KR20130026626A

KR20130026626A - 코지산 유도체 제조 방법

Info

Publication number: KR20130026626A
Application number: KR1020110089286A
Authority: KR
Inventors: 노호식; 백흥수; 우병영; 김연준; 신송석; 박영호
Original assignee: (주)아모레퍼시픽
Priority date: 2011-09-02
Filing date: 2011-09-02
Publication date: 2013-03-14
Also published as: KR101853718B1

Abstract

본 발명은 산(acid) 존재 하에서, 코지산 2 위치의 하이드록시 메틸기의 하이드록시기를 할로겐 원소로 치환한 할로겐화 코지산; 및 벤조산염 또는 신남산염을 반응시키는 단계를 포함하는 코지산 유도체 제조 방법을 개시한다.

Description

코지산 유도체 제조 방법{Method for preparing derivatives of kojic acid}

본 발명은 코지산 유도체를 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다.

멜라닌은 표피층에서 자외선을 차단하여 진피 아래 피부 기관을 보호하고, 생체 자유 라디칼을 흡수함으로써 피부를 보호하는 역할을 한다. 또한 멜라닌은 피부의 색깔을 결정하는 주요 인자이므로, 과잉으로 존재하는 경우 기미, 주근깨, 점 등과 같은 피부 색소 침착의 원인이기도 하다.

멜라닌은 피부의 기저층에 존재하는 멜라노사이트에서 만들어지는데, 자외선이나 염증 등의 자극에 의해서 생성이 촉진된다고 알려져 있다. 따라서 외부 자극을 줄이고 신호 전달을 차단하거나, 멜라닌 생성 효소인 티로시나제의 합성 억제 또는 활성 저해를 통해 멜라닌의 생성을 감소시킬 수 있다.

코지산은 티로시나제의 분해를 촉진하거나 당화를 조절하여 멜라닌 생성을 조절할 수 있고 나아가 피부 미백 효과를 가진다고 알려져 있다. 하지만 더 우수한 미백 효과를 가지는 물질 및 이를 효율적으로 제조할 수 있는 방법에 대한 요구는 여전히 존재한다.

Rho et al., Bull. Korean Chem. Soc. 2007, 28, 471. Kang et al., Chem. Pharm. Bull. 2003, 51, 1085.

본 발명은 우수한 순도의 코지산 유도체를 높은 수율로 제조하는 방법을 제공하고자 한다.

또한 본 발명은 상기 방법으로 제조한 코지산 유도체를 포함하는 피부 미백용 조성물을 제공하고자 한다.

본 발명의 일측면은 산(acid) 존재 하에서, 코지산 2 위치의 하이드록시 메틸기의 하이드록시기를 할로겐 원소로 치환한 할로겐화 코지산; 및 벤조산염 또는 신남산염을 반응시키는 단계를 포함하는 아래 화학식 1의 코지산 유도체 제조 방법을 제공한다.

[화학식 1]

상기 화학식 1에서 R₁은 -CH₂- 또는 -CH₂CH₂-이고, R₂는 -C(O)OCH₂- 또는 -CH=CHC(O)OCH₂-이다.

본 발명의 다른 일측면은 상기 코지산 유도체 제조 방법에 의해 제조된 코지산 유도체를 포함하는 피부 미백용 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 코지산 유도체 제조 방법에 의하는 경우, 다른 부산물의 생성을 최소화하여 우수한 순도를 가지는 화학식 1의 코지산 유도체를 높은 수율로 제조할 수 있다.

코지산(kojic acid) 유도체들 중 코지산과 3,4-(메틸렌디옥시)신남산이 에스테르 결합한 (E)-(5-하이드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸 3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아크릴레이트((E)-(5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-yl)methyl 3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)acrylate)(화학식 2 참조)는 티로시나제 저해 효과가 우수하여 뛰어난 미백 효과를 가진다고 알려져 있다.

[화학식 2]

코지산 유도체의 제조 방법으로 코지산과 신남산(cinnamic acid)을 EDC 또는 DCC 커플링 반응시키는 방법, 코지산과 신남산 클로라이드, 벤젠설포닐기가 치환된 신남산, 또는 에틸포름기가 치환된 신남산을 반응시키는 방법 등이 알려져 있으나, 이러한 방법들로는 상기 화학식 2와 같은 코지산 유도체를 수득할 수 없다. 이에, 화학식 2와 같은 코지산 유도체를 높은 수율로 제조할 수 있는 방법에 대한 요구가 존재한다.

