KR101868618B1 - (5-히드록시-4-옥소-4h-피란-2-일)메틸(2e)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)아크릴레이트 화합물의 신규 제조 방법 및 이에 사용되는 신규 중간체 - Google Patents

(5-히드록시-4-옥소-4h-피란-2-일)메틸(2e)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)아크릴레이트 화합물의 신규 제조 방법 및 이에 사용되는 신규 중간체 Download PDF

Info

Publication number
KR101868618B1
KR101868618B1 KR1020170028824A KR20170028824A KR101868618B1 KR 101868618 B1 KR101868618 B1 KR 101868618B1 KR 1020170028824 A KR1020170028824 A KR 1020170028824A KR 20170028824 A KR20170028824 A KR 20170028824A KR 101868618 B1 KR101868618 B1 KR 101868618B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
hydroxy
compound
methyl
acrylate
Prior art date
Application number
KR1020170028824A
Other languages
English (en)
Inventor
박진오
이지원
이재영
권보경
전성현
Original Assignee
대봉엘에스 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 대봉엘에스 주식회사 filed Critical 대봉엘에스 주식회사
Priority to KR1020170028824A priority Critical patent/KR101868618B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101868618B1 publication Critical patent/KR101868618B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

본 발명은 코지산 유도체인 (5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸(2E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)아크릴레이트의 신규한 제조 방법 및 상기 제조 방법에 사용되는 새로운 중간체 화합물에 관한 것으로서, (5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸(2E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)아크릴레이트의 합성에 있어 부산물의 생성을 최소화하여 부산물 제거를 위한 불필요한 공정을 생략할 수 있어 대량생산 공정으로의 적용에 있어 가격 경쟁력 등이 우수한 효과가 있다.

