KR101195288B1

KR101195288B1 - 신규한 이원환 화합물의 유도체 및 그의 용도

Info

Publication number: KR101195288B1
Application number: KR1020090087319A
Authority: KR
Inventors: 김청택
Original assignee: 주식회사 알엔에스
Priority date: 2009-09-16
Filing date: 2009-09-16
Publication date: 2012-10-26
Also published as: KR20110029576A

Abstract

본 발명은 우수한 미백 활성을 갖는 신규한 이원환 화합물의 유도체 및 이를 포함하는 피부 미백용 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 화합물은 멜라닌 생성 저해효과, 색소침착 저해효과를 나타내므로, 이를 함유하는 조성물은 피부 미백을 위한 조성물로 사용될 수 있다.

이원환 화합물, 유도체, 멜라닌, 미백, 색소침착

Description

신규한 이원환 화합물의 유도체 및 그의 용도{Derivatives of novel bicyclic compound and the use thereof}

본 발명은 이원환 화합물의 유도체에 관한 것으로 보다 상세하게는 피부외용제, 구체적으로 미백효과가 우수한 피부외용제 조성물에 관한 것이다.

피부흑화(melanogenesis)는 멜라닌 생성 세포(melanocyte)에서 자외선 등의 자극에 대한 방어기작으로 멜라닌 생성활동이 증가되고 이로 말미암아 만들어진 다량의 멜라닌이 각질형성세포(keratinocyte)로 전이되어 피부표피층에 축척된 결과이다. 비록 멜라닌이 피부보호작용을 하나 피부의 과색소침착은 기미, 주근깨, 피부염증 후의 피부흑화, 노인성 색소반점 등을 일으키며 이로 인해 당사자에게 미용상의 불편뿐만 아니라 정신적으로 부정적인 영향을 미쳐 사회활동에 불편을 초래하기도 한다. 멜라닌 생성 과정은 아미노산의 일종인 티로신(tyrosine)에 티로시나제(tyrosinase)라는 효소가 작용하여 도파(DOPA), 도파퀴논(dopaquinone)으로 바뀐 후 비효소적인 산화 반응을 거쳐 만들어 지며, 이것이 피부 내에 이상침착하여 기미, 검버섯 등이 생기는 것이라고 알려져 있다. 이와 같은 색소침착, 기미, 반점 등의 완화, 예방 및 치료에는 멜라닌 생성을 억제하는 물질, 예를 들면 하이드로퀴 논(hydroquinone), 알부틴, 비타민 C 및 그 유도체 등이 개발되어 이를 함유한 미백화장료가 공개되었으며, 한국 특허공고번호 제 2005-0509848호에는 전호로부터 분리된 케락톤 유도체를 함유한 미백화장료가 공개되어 있다. 이 중, 하이드로퀴논은 일단 효과가 인정되고 있지만 감작성이 있기 때문에 일반적으로 사용이 제한되고 있다. 아스콜빈산은 쉽게 산화되어, 이를 배합한 화장료는 변색, 변취되는 문제를 야기하고, 식물추출물 유래의 물질들은 식물의 산지에 따라 효능의 차이가 심하여 제품의 균질성이 유지되기 어렵다.

이에 본 발명자들은 합성 효율이 높고, 멜라닌 생성을 억제하는 물질을 개발하기 위한 연구를 계속 진행하던 중, 본 발명의 이원환 화합물의 유도체를 합성하여 이들의 우수한 미백 효과를 확인하여, 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 합성이 용이하고 피부에 대한 부작용이 없으며, 멜라닌 생성 억제 효과가 우수하여 피부 색소침착 저해효과가 뛰어난 피부미백용 조성물을 제공하는 데 있다.

상기한 바와 같은 본 발명의 과제는 다음과 같은 수단에 의해 달성될 수 있다.

(1) 하기 화학식( I )로 나타내어지는 이원환 화합물 화합물의 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 하는 피부미백용 조성물.

상기 화학식 ( I )에서,

R은 히드록시, 히드록시알킬 또는 포화 혹은 불포화된 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 알콕시 또는 아실기로서, 바람직하게는 히드록시, 히드록시알킬 또는 C₁ 내지C₁₂의 포화 혹은 불포화된 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 알콕시 또는 아실기이다. Y와 Z는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시, 아미노, 카보니트릴 및 알데히드로부터 선택된 하나 이상의 치환기이다.

본 발명에 따른 화합물은 합성이 용이하고 피부에 대한 부작용이 없을 뿐만 아니라, 멜라닌 생성 저해효과, 색소침착 저해효과를 나타내므로, 이를 함유하는 조성물은 피부 미백을 위한 조성물로써 이용가능하다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 미백 효과가 뛰어난, 하기 화학식 (I)의 화학구조를 갖는 이원환 유도체 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:

상기 화학식 (1)에서

본 발명의 상기 화학식 ( I )은 구체적으로 하기 화학식 ( II ), 화학식 ( III ) 또는 화학식 ( IV )으로 표시될 수 있는 화합물이다.

상기 화학식 ( II )에서

R은 수소 혹은 C₁ 내지C₁₁의 포화 혹은 불포화된 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이고, 바람직하게는 수소 혹은 C₁ 내지 C₅ 의 포화 혹은 불포화된 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이다. Y와 Z는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시 및 알데히드로부터 선택된 하나 이상의 치환기이다.

상기 화학식 ( III )에서

R은 수소 혹은 C₁ 내지C₁₂의 포화 혹은 불포화된 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이거나 아실기이고, 바람직하게는 수소 혹은 C₁ 내지 C₅ 의 포화 혹은 불포화된 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이거나 아실기이다. Y와 Z는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시 및 알데히드로부터 선택된 하나 이상의 치환기이다.

상기 화학식 ( IV )에서

R은 수소 혹은 C₁ 내지C₁₂의 포화 혹은 불포화된 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이고, 바람직하게는 수소 혹은 C₁ 내지 C₆ 의 포화 혹은 불포화된 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이다. Y와 Z는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시 및 알데히드로부터 선택된 하나 이상의 치환기이다.

이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.

본 발명의 화학식 ( II )의 화합물은 하기 반응식 ( I )에 나타낸 바와 같이 알드리치에서 구입한 이원환 화합물(α-테트랄론/4-크로마논 유도체)을 적당한 유기용매에 용해한 후, 알킬할라이드를 천천히 적하하여 탄소-탄소 결합을 통하여 얻어질 수 있다.