본 발명의 일측면은 산 존재 하에서, 코지산 2 위치의 하이드록시 메틸기의 하이드록시기를 할로겐 원소로 치환한 할로겐화 코지산; 및 벤조산염 또는 신남산염을 반응시키는 단계를 포함하는 아래 화학식 1의 코지산 유도체 제조 방법을 제공한다.

[화학식 1]

상기 코지산 유도체 제조 방법을 이용하는 경우, 다른 부산물들이 거의 생성되지 않고 우수한 순도를 가지는 화학식 1과 같은 코지산 유도체를 높은 수율로 제조할 수 있다. 구체적으로 상기 코지산 유도체 제조 방법을 이용하는 경우, 70% 이상, 구체적으로 75% 이상의 수율로, 90% 이상, 구체적으로 95% 이상의 순도를 가지는 코지산 유도체를 제조할 수 있다.

본 발명의 일측면에서, 상기 할로겐화 코지산의 할로겐은 브롬, 염소 및 요오드로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함한다.

본 발명의 일측면에서, 상기 벤조산염 또는 신남산염은 벤조산염 또는 신남산염의 유도체를 포함하며, 구체적으로 3,4-(메틸렌디옥시)-벤조산의 염, 3,4-(에틸렌디옥시)-벤조산의 염, 3,4-(메틸렌디옥시)-신남산의 염 및 3,4-(에틸렌디옥시)-신남산의 염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함한다. 본 발명의 다른 일측면에서, 상기 벤조산염 또는 신남산염의 염은 금속염을 포함하며, 구체적으로 칼륨, 나트륨, 리튬 및 세슘으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함한다.

본 발명의 일측면에서, 산(acid)은 카르복시산을 포함하며, 구체적으로 포름산, 아세트산, 숙신산, 벤조산, 신남산 및 이들의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함한다. 더 구체적으로 상기 산은 3,4-(메틸렌디옥시)-벤조산, 3,4-(에틸렌디옥시)-벤조산, 3,4-(메틸렌디옥시)-신남산 또는 3,4-(에틸렌디옥시)-신남산 등 일 수 있다.

본 발명의 일측면에서, 산은 0.1 내지 1.5 당량(equivalent), 구체적으로 0.3 내지 1.3 당량, 더 구체적으로 0.5 내지 1.0 당량으로 존재할 수 있다. 상기에서 당량은 본 발명에 따른 화학 반응의 화학 당량을 의미한다.

본 발명의 일측면에서, 산 존재 하, 할로겐화 코지산; 및 벤조산염 또는 신남산염의 반응은 pH 4 이상 7 미만, 구체적으로 4 내지 6, 더 구체적으로 4.5 내지 5.5에서 진행된다.

본 발명의 일측면은 상기 코지산 유도체 제조 방법으로 만들어진 코지산 유도체를 제공한다. 상기 코지산 유도체는 상기 화학식 1으로 표현되며, R₁은 -CH₂- 또는 -CH₂CH₂-이고, R₂는 -C(O)OCH₂- 또는 -CH=CHC(O)OCH₂-인 화합물을 포함한다. 구체적으로 상기 코지산 유도체는 상기 화학식 2의 (5-하이드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸 3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아크릴레이트를 포함한다. 상기 코지산 유도체는 티로시나제 억제 효과가 뛰어나 우수한 피부 미백 효과를 가질 수 있다.

본 발명의 일측면은 상기 코지산 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 피부 미백용 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 뛰어난 피부 미백 효과를 나타낼 수 있으며, 구체적으로 기미, 주근깨, 점과 같은 피부 색소 침착을 예방 또는 개선할 수 있다.

