反應之過程中，雜質(例如副產物及鹼)在一含水層中係同時地溶解及分離。因此，僅有作為產物之3-O-烷基-5,6-O-二醯基抗壞血酸會溶解在一有機溶劑層中，且可簡單地分離及純化該產物。因此，此方法係提供一種能夠在製備過程中簡單地分離產物之手段。在此方法中，每一成 分係以相同速率反應，但若需要的話，使用一過量之成分可導致更有效之純化及更高之產率。如此修飾均在熟悉此項技術之人士所理解之範圍內，而細節於此毋需贅述。
在步驟a)中所使用之有機溶劑之例子係包括任何非質子性溶劑，且較佳之有機溶劑為使用例如丙酮、乙醚、戊烷、己烷、以及庚烷。醯基鹵化物之例子包括，但不限於，氯化乙醯(acetyl chloride)及苯甲醯氯(benzoyl chloride)。保護步驟中之反應溫度係介於室溫及50℃之間，較佳為30至50℃，及反應時間為0.5至3小時，較佳為1至2小時。可在如此溫度及時間下達到該定量保護。該保護一般係在相同速率下實施。然而，使用1至10%之過量醯基鹵化物可使產率增加且可採用熟悉此項技術之人士所進行之一般反應。
步驟b)係在一含水層及一有機層之雙層中藉由介面反應達到。首先，5,6-二醯基抗壞血酸及鹼(例如KHCO3 )係溶解於該含水層中。接著，加入烷基鹵化物至該有機溶劑層(例如乙酸乙酯及乙醚)中。該有機溶劑係在高溫下回流以製造3-O-烷基-5,6-O-二醯基抗壞血酸。回流溫度可根據所使用之溶劑而適當地選擇。所製得之3-O-烷基-5,6-O-二醯基抗壞血酸係溶解在該有機層中，而當反應繼續進行時，未反應之5,6-二醯基抗壞血酸及鹼仍保留在該含水層中。因此，當反應繼續進行時，產物係自發地溶解及分離在該有機層中。在此過程中，反應速率藉由加入0.01至2重量份之四級銨鹽類而變得更快速，以5,6-O-二醯基抗壞血酸計。四級銨鹽類之例子係包括，但不限於，三甲基丁基銨氯化物(trimethylbutylammonium chloride)等。
步驟b)係持續1至2小時，接著藉由冷卻而終止。接著，實施步驟c)去保護所得之3-O-烷基-5,6-O-二醯基抗壞血酸。該去保護係於酸存在下，於一醇溶劑中實施。使用之酸類較佳為例如三氟乙酸。醇類之例子包括，但不限於，異丙醇、丁醇、以及乙醇。不受限制下，去保護一般係在50至70℃下實施2至8小時。
<有利效果>
藉由使用本發明之方法，可縮短整體反應時間。另外，由於當3-O-烷化反應繼續進行時，產物係溶解在有機層中，故促進產物的分離，因而可達到較高產率。因此，本發明具有可在室溫下短時間內獲得所欲之高產率及純度之產物的優點，且可提供一種用以大規模製造之具成本效益之方法。
<最佳態樣>
將以以下實施例詳細描述本發明。
實施例
實施例1：保護步驟
將1公斤抗壞血酸溶解在3.3公斤丙酮及0.29公斤己烷之混合溶劑中，接著攪拌加入0.131公克之氯化乙醯至該溶液中。接著，該反應係在40℃下實施2小時。在冷卻之後，在20℃減壓下實施蒸餾法以移除丙酮及己烷，以製造以乙醯基保護之5,6-O-二醯基抗壞血酸。藉由紅外光光譜(IR)及氫核磁共振(1 H-NMR)確認產物。
實施例2：製備3-O-乙基-5,6-O-二乙醯基抗壞血酸
將1公斤實施例1所製造之5,6-O-二乙醯基抗壞血酸溶解在5公斤二甲基醯胺及11公斤純水之混合水溶液中。接著，將0.88 公斤溴乙烷溶解在10公斤乙酸乙酯中。將兩溶液混合攪拌。在60℃下反應2小時之後，會自水層中分離出一有機層，並使用過量水沖洗該有機層三次。接著，在20℃下減壓蒸餾被分離出之該有機層，得到標題化合物，產率97%。自第1圖確認產物之身分。
實施例3：製備3-O-乙基-抗壞血酸
將1公斤實施例2所製造之3-O-乙基-5,6-二乙醯基氧基抗壞血酸加入至含有10公克三氟乙酸、0.3公斤正丁醇、以及0.5公斤水之1公斤異丙醇溶液中，並在40℃下攪拌實施反應2小時。在室溫下減壓濃縮該溶液以製造一黏滯液體。加入乙醇至該黏滯液體中並濃縮以得到3-乙基-抗壞血酸之粗結晶。接著，將3-乙基-抗壞血酸之粗結晶自乙酸乙酯/乙醇(8：2)再結晶以得到8.6公克(95%)3-O-乙基-抗壞血酸之白色結晶。
mp：113至114℃；氫核磁共振(1 H-NMR)(甲醇d4類)ppm，δ 1.36(3H，t)，3.58至3.67(2H，m)，3.77至3.85(1H，m)，4.54(2H，q)，4.75(1H，d，1.3Hz)。
第1圖所示為實施例中所製備之3-O-乙基-5,6-二乙醯基氧基抗壞血酸進行核磁共振光譜分析結果之圖表。

Claims (2)

  1. 一種製備由化學式I所示之3-O-烷基-經取代之抗壞血酸之方法，包含：a)以醯基保護抗壞血酸中之5,6-二羥基，如流程圖I；b)於KHCO3 或二甲基醯胺存在下，藉由一介面反應(interfacial-reaction)，使5,6-二醯基經保護之抗壞血酸與烷基鹵化物反應；以及c)去保護所得之3-O-烷基-5,6-O-二醯基抗壞血酸： (其中R為C1至C7烷基基團) (其中R為C1至C7烷基基團；X為鹵素基團；R’係選自C1至C4烷基基團或苯基基團其中之一)。
  2. 如請求項1之方法，其中步驟a)中之反應溫度係介於室溫及 50℃之間。
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