상기 반응식 ( I )에서 R은 수소 혹은 C₁ 내지C₁₁의 포화 혹은 불포화된 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이고, 바람직하게는 수소 혹은 C₁ 내지 C₅ 의 포화 혹은 불포화된 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이다. Y와 Z는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시 및 알데히드로부터 선택된 하나 이상의 치환기이다.

본 발명의 화학식 ( III )의 화합물은 하기 반응식 ( II )에 나타낸 바와 같이 알드리치에서 구입한 이원환 화합물(α-테트랄론/4-크로마논 유도체)을 Moriarty et al(Synth . Commun. 1984, 14, 1373-1378)에 의해 알파-히드록시케톤 화합물(α-hydroxyketone)을 합성한 다음, 아실할라이드 또는 알킬할라이드를 천천히 적하하여 히드록시기와 에스테르(ester)반응 또는 에테르(ether) 반응을 통하여 얻어질 수 있다. 아실할라이드(acylhalide)를 이용한 아실레이션(acylation) 또는 소듐하이드라이드(NaH) 를 반응 촉매로 이용한 O-알킬화(O-alkylation)을 통하여 얻어질 수 있다.

상기 반응식 ( II )에서

R₁과 R₂는 수소 혹은 C₁ 내지C₁₂의 포화 혹은 불포화된 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이고, 바람직하게는 수소 혹은 C₁ 내지 C₆ 의 포화 혹은 불포화된 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이다. Y와 Z는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시 및 알데히드로부터 선택된 하나 이상의 치환기이다.

본 발명의 화학식 ( IV )의 화합물은 하기 반응식 ( III )에 나타낸 바와 같이 알드리치에서 구입한 이원환 화합물(α-테트랄론/4-크로마논 유도체)을 Wipf et al(J. Org . Chem. 2001, 66, 337-343)에 의해 약염기성 용액상태에서 알데히드(aldehyde) 화합물을 사용하여 얻어질 수 있다.

상기 반응식 ( III )에서

R은 수소 혹은 C₁ 내지C₁₂의 포화 혹은 불포화된 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이고, 바람직하게는 수소 혹은 C₁ 내지 C₆ 의 포화 혹은 불포화된 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이다. Y와 Z는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기이다.

본 발명에 따른 화학식 ( I ) 화합물의 보다 구체적인 예로서, 상기 반응식 ( I ), 반응식 ( II )와 반응식 ( III )에 따라 제조되는 물질들 중 X가 CH₂이고 Y와 Z가 수소인 경우 제조되어지는 물질명을 예시하면 하기와 같다.

예를 들어, 2-메틸-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온, 2-에틸-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온, 2-프로필-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온, 2-이소프로필-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온, 2-부틸-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온, 2-펜틸-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온, 2-헥실-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온, 2-헵틸-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온, 2-옥틸-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온, 2-노닐-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온, 2-데실-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온, 2-부트-2-에닐-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온, 2-히드록시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온, 2-메톡시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온, 2-에톡시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온, 2-프로폭시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온, 2-부톡시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온, 2-펜톡시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온, 2-부트-2-에닐옥시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온, 아세틱산 1-옥소- 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일 에스터, 3-메틸-부트-2-에노익산 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일 에스터, 옥타노익산 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일 에스터, 2-에틸헥사노익산 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일 에스터, 2-히드록시메틸-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온, 2-(1-히드록시에틸)-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온, 2-(1-히드록시프로필)-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온, 2-(1-히드록시옥틸)-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온 등이 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.

또한, 본 발명에 따른 화학식 ( I ) 화합물의 보다 구체적인 예로서, 상기 반응식 ( I ), 반응식 ( II )와 반응식 ( III )에 따라 제조되는 물질들 중 X가 산소( O )이고 Y와 Z가 수소인 경우 제조되어지는 물질명을 예시하면 하기와 같다.

예를 들어, 3-메틸-크로만-4-온, 3-에틸-크로만-4-온, 3-부트-2-에닐-크로만-4-온, 3-펜틸-크로만-4-온, 3-옥틸-크로만-4-온, 3-히드록시-크로만-4-온, 3-메톡시-크로만-4-온, 3-에톡시-크로만-4-온, 3-펜틸옥시-크로만-4-온, 3-옥틸옥시-크로만-4-온, 아세틱산 4-옥소-크로만-3-일 에스터, 3-메틸-부트-3-에노익산 4-옥소-크로만-3-일 에스터, 옥타노익산 4-옥소-크로만-3-일 에스터, 2-에틸헥사노익산 4-옥소-크로만-3-일 에스터, 3-히드록시메틸-크로만-4-온, 3-(1-히드록시에틸)-크로만-4-온, 3-(1-히드록시펜틸)-크로만-4-온, 3-(1-히드록시옥틸)-크로만-4-온 등이 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명은 또한, 상기 화학식 ( I )의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 과색소침착, 기미, 주근깨 및 검버섯의 예방, 치료 및 미백용 피부 외용 약학 조성물을 제공한다.

상기 화학식 ( I )으로 표시되는 본 발명의 화합물들은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물로 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 통상의 방법에 따른 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.

상세하게는, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.

경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기 름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.

본 발명의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 과색소침착, 기미, 주근깨 및 검버섯의 예방, 치료 및 미백용 조성물은 피부에 적용할 수 있는 피부 외용제 제형으로서 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제의 피부 외용제 형태의 약학조성물로 제조하여 사용할 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니다.

상기 피부 외용 약학조성물에서 본 발명에 따른 화합물들의 배합량은 조성물 전체 중량에 대하여 0.0001 ? 20중량%인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 0.001 ? 10중량%인데, 이것은 0.001중량% 미만에서는 미백효과가 저하될 우려가 있고 20중량%를 넘으면 배합해도 효과의 증가는 기대하기 곤란하기 때문이다.

또한, 본 발명의 화합물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.

본 발명의 화학식 ( I )의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물은 과색소침착, 기미, 주근깨 및 검버섯의 예방, 치료 효과를 위한 화장품 및 세안제 등에 다양하게 이용될 수 있다. 본 조성물을 첨가할 수 있는 제품으로는, 예를 들어, 각종 크림, 로션, 스킨 등과 같은 화장품류 와 클렌징, 세안제, 비누, 트리트먼트, 미용액 등이 있다.