본 발명의 다른 일측면은 상기 코지산 유도체를 유효 성분으로 포함하는 피부 미백용 화장품 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 화장품 조성물은 국소 적용에 적합한 모든 제형으로 제공될 수 있다. 예를 들면, 용액, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 유상에 수상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 고체, 겔, 분말, 페이스트, 포말(foam) 또는 에어로졸 조성물의 제형으로 제공될 수 있다. 이러한 제형의 조성물은 당해 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 화장품 조성물은 상기한 물질 이외에 주 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서, 바람직하게는 주 효과에 상승 효과를 줄 수 있는 다른 성분들을 포함할 수 있다. 구체적으로, 본 발명에 따른 화장품 조성물의 피부 미백 효과를 상승시킬 수 있는 알부틴, 아스코르브산 유도체를 더 포함할 수 있다. 또한 본 발명에 따른 화장품 조성물은 보습제, 에몰리언트제, 계면 활성제, 자외선 흡수제, 방부제, 살균제, 산화 방지제, pH 조정제, 유기 및 무기 안료, 향료, 냉감제 또는 제한(制汗)제를 더 포함할 수 있다. 상기 성분의 배합량은 본 발명의 목적 및 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서 당업자가 용이하게 선정 가능하며, 그 배합량은 조성물 전체 중량을 기준으로 0.01 내지 5 중량%, 구체적으로 0.01 내지 3 중량%일 수 있다.

본 발명의 다른 일측면은 상기 코지산 유도체를 유효 성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 일측면에 따른 약학 조성물은 경구, 비경구, 직장, 국소, 경피, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 피하 등으로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위한 제형은 정제(錠劑), 환제(丸劑), 연질 및 경질 캅셀제, 과립제(顆粒劑), 산제, 세립제, 액제, 유탁제(乳濁濟) 또는 펠렛제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 비경구 투여를 위한 제형은 용액제, 현탁제, 유액제, 겔, 주사제, 점적제, 좌제(坐劑), 패취 또는 분무제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 제형은 당해 분야의 통상적인 방법에 따라 용이하게 제조될 수 있으며, 계면 활성제, 부형제, 수화제, 유화 촉진제, 현탁제, 삼투압 조절을 위한 염 또는 완충제, 착색제, 향신료, 안정화제, 방부제, 보존제 또는 기타 상용하는 보조제를 적당히 사용할 수 있다.

본 발명의 일측면에 따른 약학 조성물의 유효 성분은 투여 받을 대상의 연령, 성별, 체중, 병리 상태 및 그 심각도, 투여 경로 또는 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 적용량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 이의 1일 투여 용량은 예를 들어 0.1mg/kg/일 내지 100mg/kg/일, 보다 구체적으로는 5 mg/kg/일 내지 50 mg/kg/일이 될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

이하, 비교예, 실시예 및 실험예를 들어 본 발명의 구성 및 효과를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 발명의 범주 및 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.

[비교예 1 내지 6] 종래 알려진 코지산 유도체 제조 방법

종래 알려진 코지산 유도체 제조 방법을 실시하여 코지산 유도체인 (E)-(5-하이드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸 3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아크릴레이트(상기 화학식 2의 화합물이자 아래 반응식에서 화합물 7)를 제조하고자 하였다. 개략적인 반응식은 아래와 같다.

[반응식 1]

먼저, 비교예 1 내지 3으로, 커플링 제제(coupling agent)로서 EDC(1.1 당량) 또는 DCC(1.1 당량)를 사용하여 코지산(1)과 3,4-(메틸렌디옥시)-신남산(2)을 반응시켰다. 그 결과, 코지산 5 위치에 에놀성 하이드록시기와 신남산 무수물이 결합한 화합물 6을 얻었다. 화학물 6의 NMR 데이터는 아래와 같다.

¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆): d 8.55 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.52 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.44 (s, 1H), 6.10 (s, 2H), 5.80 (t, 1H, 6.0 Hz), 4.37 (d, 2H, J = 6.0 Hz). ¹³C-NMR (125 MHz, DMSO-d₆): δ 171.9, 169.3, 163.6, 148.1, 149.8, 148.9, 147.1, 140.3, 128.1, 125.7, 113.7, 112.0, 108.5, 106.8, 101.6, 59.2.

또한 화합물 8을 얻었지만 화합물 7은 거의 얻을 수 없었다.

비교예 4로, 코지산(1)과 3,4-(메틸렌디옥시)-신나모일 클로라이드(3)을 트리에틸아민(1.1 당량) 존재 하 실온에서 반응시켜 화합물 6을 얻었다. 반면 화합물 7 및 화합물 8은 거의 얻을 수 없었다.

비교예 5로, 코지산(1) 및 벤젠술포닐 클로라이드와 반응시킨 신남산(4)을 트리에틸아민(1.1 당량) 존재 하 반응시켜 화합물 6을 65% 수율로 얻었으나, 역시 화합물 7 및 화합물 8은 거의 얻을 수 없었다.