Description

(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸(2E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)아크릴레이트 화합물의 신규 제조 방법 및 이에 사용되는 신규 중간체{NOVEL PROCESS FOR MAKING COMPOUND OF (5-HYDROXY-4-OXO-4H-PYRAN-2-YL)METHYL(2E)-3-(1,3-BENZODIOXOL-5-YL)ACRYLATE AND NOVEL INTERMEDIATE USED THEREIN}
본 발명은 코지산 유도체의 제조 방법에 관한 것으로서, 특히 새로운 중간체 화합물을 이용하는 (5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸(2E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)아크릴레이트의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
피부의 미백과 관련하여 화장품 기능성 소재로 알려진 (5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸(2E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)아크릴레이트((5-Hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-yl)methyl(2E)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)acrylate) 화합물은 4세대 합성 레티노이드계 화합물로 분류되어 있으며, 코지산 유도체 화합물에 해당한다. 상기 코지산 유도체 화합물 관련하여 미국 등록특허 6916844에는 피부의 콜라겐 생합성 효과에 관하여 기재되어 있으며, 한국 공개특허 10-2013-0026626 및 Mukherjee, A. Date, V. Patravale, H. C. Korting, A. Roeder, G. Weindl, "Retinoids in the treatment of skin aging: an overview of clinical efficacy and safety" Clinical Interventions in Aging 2006, 1(4), pp.327-348. 에는, 상기 코지산 유도체 화합물이 이전에 공지된 레티노이드계 화합물들이 가지는 피부 부작용을 줄이고, 피부 노화와 연관된 피부 주름 개선 및 미백 효과 있음이 공지되어있다.
상기 코지산 유도체 화합물은 노화에 따른 다양한 피부 현상을 개선해주는 강력한 안티에이징 인자로서 식약처에서 미백, 주름 개선 동시 기능성 성분으로 심사가 완료되었고, 해외 5개국에서 5개의 특허 등록 및 2개의 특허 출원이 되어 있는 혁신적인 성분에 해당된다.
다만, (5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸(2E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)아크릴레이트 화합물의 경우, 기존에 공지된 코지산 유도체 제조 방법인 코지산과 신남산을 EDC 또는 DCC 커플링 반응시키는 방법, 코지산과 신남산 클로라이드, 벤젠설포닐기가 치환된 신남산, 또는 에틸포름기가 치환된 신남산을 반응시키는 방법을 통하여서는 수득하기 어려운 점이 있고, Bull. Korean Chem. Soc. 2011, 32(4), pp.1411-1414., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2012, 22, pp.2004-2007., 및 한국 공개특허 10-2013-0025768 에서는 코질 클로라이드와 신남산염의 축합 반응에 의한 제조 방법에 관하여 기재하고 있지만, 상기와 같이 할로겐화 코지산과 신남산염의 축합 반응에 의할 경우 코지산 유도체 화합물 외에도, 유연물질이 과량 생산됨에 따라 순도 및 수율이 낮다. 이에 한국 공개특허 10-2013-0026626은 3,4-(메틸렌디옥시)신남산 0.25당량 이상 존재 하에서 할로겐화 코지산과 3,4-(메틸렌디옥시)신남산염의 축합 반응을 통하여 유연물질의 생성을 억제시켜 95%이상의 순도를 가지는 (5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸(2E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)아크릴레이트 화합물 합성 방법을 공지하고 있다. 하지만, 3,4-(메틸렌디옥시)신남산 0.25당량 이상 존재 하에서 할로겐화 코지산과 3,4-(메틸렌디옥시)신남산염의 축합 반응의 경우 유연물질의 생성을 억제시켜 순도를 높이는 반면, 3,4-(메틸렌디옥시)신남산에 의한 부반응물이 생성되어 이를 제거하는 별도의 공정이 필요함에 따라 대량생산에 있어 적합하지 않은 점이 여전히 존재한다.
미국 등록특허 6916844 B2 한국 공개특허 10-2013-0026626 A 한국 공개특허 10-2013-0025768 A
Mukherjee, A. Date, V. Patravale, H. C. Korting, A. Roeder, G. Weindl, "Retinoids in the treatment of skin aging: an overview of clinical efficacy and safety" Clinical Interventions in Aging 2006, 1(4), pp.327-348. Bull. Korean Chem. Soc. 2011, 32(4), pp.1411-1414. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2012, 22, pp. 2004-2007.
이에 본 발명자는, (5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸(2E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)아크릴레이트 화합물 합성에 있어, 보호기를 가지는 중간체 화합물을 제조하고, 상기 중간체 화합물의 보호기를 제거하는 신규한 제조 방법에 의해 유연물질 또는 부반응물을 최소화함으로써, 상기 유연물질 또는 부반응물과 같은 부산물을 제거하기 위한 별도의 공정이 필요치 않아 가격 경쟁력을 가지고, 이에 따라 대량생산 공정에 적합한 (5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸(2E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)아크릴레이트 화합물 제조 방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 (5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸(2E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)아크릴레이트 화합물의 대량생산에 적합한 공정을 제공하기 위하여 안출된 것으로서,