본 발명의 화장료에는 상기 필수 성분과 더불어 필요에 따라 통상 화장료에 배합되는 다른 성분을 배합해도 된다.

이외에 첨가해도 되는 배합 성분으로서는 유지 성분, 보습제, 에몰리엔트제, 계면 활성제, 유기 및 무기 안료, 유기 분체, 자외선 흡수제, 방부제, 살균제, 산화 방지제, 식물 추출물, pH 조정제, 알콜, 색소, 향료, 혈행 촉진제, 냉감제, 제한(制汗)제, 정제수 등을 들 수 있다.

본 발명의 화장료 조성물에 포함되는 성분은 유효성분으로서 상기 화학식 ( I )의 화합물들 이외에 화장료 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함할 수 있으며, 예를 들면, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제 및 담체를 포함한다.

본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어 유액, 크림, 화장수, 팩, 파운데이션, 로션, 미용액, 모발화장료 등을 들 수 있다.

구체적으로, 본 발명의 화장료 조성물은 스킨로션, 스킨소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스쳐 로션, 영양로션, 맛사지크림, 영양크림, 모이스처크림, 핸드크림, 파운데이션, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션 및 바디클린저의 제형을 포함한다.

이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.

단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용 이 하기 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1. 2- 메틸 -3,4- 디하이드로 -2H-나프탈렌-1-온 (2- Methyl -3,4 -dihydro-2H-naphthalen-1-one)의 제조

α-테트랄론 (510 mg, 3.49 mmol) 의 테트라하이드로퓨란 (20 mL) 용액에 -78 ℃에서 NaHMDS (1.0 M soln in THF, 3.84 mL, 3.84 mmol) 을 적가하였다. 30 분 동안 교반한 후 아이오도메탄(iodomethane, 0.42 mL, 5.23 mmol) 을 적가하고 30 분 동안 교반하였다. 천천히 상온으로 온도를 올린 후 염화암모늄(NH₄Cl) 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출한 뒤 식염수로 씻고 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압증류하여 얻은 잔사를 헥산과 에틸아세테이트 혼합용매를 전개용매로 사용한 칼럼크로마토그라피를 수행하여 액상의 2-메틸-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(2-Methyl-3,4 -dihydro-2H-naphthalen-1-one) 212 mg을 얻었다.

FAB mass : 161.2 [M+H]⁺

실시예 2. 2-에틸-3,4- 디하이드로 -2H-나프탈렌-1-온 (2- ethyl -3,4 - dihydro -2H-naphthalen-1-one)의 제조

아이오도메탄 대신 아이오도에탄을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하여 하기 물성치를 갖는 액상의 2-에틸-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(2-ethyl-3,4 -dihydro-2H-naphthalen-1-one)을 수득하였다.

FAB mass : 175.2 [M+H]⁺

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) d 8.02 (m, 1H), 7.45 (td, 1H, J = 7.3, 1.3 Hz), 7.29 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 3.01-2.97 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.23 (dq, 1H, J = 13.2, 4.7 Hz), 2.04-1.83 (m, 2H), 1.64-1.50 (m, 1H), 1.00 (t, 3H, J = 7.5 Hz)

실시예 3. 2-이소프로필-3,4- 디하이드로 -2H-나프탈렌-1-온 (2- isopropyl -3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one)의 제조

아이오도메탄 대신 2-아이오도프로판을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하여 하기 물성치를 갖는 액상의 2-이소프로필-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(2-isopropyl-3,4 -dihydro-2H-naphthalen-1-one)을 수득하였다.

FAB mass : 189.2 [M+H]⁺

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) d 8.02 (m, 1H), 7.44 (td, 1H, J = 7.3, 1.5 Hz), 7.29 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 3.07-2.88 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.23 (dt, 1H, J = 13.2, 4.4 Hz), 2.15 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.00(d, 3H, J = 7.0 Hz), 0.90 (d, 3H, J = 6.8 Hz)

실시예 4. 2- 펜틸 -3,4- 디하이드로 -2H-나프탈렌-1-온 (2- pentyl -3,4 -dihydro-2H-naphthalen-1-one)의 제조

아이오도메탄 대신 아이오도펜탄을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하여 하기 물성치를 갖는 액상의 2-펜틸-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(2-pentyl-3,4 -dihydro-2H-naphthalen-1-one)을 수득하였다.

FAB mass : 217.2 [M+H]⁺

실시예 5. 2- 옥틸 -3,4- 디하이드로 -2H-나프탈렌-1-온 (2- octyl -3,4 - dihydro -2H-naphthalen-1-one)의 제조

아이오도메탄 대신 아이오도옥탄을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하여 하기 물성치를 갖는 액상의 2-옥틸-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(2-octyl-3,4 -dihydro-2H-naphthalen-1-one)을 수득하였다.

FAB mass : 259.2 [M+H]⁺

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) d 8.02 (dd, 1H, J = 7.5, 1.1 Hz), 7.45 (td, 1H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.29 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.23 (dq, 1H, J = 13.4, 4.6 Hz), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.49-1.13 (m, 13H), 0.87 (t, 3H, J = 6.8 Hz)

실시예 6. 2-히드록시-3,4- 디하이드로 -2H-나프탈렌-1-온 (2- hydroxy -3,4 -dihydro-2H-naphthalen-1-one)의 제조

수산화칼륨(1.68 g, 30 mmol)을 메탄올(50mL)에 녹이고 α-테트랄론(1.46 g, 10.0 mmol) 을 메탄올(50 mL)에 녹여 0 ℃에서 5분 동안 적가하였다. 교반하면서 아이오도벤젠 디아세테이트(3.5 g, 11 mmol)를 세 번에 걸쳐 천천히 가하고 1 시간 동안 교반한 후 상온으로 올려 12시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압 증류하고 물(50 mL)을 가한 뒤 탄산칼륨으로 포화시킨 후 에틸에테르로 세 번 추출한 뒤 식염수로 씻고 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압증류하여 얻은 잔사를 헥산과 에틸아세테이트의 혼합용매를 사용하여 칼럼크로마토그라피를 수행하였다. 감압 증류하여 얻은 잔사를 에탄올(50 mL) 에 녹이고 3N-염산액 20 mL를 가하고 1 시간 동안 교반하고 물(50 mL) 을 가하고 탄산칼륨으로 포화시키고 혼합액을 에테르로 추출하였다. 감압 증류하여 얻은 잔사를 헥산과 에틸아세테이트의 혼합용매를 사용하여 칼럼크로마토그라피를 수행하여 액상의 2-히드록시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온 (2-hydroxy-3,4 -dihydro-2H-naphthalen-1-one)를 수득하였다.