비교예 6으로, 코지산(1) 및 에틸클로로포르메이트(ethylchloroformate)와 반응시킨 신남산(4)을 트리에틸아민(1.1 당량) 존재 하 반응시켜 화합물 6을 얻었으나, 역시 화합물 7 및 화합물 8은 거의 얻을 수 없었다.

비교예 1 내지 6의 각 반응 조건 및 수득한 화합물과 그 수율을 아래 표에 정리하였다.

비교예	조건	수율(%)
비교예	조건	화합물 6	화합물 7	화합물 8
1	코지산 + 화합물 2 (1.1 eq)/EDC (1.1 eq)/디메틸포름아미드(DMF)	8	미량	40
2	코지산 + 화합물 2 (1.1 eq)/EDC (1.1 eq)/디클로로메탄	10	미량	45
3	코지산 + 화합물 2 (1.1 eq /DCC (1.1 eq /디클로로메탄	7	미량	50
4	코지산 + 화합물 3 (1.1 eq /트리에틸아민 (1.1 eq)/디메틸포르아마이드	65	미량	?
5	코지산 + 화합물 4 (1.1 eq)/트리에틸아민 (1.1 eq)/디메틸포르아마이드	69	미량	?
6	코지산 + 화합물 5 (1.1 eq)/트리에틸아민 (1.1 eq)/디메틸포르아마이드	67	미량	?

상기 결과에서 볼 수 있듯이, 종래 알려진 제조 방법으로는 화학식 2(반응식에서의 화합물 7)의 코지산 유도체를 거의 얻을 수 없다.

[비교예 7] 코지산과 신남산염 반응을 통한 코지산 유도체의 제조

할로겐화 코지산과 신남산 금속 염의 축합 반응, 구체적으로 코질 클로라이드(kojyl chloride)와 3,4-(메틸렌디옥시)-신남산의 칼륨염을 반응시켜 코지산 유도체인 (E)-(5-하이드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸 3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아크릴레이트(상기 화학식 2의 화합물이자 아래 반응식에서 화합물 7)를 제조하였다. 개략적인 반응식은 아래와 같다.

[반응식 2]

수득한 화합물 7의 NMR 데이터는 아래와 같다.

¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆): d 9.29 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.25 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.64 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.52 (s, 1H), 6.08 (s, 2H), 5.07 (s, 2H). ¹³C-NMR (125 MHz, DMSO-d₆): δ 173.5, 165.6, 161.6, 149.5, 148.0, 146.0, 145.7, 139.8, 128.2, 125.3, 114.6, 112.5, 108.4, 106.7, 101.6, 61.2.

또한 HPLC 분석법을 사용하여 상기 반응으로 수득한 화합물 7의 순도를 분석하고, 화합물 7의 분리 수율을 계산하여 아래 표에 나타내었다.

	순도(%)	수율(%)
비교예 7	76	72

상기 결과에서 볼 수 있듯이, 코질 클로라이드와 3,4-(메틸렌디옥시)-신남산의 칼륨염을 반응시키는 경우, 화합물 7의 코지산 유도체를 얻을 수는 있었으나, 부산물로서 상당한 양의 화합물 11 또한 생성되었다. 부산물인 화합물 11이 생성되는 반응식은 아래와 같다.

[반응식 3]

상기 반응식 3에서 볼 수 있듯이, 먼저 코질 클로라이드(9)와 신남산의 칼륨염(10) 간에 프로톤(proton) 교환이 이루어진다. 이후 신남삼의 칼륨염에서 코질 클로라이드의 칼륨염으로의 친핵성 첨가 반응(nucleophilic addition)이 일어난다. 이와 같은 반응을 통해 생성된 화합물이 다시 코질 클로라이드와 친핵성 첨가 반응을 하여 부산물인 화합물 11이 생성된다.

상기 결과를 바탕으로 화합물 11과 같은 부산물 생성을 최소화하여 화합물 7의 코지산 유도체를 높은 수율로 얻기 위해서는 다른 방법이 필요함을 알 수 있다.