하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 4의 중간체 화합물을 제조하는 제1단계; 및 하기 화학식 4의 중간체 화합물의 히드록시 보호기를 제거하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 제2단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 2]
Figure 112017022685342-pat00001
[화학식 3]
Figure 112017022685342-pat00002
[화학식 4]
Figure 112017022685342-pat00003
[화학식 1]
Figure 112017022685342-pat00004
여기서, R은 히드록시 보호기로서 벤조일기, 아세틸기, 벤질기, 메틸기, 메톡시메틸기, 에톡시에틸기, p-메톡시벤질기, 메틸티오메틸기, t-부틸기, 알릴기, t-부틸디메틸실릴기, t-부틸디페닐실릴기(TBDPS), 피발로일기(Pivaloyl), 또는 β-메톡시에톡시메틸기이고, X는 할로겐이다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 R은 벤조일기, 또는 아세틸기인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 X는 염소, 브롬, 또는 요오드인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 R이 벤조일기인 경우, 화학식 4의 화합물의 히드록시 보호기를 제거하는 상기 제2단계는 히드록시아민 염산염 및 유기염기 하에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 유기염기는, 트리에틸아민, 피리딘, 또는 페닐히드라진인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
또한, 하기 화학식 4의 중간체 화합물을 제공한다.
[화학식 4]
Figure 112017022685342-pat00005
여기서, R은 히드록시 보호기로서 벤조일기, 아세틸기, 벤질기, 메틸기, 메톡시메틸기, 에톡시에틸기, p-메톡시벤질기, 메틸티오메틸기, t-부틸기, 알릴기, t-부틸디메틸실릴기, t-부틸디페닐실릴기(TBDPS), 피발로일기(Pivaloyl), 또는 β-메톡시에톡시메틸기이다.
또한 본 발명에 따른 중간체 화합물에 있어서, 상기 R은 벤조일기, 또는 아세틸기인 것을 특징으로 하는 화학식 4의 중간체 화합물을 제공한다.
본 발명에 따르면, (5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸(2E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)아크릴레이트 화합물의 합성에 있어 부산물을 최소화하여 불필요한 공정을 생략함에 따라 대량생산 공정으로의 적용에 있어 가격 경쟁력 등이 우수한 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따라 수득된 (5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸(2E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)아크릴레이트 화합물의 HPLC(high performance liquid chromatography) 분석 결과이다.
이하, 본 발명에 대하여 보다 구체적으로 설명한다. 이 때, 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.
그리고 본 명세서에서 사용된 용어인 `부산물`은 제1단계 반응에 의한 생성물에 있어 보호기를 가지는 (5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸(2E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)아크릴레이트를 제외한 화합물, 및 제2단계 반응에 의한 생성물에 있어 (5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸(2E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)아크릴레이트를 제외한 화합물에 해당하는 유연물질 또는 부반응물을 의미한다.
코지산(kojic acid) 유도체들 중 코지산과 3,4-(메틸렌디옥시)신남산이 에스테르 결합한 (5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸(2E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)아크릴레이트(화학식 1 참조)는 티로시나제 저해 효과가 우수하여 뛰어난 미백 효과를 가진다고 알려져 있다.
[화학식 1]
Figure 112017022685342-pat00006
상기 화학식 1의 화합물의 경우, 일반적인 코지산 유도체의 제조 방법에 의하여서는 수득하기가 어려우며, 이를 개선하고자 할로겐화 코지산 및 3,4-(메틸렌디옥시)신남산염의 축합 반응에 있어 3,4-(메틸렌디옥시)신남산을 더 부가하는 화합물의 제조 방법이 공지되어 있으나, 3,4-(메틸렌디옥시)신남산의 부가에 부반응물을 제거하는 별도의 공정이 필요하게 되어 대량생산에 있어 적합하지 않다. 이에, 화학식 1과 같은 코지산 유도체 화합물을 높은 수율로 제조함에 있어, 코지산 5번 위치의 히드록시기에 보호기를 씌우고 3,4-(메틸렌디옥시)신남산 할로겐화물과 반응시킴으로써, 보호기를 가지는 중간체 화합물을 제조하고, 상기 보호기를 가지는 중간체 화합물을 탈보호 반응을 시킬 경우, 기존 공지된 제조 방법에 의할 경우 생성되는 부산물의 생성을 미연에 방지함은 물론, 3,4-(메틸렌디옥시)신남산의 추가 사용이 없어 높은 수율로 (5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸(2E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)아크릴레이트 화합물을 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 부산물을 제거하는 별도의 공정이 필요 없어 대량생산에 있어 적합한 놀라운 제조 방법을 발견하여 본 발명에 이르게 되었다.