FAB mass : 163.2 [M+H]⁺

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) d 8.02 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.50 (td, 1H, J = 7.6, 1.3 Hz), 7.32 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.26 (m, 1H), 4.36 (ddd, 1H, J = 13.5, 5.4, 1.8 Hz), 3.88 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 3.30-2.98 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.02 (m, 1H)

실시예 7. 아세트산 1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-2-일 에스터( Acetic acid 1- oxo -1,2,3,4- tetrahydro - naphthalen -2- yl ester )의 제조

상온에서 실시예 6에서 제조한 2-히드록시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온 1g을 디클로로메탄(20 ml)에 녹이고 아이스베스를 이용하여 냉각하였다. 촉매로 디메틸아미노피리딘과 트리에틸아민을 투입한 뒤 아세틸 클로라이드 0.3g을 서서히 적가하였다. 적가가 끝나면 상온에서 2시간 반응시켰다. 반응물에 묽은 염산 용액 30ml를 투입하고 30ml의 디클로로메탄을 이용하여 추출하였다. 디클로로메탄층을 감압 하에 건조시킨 뒤 실리카겔 칼럼크로마토그라피(에틸아세테이트 : 헥산 =1:30)를 이용하여 분리, 정제하여 아세트산 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일 에스터(Acetic acid 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl ester)을 얻었다.

FAB mass : 205.1 [M+H]⁺

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 7.99 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.47 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.29 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 5.51 (dd, 1H, J = 13.4, 5.3 Hz), 3.23-3.00 (m, 2H), 2.40-2.19 (m, 5H)

실시예 8. 부티릭산 1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-2-일 에스터( Butyric acid 1- oxo -1,2,3,4- tetrahydro - naphthalen -2- yl ester )의 제조

아세틸클로라이드 대신 부티릴클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 동일한 방법으로 합성하여 하기 물성치를 갖는 부티릭산 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일 에스터(Butyric acid 1-oxo- 1,2,3,4 -tetrahydro-naphthalen-2-yl ester)을 수득하였다.

FAB mass : 233.1 [M+H]⁺

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 8.03 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.52 (td, 1H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 5.57 (dd, 1H, J = 13.2, 5.3 Hz), 3.28-3.05 (m, 2H), 2.56-2.22 (m, 4H), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.03 (t, 3H, J = 7.5 Hz)

실시예 9. 3- 메틸 - 부트 -2- 에노익산 1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-2-일 에스터(3- methyl - but -2- enoic acid 1- oxo -1,2,3,4- tetrahydro - naphthalen -2-yl ester )의 제조

아세틸클로라이드 대신 3-메틸-부트-2-에노일클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 동일한 방법으로 합성하여 하기 물성치를 갖는 3-메틸-부트-2-에노익산 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일 에스터(3-methyl-but-2-enoic acid 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro- naphthalen-2-yl ester)을 수득하였다.

FAB mass : 245.1 [M+H]⁺

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 8.00 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.49 (td, 1H, J = 7.5, 1.4 Hz), 7.31 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 5.55 (dd, 1H, J = 13.2, 5.3 Hz), 4.94 (m, 2H), 3.25-3.02 (m, 4H), 2.42-2.15 (m, 3H), 1.88 (s, 3H)

실시예 10. 옥타노익산 1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-2-일 에스터( octanoic acid 1- oxo -1,2,3,4- tetrahydro - naphthalen -2- yl ester )의 제조

아세틸클로라이드 대신 옥타노일클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 동일한 방법으로 합성하여 하기 물성치를 갖는 옥타노익산 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일 에스터(octanoic acid 1-oxo- 1,2,3,4-tetrahydro- naphthalen-2-yl ester)을 수득하였다.

FAB mass : 289.1 [M+H]⁺

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 8.00 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.51-7.24(m, 3H), 5.53 (dd, 1H, J = 13.2, 5.3 Hz), 3.25-3.03 (m, 2H), 2.54-2.19 (m, 4H), 1.67 (m, 2H), 1.32-1.27 (m, 8H), 0.86 (t, 3H, J = 6.8 Hz)

실시예 11. 도데타노익산 1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프탈렌-2-일 에스터( dodecanoic acid 1- oxo -1,2,3,4- tetrahydro - naphthalen -2- yl ester )의 제조

아세틸클로라이드 대신 도데타노일클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 동일한 방법으로 합성하여 하기 물성치를 갖는 도데타노익산 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일 에스터(dodecanoic acid 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro- naphthalen-2-yl ester)을 수득하였다.

FAB mass : 345.2 [M+H]⁺

실시예 12. 2- 메톡시 -3,4- 디하이드로 -2H-나프탈렌-1-온(2- Methoxy -3,4 -dihydro-2H-naphthalen-1-one)의 제조

온도계와 콘덴서를 장착한 플라스크에 1g의 소듐하이드라이드(60%, 40mmol)과 무수 테트라히드로퓨란 50ml을 투입하고 상온에서 교반한 다음, 상온에서 실시예 6에서 제조한 2-히드록시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 0.5g 투입하고 30분 교반하였다. 상온에서 아이오도메탄 0.5g을 투입한 뒤 테트라하이드로퓨란의 환류온도에서 36시간이상 교반한 후, 반응물에 50ml의 물을 투입하고 50ml의 에테르를 이용하여 추출 하였다. 추출된 여액을 무수 마그네슘 설페이트를 이용하여 건조시킨 뒤 여과 농축하여 실리카겔 칼럼크로마토그래피를 실시하여 2-메톡시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(2-Methoxy-3,4 -dihydro-2H-naphthalen-1-one)을 수득하였다.