[실시예 1 내지 7] 산 존재 하 코지산과 신남산염의 반응을 통한 코지산 유도체의 제조

비교예 7과 유사하게 할로겐화 코지산과 신남산 금속염의 축합 반응을 기초로 하되, 산(acid) 조건을 더 부가하여 코지산 유도체를 제조하였다. 구체적으로, 산 존재 하에서, 코질 클로라이드(kojyl chloride)와 3,4-(메틸렌디옥시)-신남산의 칼륨염을 반응시켜 코지산 유도체인 (E)-(5-하이드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸 3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아크릴레이트(상기 화학식 2의 화합물이자 반응식에서 화합물 7)를 제조하였다.

실시예 1 내지 7은 산으로서, 각각 1 당량의 포름산, 아세트산 및 숙신산과 0.25, 0.5, 0.75 및 1 당량의 3,4-(메틸렌디옥시)-신남산을 각각 사용하였다.

일예시로 0.75 당량의 3,4-(메틸렌디옥시)-신남산 존재 하에서 코지산 유도체를 제조하는 방법은 아래와 같다.

N₂ 조건 하에서, DMF에 코질 클로라이드(kojyl chloride)(4.8 g, 30.0 mmol)를 혼합한 용액에 3,4-(메틸렌디옥시)-신남산(6.88 g, 30.0 mmol)의 칼륨염과 3,4-(메틸렌디옥시)-신남산(4.32 g, 22.5 mmol)을 부가하였다. 진공 하에서 DMF를 증발시킨 후, 반응 혼합물을 110 내지 120℃에서 1시간 동안 잘 교반하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트(500 ml)로 추출하고, 물로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO₄로 건조시키고 농축하여 목적물을 얻었다. 목적물을 에틸 아세테이트-헥산(hexane)으로 결정화함으로써 정제하여 최종 목적물인 화합물 7의 코지산 유도체를 수득하였다.

산 조건이 상이하나 실질적으로 상기와 동일한 방법으로, 나머지 다른 산 존재 하에서 화합물 7의 코지산 유도체를 제조하였다. HPLC 분석법을 사용하여 각 최종 목적물의 순도를 분석하고, 최종 목적물의 분리 수율을 계산하였다. 그 결과를 아래 표에 나타내었다.

	산	당량	순도(%)	수율(%)
실시예 1	포름산	1	98	12
실시예 2	아세트산	1	98	30
실시예 3	숙신산	1	98	23
실시예 4	3,4-(메틸렌디옥시)신남산	0.25	91	76
실시예 5	3,4-(메틸렌디옥시)신남산	0.50	95	79
실시예 6	3,4-(메틸렌디옥시)신남산	0.75	97	78
실시예 7	3,4-(메틸렌디옥시)신남산	1	98	75

상기 결과에서 볼 수 있듯이, 산 존재 하에서 코질 클로라이드와 3,4-(메틸렌디옥시)-신남산의 칼륨염을 반응시키는 경우, 매우 높은 순도를 가지는 화합물 7의 코지산 유도체를 얻을 수 있다. 특히, 3,4-(메틸렌디옥시)-신남산 존재 하에서 코질 클로라이드와 3,4-(메틸렌디옥시)-신남산의 칼륨염을 반응시키는 경우, 높은 수율로 우수한 순도의 코지산 유도체를 얻을 수 있다. 구체적으로, 0.75 당량의 3,4-(메틸렌디옥시)-신남산 존재 하에서 코질 클로라이드와 3,4-(메틸렌디옥시)-신남산의 칼륨염을 반응시키는 경우, 가장 높은 수율로 높은 순도의 코지산 유도체를 얻을 수 있다. 이는 코질 클로라이드와 3,4-(메틸렌디옥시)-신남산의 칼륨염 간의 적절한 평형이 이루어졌기 때문으로 여겨진다.

따라서 카르복시 산 존재 하에서 할로겐화 코지산과 신남산염을 반응시키면 매우 우수한 순도의 코지산 유도체를 높은 수율로 얻을 수 있음을 알 수 있다.

[실험예] 코지산 유도체의 티로시나제 억제 효과 평가

코지산과 상기 비교예 및 실시예에서 얻은 화합물 6 및 화합물 7의 코지산 유도체에 대해, 당업계의 통상적인 방법을 사용하여 버섯 티로시나제 억제 효과를 평가하였다. 그 결과는 아래 표와 같다.