본 발명의 일측면은, 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이 총 2단계로 구성될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112017022685342-pat00007
보다 구체적으로 살피어 보면, 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 유기용매에서 커플링 반응시켜 화학식 4의 중간체 화합물을 제조하는 제1단계; 및
화학식 4의 중간체 화합물의 히드록시 보호기를 제거하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 제2단계를 포함하여 이루어지는 (5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸(2E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)아크릴레이트의 신규한 제조 방법을 제공한다.
상기 반응식 1에 있어서, 코지산 5번 위치의 히드록시기에 보호기 적용에 있어 히드록시 보호기 R은 해당 기술분야에 있어 통상의 지식을 가진 자에 의하여 사용될 수 있는 일반적인 히드록시 보호기가 사용될 수 있으며, 이에 대한 비제한적인 예시로서 상기 R은 벤조일기(Benzoyl), 아세틸기(Acetyl), 벤질기(Benzyl), 메틸기(Methyl), 메톡시메틸기(Methoxymethyl), 에톡시에틸기(Ethoxyehtyl), p-메톡시벤질기(p-Methoxybenzyl), 메틸티오메틸기(Methylthiomethyl), t-부틸기(t-Butyl), 알릴기(Allyl), t-부틸디메틸실릴기(TBDMS), t-부틸디페닐실릴기(TBDPS), 피발로일기(Pivaloyl), 또는 β-메톡시에톡시메틸기(β-Methoxyethoxymethyl)일 수 있다. 보호 기능이나, 화합물의 수득 수율, 순도, 또는 공정 측면에 있어 바람직하게는 벤조일기, 또는 아세틸기가 보호기로서 사용될 수 있으며, 가장 바람직하게는 벤조일기이다.
상기 보호기에 의한 히드록시 보호기의 탈보호는 해당 기술분야에 있어 공지된 방법에 의하여 이루어질 수 있으며, 예를 들어, 벤조일기 및 아세틸기는 산 또는 염기에 의하여; β-메톡시에톡시메틸기, 메톡시메틸기, 및 메틸티오메틸기는 산에 의하여; p-메톡시벤질기는 산 또는 산화반응에 의하여; 피발로일기는 산, 염기 또는 환원제에 의하여 탈보호 반응이 진행될 수 있다.
상기 보호기는 코지산 5번 위치의 히드록시기를 보호하고, 보호기 탈보호 반응이 진행됨에 있어서는 아크릴레이트의 탄소간 이중결합에 영향을 미치지 않는 화합물로서 선택되어 바람직하다.
상기 반응식 1에 있어서, X는 할로겐이다. 예를 들어, 플로오르, 염소, 브롬, 요오드, 또는 아스타틴이다. 바람직하게는 염소, 브롬, 또는 요오드이며, 가장 바람직하게는 염소이다.
상기 제1단계에 있어서, 유기용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 테트라히드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산, 사염화탄소, 또는 크실렌을 포함할 수 있다. 바람직하게는 디클로로메탄이다. 반응 온도는 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 상온에서 수행할 수 있다.
상기 제1단계는 상온에서 2 내지 4 시간 동안 교반될 수 있으며, 바람직하게는 상온에서 2.5 내지 3.5 시간 교반될 수 있다.
상기 제2단계에 있어서, 반응에 사용되는 염기는 트리에틸아민, 피리딘, 페닐히드라진, 또는 디이소프로필에틸아민을 포함할 수 있다. 바람직하게는 트리에틸아민, 피리딘, 또는 페닐히드라진이고, 가장 바람직하게는 피리딘이다. 또한, 사용되는 염기에 따라 에탄올을 공용매로 사용하여 반응을 수행할 수 있다. 반응 온도는 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 상온에서 수행할 수 있다.
상기 제2단계는 4 내지 6 시간 환류 교반 후, 상온에서 2 내지 4 시간 동안 진행될 수 있으며, 바람직하게는 4.5 내지 5.5 시간 환류 교반 후, 상온에서 2.5 내지 3.5 시간 교반될 수 있다.
상기 반응식 1의 제조 방법을 이용하는 경우, 다른 부산물들이 거의 생성되지 않음은 물론, 3,4-(메틸렌디옥시)신남산의 부존재에 따라, 이에 의한 부반응물이 생성되지 않음으로 인해 우수한 순도를 가지는 화학식 1과 같은 코지산 유도체를 높은 수율로 제조할 수 있다. 구체적으로 상기 코지산 유도체 제조 방법을 이용하는 경우, 75% 이상, 구체적으로 80% 이상의 수율로, 95% 이상, 구체적으로 99% 이상의 순도를 가지는 코지산 유도체를 제조할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, (5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸(2E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)아크릴레이트의 제조에 있어 유용한 중간체로서, 신규 화학구조를 갖는 하기 화학식 4의 중간체 화합물을 제공하는 것을 특징으로 한다. 하기 화학식 4의 중간체 화합물은 히드록시기가 보호기로 씌여있어 취급 및 보관이 용이하고, 하기 화학식 4의 중간체 화합물을 이용하여 (5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸(2E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)아크릴레이트를 제조함에 있어, 기존 공지된 방법에 비하여 유연물질 또는 부반응물을 제거하는 공정을 필요로 하지 않을 뿐만 아니라, 고순도 및 고수율로 제조할 수 있어 산업상 이용가능성이 높다.
[화학식 4]
Figure 112017022685342-pat00008