FAB mass : 177.2 [M+H]⁺

¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 8.01 (dd, 1H, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.46 (td, 1H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.30 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 3.93 (dd, 1H, J = 10.8, 4.0 Hz), 3.56 (s, 3H), 3.17-2.95 (m, 2H), (dq, 1H, J = 13.0, 4.7 Hz), 2.18 (m, 1H)

실시예 13. 2- 펜틸옥시 -3,4- 디하이드로 -2H-나프탈렌-1-온(2- pentyloxy - 3,4 -dihydro-2H-naphthalen-1-one)의 제조

아이오도메탄 대신 아이오도펜탄을 사용한 것을 제외하고는 실시예 12와 동일한 방법으로 합성하여 하기 물성치를 갖는 2-펜틸옥시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(2-pentyloxy-3,4 -dihydro-2H-naphthalen-1-one)을 수득하였다.

FAB mass : 233.3 [M+H]⁺

실시예 14. 2- 옥틸옥시 -3,4- 디하이드로 -2H-나프탈렌-1-온(2- octyloxy -3,4 -dihydro-2H-naphthalen-1-one)의 제조

아이오도메탄 대신 아이오도옥탄을 사용한 것을 제외하고는 실시예 12와 동일한 방법으로 합성하여 하기 물성치를 갖는 2-옥틸옥시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(2-octyloxy-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one)을 수득하였다.

FAB mass : 275.4 [M+H]⁺

실시예 15. 2- 히드록시메틸 -3,4- 디하이드로 -2H-나프탈렌-1-온(2- Hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one)의 제조

40℃의 40ml의 물/에탄올(10/1) 용매에 α-테트랄론 200mg과 탄산칼륨 0.5당량을 적가하고, 격렬하게 교반하였다. 포름알데히드(formaldehyde) 용액 1.9당량을 천천히 적가하고, 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 냉각하고, 에테르로 추출한 다음, 유기층을 황산나트륨으로 건조하였다. 감압증류하여 얻은 잔사를 헥산과 에틸아세테이트 혼합용매를 전개용매로 사용한 칼럼크로마토그라피를 수행하여 2-히드록시메틸-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(2-Hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one)을 얻었다.

FAB mass : 177.2 [M+H]⁺

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) d 7.89(d, 1H, J = 7.9Hz), 7.46 (t, 1H, J = 7.9Hz), 7.38 (t, 1H, J = 7.9Hz), 7.26 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 3.71 (dd, 1H, J = 9.8Hz ), 3.54 (dd, 1H, 9.8Hz), 3.02-2.71 (m, 3H), 2.2-1.98 (m, 2H)

실시예 16. 2-(1- 히드록시에틸 )-3,4- 디하이드로 -2H-나프탈렌-1-온[2-(1- Hydroxyethyl)-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one]의 제조

포름알데히드 대신 아세트알데히드(acetaldehyde)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 15과 동일한 방법으로 합성하여 하기 물성치를 갖는 2-(1-히드록시에틸)- 3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온[2-(1-Hydroxyethyl)-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one]을 수득하였다.

FAB mass : 191.2 [M+H]⁺

실시예 17. 2-(1- 히드록시펜틸 )-3,4- 디하이드로 -2H-나프탈렌-1-온[2-(1- Hydroxypentyl)-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one]의 제조

포름알데히드 대신 펜타날(pentanal)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 15와 동일한 방법으로 합성하여 하기 물성치를 갖는 2-(1-히드록시펜틸)-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온[2-(1- Hydroxypentyl)-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one]을 수득하였다.

FAB mass : 233.3 [M+H]⁺

실시예 18. 3- 메틸 - 크로만 -4-온(3- Methyl - chroman -4- one )의 제조

α-테트랄론 대신 크로만-4-온(chroman-4-one)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하여 하기 물성치를 갖는 3-메틸-크로만-4-온(3-Methyl-chroman-4-one)을 수득하였다.

FAB mass : 163.2 [M+H]⁺

실시예 19. 3-에틸- 크로만 -4-온(3- ethyl - chroman -4- one )의 제조

α-테트랄론 대신 크로만-4-온(chroman-4-one)을, 아이오도메탄 대신 아이오도에탄을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하여 하기 물성치를 갖는 3-에틸-크로만-4-온(3-ethyl-chroman-4-one)을 수득하였다.

FAB mass : 177.2 [M+H]⁺

실시예 20. 3- 펜틸 - 크로만 -4-온(3- pentyl - chroman -4- one )의 제조

α-테트랄론 대신 크로만-4-온(chroman-4-one)을, 아이오도메탄 대신 아이오도펜탄을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하여 하기 물성치를 갖는 3-펜틸-크로만-4-온(3-pentyl-chroman-4-one)을 수득하였다.

FAB mass : 219.3 [M+H]⁺

실시예 21. 3- 옥틸 - 크로만 -4-온(3- octyl - chroman -4- one )의 제조

α-테트랄론 대신 크로만-4-온(chroman-4-one)을, 아이오도메탄 대신 아이오도옥탄을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하여 하기 물성치를 갖는 3-옥틸-크로만-4-온(3-octyl-chroman-4-one)을 수득하였다.

FAB mass : 261.3 [M+H]⁺

실시예 22. 3-히드록시- 크로만 -4-온 (3- hydroxy - chroman -4- one )의 제조

α-테트랄론 대신 크로만-4-온(chroman-4-one)을 사용한 것을 제외하고는 실 시예 6와 동일한 방법으로 합성하여 하기 물성치를 갖는 3-히드록시-크로만-4-온(3-hydroxy-chroman-4-one)을 수득하였다.

FAB mass : 165.1 [M+H]⁺

실시예 23. 아세트산 4-옥소- 크로만 -3-일 에스터( Acetic acid 4- oxo -chroman-3-yl ester )의 제조

2-히드록시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온 대신 실시예 22에서 제조한 3-히드록시-크로만-4-온을 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 동일한 방법으로 합성하여 하기 물성치를 갖는 아세트산 4-옥소-크로만-3-일 에스터(Acetic acid 4-oxo -chroman-3-yl ester)를 수득하였다.

FAB mass : 207.1 [M+H]⁺

실시예 24. 3- 메틸 - 부트 -2- 에노익산 4-옥소- 크로만 -3-일 에스터(3- methyl -but-2-enoic acid 4- oxo - chroman -3- yl ester )의 제조

2-히드록시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온 대신 3-히드록시-크로만-4-온을, 아세틸클로라이드 대신 3-메틸-부트-2-에노일클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 동일한 방법으로 합성하여 하기 물성치를 갖는 3-메틸-부트-2-에노익산 4-옥소-크로만-3-일 에스터(3-methyl -but-2-enoic acid 4-oxo-chroman-3-yl ester)를 수득하였다.