시료	티로시나제 억제 IC₅₀
코지산	48.52 μM
화합물 6	>200 μM
화합물 7	1.4 μM

상기 결과에서 볼 수 있듯이, 비교예 1 내지 6에서 얻은 화합물 6은 티로시나제 억제 효과를 거의 가지지 않으며, 실시예들에서 얻은 화합물 7은 매우 우수한 티로시나제 억제 효과를 나타내었고, 그 효과는 코지산의 효과보다 더 우수하였다.

따라서 본 발명에 따른 제조 방법에 의해 얻은 코지산 유도체는 우수한 피부 미백 효과를 가짐을 알 수 있다.

본 발명의 일측면에 따른 조성물의 제형예를 아래에서 설명하나, 다른 여러 가지 제형으로도 응용 가능하며, 이는 본 발명을 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.

[제형예 1] 화장수

아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 화장수를 제조한다.

성분	함량(중량%)
화합물 7	2.0
글리세린	3.0
부틸렌글리콜	2.0
프로필렌글리콜	2.0
카르복시비닐폴리머	0.1
PEG 12 노닐페닐에테르	0.2
폴리솔베이트 80	0.4
에탄올	10.0
트리에탄올아민	0.1
방부제, 색소, 향료	적량
정제수	잔량

[제형예 2]　 크림

아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 크림을 제조한다.

성분	함량(중량%)
화합물 7	2.0
폴리솔베이트 60	1.5
솔비탄세스퀴올리에이트	0.5
PEG 60 경화피마자유	2.0
유동파라핀	10.0
스쿠알란	5.0
카프릴릭/카프락트리글리세라이드	5.0
글리세린	5.0
부틸렌글리콜	3.0
프로필렌글리콜	3.0
트리에탄올아민	0.2
방부제, 색소, 향료	적량
정제수	잔량

[제형예 3] 젤

아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 젤을 제조한다.

성분	함량(중량%)
화합물 7	0.5
에틸렌디아민초산나트륨	0.05
글리세린	5.0
카르복시비닐폴리머	0.3
에탄올	5.0
PEG 60 경화피마자유	0.5
트리에탄올아민	0.3
방부제, 색소, 향료	적량
정제수	잔량

[제형예 4] 연고

아래 표에 기재된 조성으로 통상적인 방법으로 연고를 제조한다.

성분	함량(중량%)
화합물 7	0.1
글리세린	8.0
부틸렌글리콜	4.0
유동파라핀	15.0
베타글루칸	7.0
카보머	0.1
카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드	3.0
스쿠알란	1.0
세테아릴 글루코사이드	1.5
소르비탄 스테아레이트	0.4
세테아릴 알코올	1.0
밀납	4.0
방부제, 색소, 향료	적량
정제수	잔량

Claims

코지산 유도체 제조 방법으로서,
산(acid) 존재 하에서,
코지산 2 위치의 하이드록시 메틸기의 하이드록시기를 할로겐 원소로 치환한 할로겐화 코지산; 및
벤조산염 또는 신남산염을 반응시키는 단계를 포함하는 아래 화학식 1의 코지산 유도체 제조 방법.
[화학식 1]

상기 화학식 1에서 R₁은 -CH₂- 또는 -CH₂CH₂- 이고, R₂는 -C(O)OCH₂- 또는 -CH=CHC(O)OCH₂-이다.
제 1 항에 있어서,
할로겐화 코지산의 할로겐은 브롬, 염소 및 요오드로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 코지산 유도체 제조 방법.
제 1 항에 있어서,
벤조산염 또는 신남산염의 염은 칼륨, 나트륨, 리튬 및 세슘으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 코지산 유도체 제조 방법.
제 1 항에 있어서,
산은 카르복시산을 포함하는 코지산 유도체 제조 방법.
제 1 항에 있어서,
산은 포름산, 아세트산, 숙신산, 벤조산, 신남산 및 이들의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 코지산 유도체 제조 방법.
제 1 항에 있어서,
산은 0.1 내지 1.5 당량(equivalent)으로 존재하는 코지산 유도체 제조 방법.
제 1 항에 있어서,
산 존재 하, 할로겐화 코지산; 및 벤조산염 또는 신남산염의 반응은 pH 4 이상 7 미만에서 진행되는 코지산 유도체 제조 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 코지산 유도체 제조 방법으로 제조된 코지산 유도체를 포함하는 피부 미백용 조성물.