여기서, R은 히드록시 보호기로서, 예를 들어, 벤조일기, 아세틸기, 벤질기, 메틸기, 메톡시메틸기, 에톡시에틸기, p-메톡시벤질기, 메틸티오메틸기, t-부틸기, 알릴기, t-부틸디메틸실릴기, t-부틸디페닐실릴기(TBDPS), 피발로일기(Pivaloyl), 또는 β-메톡시에톡시메틸기일 수 있으며, 바람직하게는 벤조일기 또는 아세틸기이며, 가장 바람직하게는 벤조일기이다.
상기 화학식 4의 신규하고 매우 안정한 중간체 화합물을 이용하여 (5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸(2E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)아크릴레이트를 제조하는 경우, 기존 공지된 제조 방법과 다르게 3,4-(디메틸디옥시)신남산의 존재 없이도 고순도 및 고수율로 수득할 수 있다.
이하, 실시예를 들어 본 발명의 효과를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 발명의 범주 및 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예
1단계 : 보호기를 가지는 중간체 화합물 제조
1) 코지산 5번 위치의 히드록시 보호기 R이 벤조일기(PhC(O))인 경우
Figure 112017022685342-pat00009
디클로로메탄에 5-벤조일 코지산(511g, 2.08mol)과 트라이에틸아민(330mL, 2.37mol)을 넣고 반응액의 온도를 0℃로 내린 다음 3,4-(메틸렌디옥시)신남산 클로라이드(417g, 1.98mol)을 녹인 디클로로메탄 용액을 천천히 적가하였다. 반응액을 실온에서 3시간 교반하고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 가하여 반응을 종결하였다. 분리한 유기층을 물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조한 다음 농축하여 고체를 얻었다. 얻은 고체에 에탄올을 넣고 70℃에서 교반하고 실온으로 냉각한 다음 여과하여 벤조일 보호기를 가지는 중간체 화합물(740g, 85%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.17(d, 2H, J = 6.8 Hz), 8.04(1H, s), 7.62-7.67(m, 2H), 7.47-7.51(m, 2H), 7.03-7.07(m, 2H), 6.82-6.85(m, 1H), 6.61(s, 1H), 6.29-6.35(m, 1H), 6.03(s, 2H), 5.08(s, 2H)
2) 코지산 5번 위치의 히드록시 보호기 R이 벤질기(PhCH 2 )인 경우
Figure 112017022685342-pat00010
디클로로메탄에 5-벤조일 코지산(37g, 0.159mol)과 트라이에틸아민(27mL, 0.194mol)을 넣고 반응액의 온도를 0℃로 내린 다음 3,4-(메틸렌디옥시)신남산 클로라이드(36.8g, 0.175mol)을 녹인 디클로로메탄 용액을 천천히 적가하였다. 반응액을 실온에서 4시간 교반하고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 가하여 반응을 종결하였다. 분리한 유기층을 물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조한 다음 농축하여 고체를 얻었다. 얻은 고체에 에틸아세테이트로 재결정하고 여과하여 벤질 보호기를 가진 중간체 화합물(57.2g, 89%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.28(s, 1H), 7.67(d, 1H, J = 16.0 Hz), 7.36-7.47(m, 6H), 7.25(d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.97(d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.62(d, 1H, J = 16.0 Hz), 6.53(s, 1H), 6.09(s, 2H), 5.08(s, 2H), 4.95(s, 2H).
2단계 : 탈보호 반응
Figure 112017022685342-pat00011
상기 1단계 반응에서 얻은 벤조일 보호기를 가진 중간체 화합물(740g, 1.76mol)과 히드록시아민 염산염을 반응기에 넣고 피리딘과 에탄올(10L)을 가하였다. 반응액을 5시간 동안 환류 교반하고 실온에서 3시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 얻은 다음 물과 에틸 아세테이트로 씻어서 정제된 (5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸(2E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)아크릴레이트 화합물(460g, 83%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.27(brs, 1H), 8.12(s, 1H), 7.66(d, 1H, J = 16.0 Hz), 7.46(s, 1H), 7.24(d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.97(d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.61(d, 1H, J = 16.0 Hz), 6.53(s, 1H), 6.09(s, 2H), 5.07(s, 2H).
13C NMR (100MHz, DMSO-d6): δ 173.6, 165.6, 161.6, 149.5, 1478.0, 146.0, 145.7, 139.8, 128.2, 125.4, 114.6, 112.5, 108.4, 106.7, 101.6, 61.2
상기 실시예를 통하여 수득된 (5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸(2E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)아크릴레이트를 HPLC 분석법을 사용하여 순도를 분석한 결과는 도 1과 같다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 4의 중간체 화합물을 제조하는 제1단계; 및
    하기 화학식 4의 중간체 화합물의 히드록시 보호기를 제거하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 제2단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
    [화학식 2]
    Figure 112017022685342-pat00012