FAB mass : 247.1 [M+H]⁺

실시예 25. 옥타노익산 4-옥소- 크로만 -3-일 에스터( octonoic acid 4- oxo -chroman-3-yl ester )의 제조

2-히드록시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온 대신 3-히드록시-크로만-4-온을, 아세틸클로라이드 대신 옥타노일클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 동일한 방법으로 합성하여 하기 물성치를 갖는 옥타노익산 4-옥소-크로만-3-일 에스터(octonoic acid 4-oxo-chroman-3-yl ester)를 수득하였다.

FAB mass : 291.1 [M+H]⁺

실시예 26. 3- 메톡시 - 크로만 -4-온(3- methoxy - chroman -4- one )의 제조

2-히드록시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온 대신 3-히드록시-크로만-4-온을 사용한 것을 제외하고는 실시예 12와 동일한 방법으로 합성하여 하기 물성치를 갖는 3-메톡시-크로만-4-온(3-methoxy-chroman-4- one)를 수득하였다.

FAB mass : 179.2 [M+H]⁺

실시예 27. 3- 펜틸옥시 - 크로만 -4-온(3- pentyloxy - chroman -4- one )의 제조

2-히드록시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온 대신 3-히드록시-크로만-4-온을, 아이오도메탄 대신 아이오도펜탄을 사용한 것을 제외하고는 실시예 12와 동일 한 방법으로 합성하여 하기 물성치를 갖는 3-펜틸옥시-크로만-4-온(3-pentyloxy-chroman-4-one)를 수득하였다.

FAB mass : 235.3 [M+H]⁺

실시예 28. 3- 히드록시메틸 - 크로만 -4-온(3- hydroxymethyl - chroman -4- one )의 제조

2-히드록시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온 대신 3-히드록시-크로만-4-온을 사용한 것을 제외하고는 실시예 15와 동일한 방법으로 합성하여 하기 물성치를 갖는 3-히드록시메틸-크로만-4-온(3-hydroxymethyl -chroman-4-one)를 수득하였다.

FAB mass : 179.2 [M+H]⁺

실시예 29. 3-(1- 히드록시펜틸 )- 크로만 -4-온[3-(1- Hydroxypentyl ) - chroman -4-one]의 제조

2-히드록시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온 대신 3-히드록시-크로만-4-온을, 포름알데히드 대신 펜타날(pentanal)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 15와 동일한 방법으로 합성하여 하기 물성치를 갖는 3-(1-히드록시펜틸)-크로만-4-온[3-(1-Hydroxypentyl) -chroman -4-one]을 수득하였다.

FAB mass : 235.3 [M+H]⁺

실험예 1. 멜라닌 생성 저해효과의 측정

상기 실시예 1 ~ 29 에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물들과 하이드로퀴논을 쥐의 멜라노마세포(B-16 mouse melanoma cell)의 배양액에 첨가하여 세포 수준에서의 미백 효과를 실험하였다.(Lotan R., Lotan D. Cancer Res., 40, pp.3345-3350, 1980). 상기에서 제조된 화합물들의 최종농도가 5㎍/ml, 20㎍/ml가 되도록 하여 각각 B-16 멜라노마 세포의 배양배지에 첨가하여 3일간 배양한 후, 세포들을 트립신(trypsin)을 처리하여 배양용기로부터 떼어내 원심분리한 후 멜라닌을 추출하였다. 상기 추출물에 1 N 수산화나트륨 용액 1ml를 가하여 10분간 끓여 멜라닌을 녹인 다음, 분광광도계를 이용하여 475나노미터(nm)에서 흡광도를 측정함으로써 생성된 멜라닌의 양을 단위 세포수당 (10⁶cell) 흡광도로 나타냈다(3번씩 반복하였음). 대조군에 대한 상대적인 멜라닌 생성량을 저해율(%)로 계산하여 그 결과를 표 1에 나타내었다.

<표 1> 세포수준에서의 멜라닌 생성 저해효과

시료	농도 (ug/ml)	저해율 (%)
대조군	-	-
하이드로퀴논	1	43
하이드로퀴논	5	사멸
2-메틸-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온 (2-methyl-3,4 -dihydro-2H-naphthalen-1-one)	5	40
	20	64
2-에틸-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온 (2-ethyl-3,4 -dihydro-2H-naphthalen-1-one)	5	45
	20	62
2-이소프로필-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온 (2-isopropyl-3,4 -dihydro-2H-naphthalen-1-one)	5	39
	20	67
2-펜틸-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온 (2-pentyl-3,4 -dihydro-2H-naphthalen-1-one)	5	38
	20	63
2-옥틸-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온 (2-octyl-3,4 -dihydro-2H-naphthalen-1-one)	5	31
	20	46
2-히드록시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온 (2-hydroxy-3,4 -dihydro-2H-naphthalen-1-one)	1	27
	5	51
아세트산 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일 에스터 (Acetic acid 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-2-yl ester)	5	42
	20	69
부티릭산 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일 에스터 (Butyric acid 1-oxo- 1,2,3,4 -tetrahydro-naphthalen-2-yl ester)	5	42
	20	65
3-메틸-부트-2-에노익산 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일 에스터 (3-methyl-but-2-enoic acid 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro- naphthalen-2-yl ester)	5	39
	20	62
옥타노익산 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일 에스터 (octanoic acid 1-oxo- 1,2,3,4-tetrahydro- naphthalen-2-yl ester)	5	31
	20	49
도데타노익산 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일 에스터 (dodecanoic acid 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro- naphthalen-2-yl ester)	5	27
	20	44
2-메톡시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온 (2-Methoxy-3,4 -dihydro-2H-naphthalen-1-one)	5	42
	20	63
2-펜틸옥시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온 (2-pentyloxy-3,4 -dihydro-2H-naphthalen-1-one)	5	37
	20	54
2-옥틸옥시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온 (2-octyloxy-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one)	5	21
	20	43
2-히드록시메틸-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온 (2-Hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one)	5	32
	20	53
2-(1-히드록시에틸)-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온 [2-(1-Hydroxyethyl)-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one]	5	32
	20	52
2-(1-히드록시펜틸)-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온 [2-(1-Hydroxypentyl)-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one]	5	36
	20	53
3-메틸-크로만-4-온 (3-Methyl-chroman-4-one)	5	35
3-메틸-크로만-4-온 (3-Methyl-chroman-4-one)	20	56
3-에틸-크로만-4-온 (3-ethyl-chroman-4-one)	5	39
3-에틸-크로만-4-온 (3-ethyl-chroman-4-one)	20	61
3-펜틸-크로만-4-온 (3-pentyl-chroman-4-one)	5	29
3-펜틸-크로만-4-온 (3-pentyl-chroman-4-one)	20	52
3-옥틸-크로만-4-온 (3-octyl-chroman-4-one)	5	21
3-옥틸-크로만-4-온 (3-octyl-chroman-4-one)	20	37
3-히드록시-크로만-4-온 (3-hydroxy-chroman-4-one)	1	35
3-히드록시-크로만-4-온 (3-hydroxy-chroman-4-one)	5	62
아세트산 4-옥소-크로만-3-일 에스터 (Acetic acid 4-oxo-chroman-3-yl ester)	5	43
	20	62
3-메틸-부트-2-에노익산 4-옥소-크로만-3-일 에스터 (3-methyl -but-2-enoic acid 4-oxo-chroman-3-yl ester)	5	39
	20	54
옥타노익산 4-옥소-크로만-3-일 에스터 (octonoic acid 4-oxo-chroman-3-yl ester)	5	27
	20	39
3-메톡시-크로만-4-온 (3-methoxy-chroman-4- one)	5	31
3-메톡시-크로만-4-온 (3-methoxy-chroman-4- one)	20	61
3-펜틸옥시-크로만-4-온 (3-pentyloxy-chroman-4-one)	5	29
3-펜틸옥시-크로만-4-온 (3-pentyloxy-chroman-4-one)	20	49
3-히드록시메틸-크로만-4-온 (3-hydroxymethyl -chroman-4-one)	5	37
3-히드록시메틸-크로만-4-온 (3-hydroxymethyl -chroman-4-one)	20	54
3-(1-히드록시펜틸)-크로만-4-온 [3-(1-Hydroxypentyl) -chroman -4-one]	5	22
3-(1-히드록시펜틸)-크로만-4-온 [3-(1-Hydroxypentyl) -chroman -4-one]	20	43

상기한 모든 화합물들이 배양된 쥐의 멜라노마 세포에 대하여 하이드로퀴논과 대등한 멜라닌 생성 억제효과를 보였다. 하이드로퀴논은 저농도에서 강력한 멜라닌 생성 억제효과를 보이지만 세포 독성이 심해 1㎍/ml이상에서는 실험을 할 수 없는 것에 반하여, 상기 화합물들은 20㎍/ml농도에서도 세포 독성을 나타내지 않으므로 하이드로퀴논보다 높은 멜라닌 생성 억제 효과를 갖도록 할 수 있다.

제조예 1. 유연화장수의 제조

하기 표 2의 조성으로 제형 1 및 비교제형 1을 제조하였다.

<표 2>

조성물(중량%)	제형 1				비교 제형 1
조성물(중량%)	a	b	c	d	비교 제형 1
2-에틸-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온	0.1	-	-	-	-
아세트산 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일 에스터	-	0.1	-	-	-
2-히드록시메틸-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온	-	-	0.1	-	-
3-메틸-크로만-4-온	-	-	-	0.1	-
에탄올	10.0	10.0	10.0	10.0	10.0
폴리옥시에틸렌경화피마자유	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0
파라옥시안식향산메틸	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2
글리세린	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0
1,3-부틸렌글리콜	6.0	6.0	6.0	6.0	6.0
향	적량	적량	적량	적량	적량
정제수	to 100	to 100	to 100	to 100	to 100

제조예 2. 영양화장수의 제조

하기 표 3의 조성으로 제형 2 및 비교제형 2를 제조하였다.

<표 3>

조성물(중량%)	제형 2				비교제형 2
조성물(중량%)	a	b	c	d	비교제형 2
2-에틸-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온	0.1	-	-	-	-
아세트산 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일 에스터	-	0.1	-	-	-
2-히드록시메틸-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온	-	-	0.1	-	-
3-메틸-크로만-4-온	-	-	-	0.1	-
폴리옥시에틸렌경화피마자유	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0
파라옥시안식향산메틸	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2
글리세린	6.0	6.0	6.0	6.0	6.0
1,3-부틸렌글리콜	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0
카보머	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2
트리에탄올아민	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3
프로필렌글리콜	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0
에탄올	3.2	3.2	3.2	3.2	3.2
카르복시비닐폴리머	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1
향	적량	적량	적량	적량	적량
정제수	to 100	to 100	to 100	to 100	to 100

제조예 3. 크림의 제조

하기 표 4의 조성으로 제형 3 및 비교제형 3을 제조하였다.

<표 4>

조성물(중량%)	제형 3				비교제형 3
조성물(중량%)	a	b	c	d	비교제형 3
2-에틸-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온	0.1	-	-	-	-
아세트산 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일 에스터	-	0.1	-	-	-
2-히드록시메틸-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온	-	-	0.1	-	-
3-메틸-크로만-4-온	-	-	-	0.1	-
세탄올	2.0	2.0	2.0	2.0	2.0
피이지-20	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0
소비탄 모노스테아레이트	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0
미네랄 오일	10.0	10.0	10.0	10.0	10.0
트리옥타노에이트	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0
트리에탄올아민	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
카보머	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2
글리세린	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0
프로필렌글리콜	3.0	3.0	3.0	3.0	3.0
방부제	적량	적량	적량	적량	적량
향	적량	적량	적량	적량	적량
정제수	to 100	to 100	to 100	to 100	to 100

제조예 4. 피부외용 연고의 제조

하기 표 5의 조성으로 제형 4 및 비교제형 4를 제조하였다.