    [화학식 3]
    Figure 112017022685342-pat00013

    [화학식 4]
    Figure 112017022685342-pat00014

    [화학식 1]
    Figure 112017022685342-pat00015

    여기서, R은 히드록시 보호기로서 벤조일기, 아세틸기, 벤질기, 메틸기, 메톡시메틸기, 에톡시에틸기, p-메톡시벤질기, 메틸티오메틸기, t-부틸기, 알릴기, t-부틸디메틸실릴기, t-부틸디페닐실릴기, 피발로일기, 또는 β-메톡시에톡시메틸기이고, X는 할로겐이다.
  2. 청구항 제1항에 있어서, 상기 R은 벤조일기, 또는 아세틸기인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
  3. 청구항 제1항에 있어서, 상기 X는 염소, 브롬, 또는 요오드인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
  4. 청구항 제1항에 있어서, 상기 R이 벤조일기인 경우, 화학식 4의 화합물의 히드록시 보호기를 제거하는 상기 제2단계는 히드록시아민 염산염 및 유기염기 하에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
  5. 청구항 제4항에 있어서, 상기 유기염기는, 트리에틸아민, 피리딘, 또는 페닐히드라진인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
  6. 하기 화학식 4의 중간체 화합물.
    [화학식 4]
    Figure 112018015389986-pat00016

    여기서, R은 히드록시 보호기로서 벤조일기, 아세틸기, 또는 벤질기이다.
  7. 청구항 제6항에 있어서, 상기 R은 벤조일기, 또는 아세틸기인 것을 특징으로 하는 화학식 4의 중간체 화합물.
KR1020170028824A 2017-03-07 2017-03-07 (5-히드록시-4-옥소-4h-피란-2-일)메틸(2e)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)아크릴레이트 화합물의 신규 제조 방법 및 이에 사용되는 신규 중간체 KR101868618B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020170028824A KR101868618B1 (ko) 2017-03-07 2017-03-07 (5-히드록시-4-옥소-4h-피란-2-일)메틸(2e)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)아크릴레이트 화합물의 신규 제조 방법 및 이에 사용되는 신규 중간체

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020170028824A KR101868618B1 (ko) 2017-03-07 2017-03-07 (5-히드록시-4-옥소-4h-피란-2-일)메틸(2e)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)아크릴레이트 화합물의 신규 제조 방법 및 이에 사용되는 신규 중간체

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR101868618B1 true KR101868618B1 (ko) 2018-07-23

Family

ID=63102785

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020170028824A KR101868618B1 (ko) 2017-03-07 2017-03-07 (5-히드록시-4-옥소-4h-피란-2-일)메틸(2e)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)아크릴레이트 화합물의 신규 제조 방법 및 이에 사용되는 신규 중간체