<표 5>

조성물(중량%)	제형 4				비교제형 4
조성물(중량%)	a	b	c	d	비교제형 4
2-에틸-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온	0.1	-	-	-	-
아세트산 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일 에스터	-	0.1	-	-	-
2-히드록시메틸-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온	-	-	0.1	-	-
3-메틸-크로만-4-온	-	-	-	0.1	-
디에틸 세바케이트	8.0	8.0	8.0	8.0	8.0
경납	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0
폴리옥시에틸렌올레일에테르 포스페이트	6.0	6.0	6.0	6.0	6.0
벤조산 나트륨	적량	적량	적량	적량	적량
바셀린	to 100	to 100	to 100	to 100	to 100

제조예 5. 에센스의 제조

하기 표 6의 조성으로 제형 5 및 비교제형 5를 제조하였다.

<표 6>

조성물(중량%)	제형 5				비교제형 5
조성물(중량%)	a	b	c	d	비교제형 5
2-에틸-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온	0.5	-	-	-	-
아세트산 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일 에스터	-	0.5	-	-	-
2-히드록시메틸-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온	-	-	0.5	-	-
3-메틸-크로만-4-온	-	-	-	0.5	-
프로필렌글리콜	10.0	10.0	10.0	10.0	10.0
글리세린	10.0	10.0	10.0	10.0	10.0
히아루론산나트륨 수용액(1%)	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0
에탄올	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0
폴리옥시에틸렌경화피마자유	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0
파라옥시안식향산메틸	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1
카보머	0.4	0.4	0.4	0.4	0.4
향	적량	적량	적량	적량	적량
정제수	to 100	to 100	to 100	to 100	to 100

제조예 6. 팩의 제조

하기 표 7의 조성으로 제형 6 및 비교제형 6을 제조하였다.

<표 7>

조성물(중량%)	제형 6				비교제형 6
조성물(중량%)	a	b	c	d	비교제형 6
2-에틸-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온	0.1	-	-	-	-
아세트산 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일 에스터	-	0.1	-	-	-
2-히드록시메틸-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온	-	-	0.1	-	-
3-메틸-크로만-4-온	-	-	-	0.1	-
글리세린	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0
프로필렌글리콜	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0
폴리비닐알코올	15.0	15.0	15.0	15.0	15.0
에탄올	8.0	8.0	8.0	8.0	8.0
폴리옥시에틸렌경화피마자유	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0
폴리옥시에틸렌올레일에테르 포스페이트	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0
파라옥시안식향산메틸	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2
향	적량	적량	적량	적량	적량
정제수	to 100	to 100	to 100	to 100	to 100

실험예 2. 색소침착 저해효과 확인

상기 제조예 1 내지 6에서 제조된 제형 1 내지 6 및 비교제형 1 내지 6에 의한 색소침착 저해효과를 검증하기 위해 하기 방법으로 실험을 진행하였다.

건강한 피시험자 80명을 선정하여 양팔의 하박부에 직경 7mm크기의 구멍이 7개씩 2줄로 파인 알루미늄 호일을 붙이고, 팔에서 10cm 떨어진 거리에서 인공태양광 조사장치(ORIEL solar simulator 1000W)를 사용하여 60mJ/cm²의 광량을 조사하였다. 조사전에 70% 에탄올 수용액으로 조사 부위를 잘 세척하였다. 조사하기 3일 전부터 조사 후 8주째까지 1일 2회씩 제형 1 내지 6 및 비교제형 1 내지 6을 한 쌍으로 하여 같은 줄에 도포하였다. 제형 6 및 비교제형 6의 팩제는 도포 15분 후에 떼어냈다.

패널은 1군 20명으로 나누어 4군으로 시험을 실시했다. 미백효과의 판정은 각각에 대하여 제형들과 비교제형들의 색소 침착도를 육안으로 판정하고, 제형이 비교제형에 비해 색소 침착을 억제한 정도를 뚜렷한 효과, 효과있음, 차이 없음의 3단계로 평가하였으며, 그 결과는 하기 표 8과 같다.

<표 8> 색소 침착 저해 효과

실험물질		뚜렷한 효과(명)	효과있음(명)	차이없음(명)
비교제형 1		0	2	18
제형 1	a	7	8	5
	b	5	9	6
	c	10	7	3
	d	8	8	4
비교제형 2		0	3	17
제조예 2	a	9	5	6
	b	8	8	4
	c	6	9	5
	d	7	10	3
비교제형 3		0	3	17
제형 3	a	5	10	5
	b	9	7	4
	c	6	9	5
	d	4	9	7
비교제형 4		0	3	17
제형 4	a	7	8	5
	b	8	9	3
	c	8	8	4
	d	9	9	2
비교제형 5		0	3	17
제형 5	a	7	7	6
	b	9	6	5
	c	4	10	6
	d	2	11	7
비교제형 6		0	4	16
제형 6	a	8	5	7
	b	6	6	8
	c	5	9	6
	d	4	9	7

상기 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 물질들을 함유하는 제형 1 내지 6의 화장료들은 통상적인 화장료에 비해 탁월한 피부미백효과를 나타내었다.

Claims

2-메틸-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온, 2-에틸-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온, 2-이소프로필-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온, 2-펜틸-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온, 2-옥틸-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온, 2-히드록시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온, 아세트산 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일 에스터, 부티릭산 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일 에스터, 3-메틸-부트-2-에노익산 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일 에스터, 옥타노익산 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일 에스터, 도데타노익산 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일 에스터, 2-메톡시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온, 2-펜틸옥시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온, 2-옥틸옥시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온, 2-히드록시메틸-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온, 2-(1-히드록시에틸)-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온, 2-(1-히드록시펜틸)-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온, 3-메틸-크로만-4-온, 3-에틸-크로만-4-온, 3-펜틸-크로만-4-온, 3-옥틸-크로만-4-온, 3-히드록시-크로만-4-온, 아세트산 4-옥소-크로만-3-일 에스터, 3-메틸-부트-2-에노익산 4-옥소-크로만-3-일 에스터, 옥타노익산 4-옥소-크로만-3-일 에스터, 3-메톡시-크로만-4-온, 3-펜틸옥시-크로만-4-온, 및 3-히드록시메틸-크로만-4-온의 군에서 선택된 1종의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 하는 피부미백용 화장료 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 조성물은 스킨로션, 스킨소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스쳐 로션, 영양로션, 맛사지크림, 영양크림, 모이스처크림, 핸드크림, 파운데이션, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션 및 바디클린저의 제형으로 구성된 그룹에서 선택된 제형임을 특징으로 하는 피부미백용 화장료 조성물.
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