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101868618B1 (ko)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4603144A (en) * 1984-08-16 1986-07-29 G. D. Searle & Co. Kojic acid ether-ester derivatives
US6916844B2 (en) 2002-06-22 2005-07-12 Amorepacific Corporation Hydroxy pyranone derivative and preparation method thereof
KR20130025768A (ko) 2011-09-02 2013-03-12 (주)아모레퍼시픽 피부 미백 효과를 나타내는 신규 코지산 유도체
KR20130026626A (ko) 2011-09-02 2013-03-14 (주)아모레퍼시픽 코지산 유도체 제조 방법

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4603144A (en) * 1984-08-16 1986-07-29 G. D. Searle & Co. Kojic acid ether-ester derivatives
US6916844B2 (en) 2002-06-22 2005-07-12 Amorepacific Corporation Hydroxy pyranone derivative and preparation method thereof
KR20130025768A (ko) 2011-09-02 2013-03-12 (주)아모레퍼시픽 피부 미백 효과를 나타내는 신규 코지산 유도체
KR20130026626A (ko) 2011-09-02 2013-03-14 (주)아모레퍼시픽 코지산 유도체 제조 방법

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bioorg. Med. Chem. Lett. 22(2012), pp.2004~2007 *
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2012, 22, pp. 2004-2007.
Bull. Korean Chem. Soc. 2011, 32(4), pp.1411-1414.
Bull. Korean Chem. Soc. 2011, Vol.32, No.4, pp.1411~1414* *
Mukherjee, A. Date, V. Patravale, H. C. Korting, A. Roeder, G. Weindl, "Retinoids in the treatment of skin aging: an overview of clinical efficacy and safety" Clinical Interventions in Aging 2006, 1(4), pp.327-348.

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2008089984A2 (en) Process for the preparation of ezetimibe and derivatives thereof
EP3153496A1 (en) Method for preparing azetidinone compound and intermediate of azetidinone compound
TWI462913B (zh) 製備抗壞血酸衍生物之方法
EP3088391B1 (en) Method for producing benzyl ester 2-aminonicotinate derivative
KR101868618B1 (ko) (5-히드록시-4-옥소-4h-피란-2-일)메틸(2e)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)아크릴레이트 화합물의 신규 제조 방법 및 이에 사용되는 신규 중간체
EP2598485B1 (en) Novel montelukast 4-halobenzylamine salt and method for preparing montelukast sodium salt by using the same
JP3831954B2 (ja) ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法
JP2004323433A (ja) ５’−アシルオキシヌクレオシド化合物の製造方法
JP2959811B2 (ja) 酸塩化物の製造法
JPH04295469A (ja) キノキサリニルオキシフェノキシプロピオン酸の光学活性エステルの製造方法
JP3272340B2 (ja) １−［（シクロペント−３−エン−１−イル）メチル］−５−エチル−６−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２，４−ピリミジンジオンの製造方法
JP3058399B2 (ja) ［［４−置換アセチル−ｏ−フェニレン］ジオキシ］ジ酢酸誘導体及びその製造方法
JP2008510797A (ja) ４−フルオロ−α−［２−メチル−１−オキソプロピル］γ−オキソ−Ｎ−β−ジフェニルベンゼンブタンアミドの製造方法
JP3013760B2 (ja) ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法
JP3216674B2 (ja) ５−アルコキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソイソオキサゾール及びその製造法
JP5763313B2 (ja) ２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エタノールの製造法
TW202208331A (zh) 製備拉坦前列烯布諾德（ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔｅｎｅ ｂｕｎｏｄ）之方法及其中間物與包含其之組合物
JP2014500850A (ja) ５−［１−（４−クロロフェニル）−メチレン］−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−シクロペンタノールを調製するための方法
JPH01294661A (ja) ４−アセトキシアゼチジノン誘導体の製造法
WO2007086559A1 (ja) テトラヒドロピラン化合物の製造方法
JP2000229920A (ja) アミド誘導体の製造方法
JP2000319235A (ja) α−アミノケトン化合物の製造方法
JPH11189589A (ja) ３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン誘導体の新規製法
JP2005232087A (ja) 新規な１，３−ベンゾチアジン化合物とその製造方法
KR20050062944A (ko) 디이소프로필((1-((2-아미노-6-클로로-9ｈ-퓨린-9-일)메틸)사이클로프로필)옥시)-메틸포스포네이트의 새로운 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant