CN1099753A - 氨基-抗坏血酸衍生物，它们的制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的氨基-抗坏血酸衍生物，其酸和
碱式盐的制备方法及它们制备和作用的过程。
本发明氨基-抗坏血酸衍生物可通过下列三种
反应制得：1、氨基-抗坏血酸的还原性烷基化；2、用
卤代-抗坏血酸烷基化伯和仲胺以及3、氨基-抗坏血
酸的酰基化。
Description
本申请者继续我们对C5位抗坏血酸衍生物的制备[Yug.Pat.Application P-1852/88，Croat.Chim.Acta.62（3），537-544（1989）]，以及结构[Acta Cryst.C45，269-273（1989），Croat.Chem.Acta 64（3）（1991）]和生物活性[Re.Exp.Med.190，443-449（1990）]关系的研究工作，制得新的6-脱氧-6-氨基-抗坏血酸衍生物。
本发明涉及新的通式（Ⅰ）氨基-抗坏血酸衍生物：
其中：R1＝H，C1-C18烷基，C5环烷基，C6-C12芳基，杂环基，该基团表示环中含有作为杂原子的氧，硫或氮的杂环化合物，R″＝C1-C18烷基，C5环烷基，C6-C12芳基，杂环基，该基团表示环中含有作为杂原子的氧，硫或氮的杂环化合物，R′R″＝CH2R3，其中R3＝C1-C18烷基，C5环烷基，C6-C12芳基，杂环基，该基团表示环中含有作为杂原子的氧，硫或氮的杂环化合物，即R′＝H，R″＝酰基，即R″＝COR′′′，其中R′′′＝H，C1-C18烷基，C5环烷基，C6-C12芳基，杂环基，该基团表示环中含有作为杂原子的氧，硫或氮的杂环化合物，R，R1和R2＝H或在中性介质中易被除去的保护基，如苄基。包含（未）取代氨基的该新化合物可与酸成盐，反之当R＝R1＝R2＝H时，可以与碱成盐。未被保护的式（Ⅰ）化合物在中性介质中以两性离子形式存在。
新的抗坏血酸衍生物（Ⅰ）为本发明的目的，并可用数种方法由通式（Ⅱ）化合物制得，
其中X＝卤素（Cl，Br，I）或氨基（NH2）。当X＝卤素时，R＝R1＝苄基，R2＝H，即R＝R1＝R2＝苄基，以及当X＝氨基时，R＝R1＝R2＝H。本发明新化合物通过下述反应图所述的数种反应类型制得。
1.还原性烷基化
还原性烷基化是在氢和氢化用催化剂存在下用氨或伯，或仲胺处理醛或酮。可以使用其它还原剂，如硼氢化物和甲酸代替氢和催化剂。本发明还原性烷基化作用是利用氨基-抗坏血酸（Ⅱ，X＝NH2，R＝R1＝R2＝H）与各种醛R3CHO来进行，见反应图1所述：反应图1：氨基-抗坏血酸的还原性烷基化
上述还原性烷基化在作为溶剂的水中于20-25℃温度下进行。所用还原剂为氢和5%或10% Pd/C催化剂，或硼氢化钠，其中R4＝H或CN。在使用催化还原情况下，反应时间为1-2小时，反之用硼氢化物，则反应时间为5-10小时。还原性烷基化作用的机理见反应图1a所述，
反应图1a：
该机理容许得到氨基-抗坏血酸的单一和二取代衍生物。但在本发明中仅检测和分离到二取代衍生物。这表明第二阶段的烷基化作用十分迅速。
2.烷基化反应
按照反应图2由相应的伯和仲胺烷基化可制得氨基-抗坏血酸的单一和二取代衍生物。
反应图2：烷基化反应
烷基化反应中使用通式NHR′R″的伯和仲胺，其中R′和R″的定义在通式（Ⅰ）化合物中己述。在该反应中所用的烷基化剂为通式（Ⅱ）卤代-抗坏血酸。由于卤代-抗坏血酸中含有多达三个的羟基，其中C2和C3位的烯二醇体系羟基在碱性介质中十分活泼，因而有必要在反应之前适当保护分子。换言之，有必要选择能在中性介质中被除去的保护基，如苄基。所述保护反应按照反应图2a进行。反应图2a：卤代-抗坏血酸羟基的保护
上述反应产物依赖于反应物的摩尔比例。如果使用一摩尔卤代-抗坏血酸和两摩尔保护剂，产物为其中R＝R1＝苄基，R2＝H的通式（Ⅱ）化合物，如果使用三摩尔或更多摩尔过量的上述保护剂，则得到全保护化合物。保护基的脱保护在中性介质中通过催化还原来进行，如反应图2所述。此外上述反应还可在烷基化完成之后不分离中间体而通过向反应混合物中加入催化剂来进行，然后于氢气氛下脱保护（一锅法反应），其中值得注意的是对于全保护化合物，保护基R2不易脱保护，因而该类反应主要适用其中R＝R1＝苄基，R2＝H的通式（Ⅱ）化合物。
3.酰化反应
氨基的酰化反应是利用化学文献中通常所述的试剂来进行，如酰氯或酸酐或酸的活性酯，即下述通式试剂：
其中R5＝H，烷基，环烷基，芳基或具有如通式（Ⅰ）所述定义的杂环基（heteroil），且R6＝Cl，或OCOR7，其中R7＝烷基或OR8，其中R8为化学领域中公知的活性酯基，如琥珀酰或苯并三唑基。
酰化反应由反应图3加以说明
反应图3：氨基的酰化作用
如果胺酰化反应是采用甲酸（R5＝R6＝OH）或甲酸和乙酸的混合酸酐（R5＝H，R6＝OCOR7，R7＝CH3）来进行，则所得产物为N-甲酰基衍生物。众所周知在还原性条件下N-甲酰基衍生物可转化成相应的单甲氨基-衍生物。然而已证明氨基-抗坏血酸所形成的酰基衍生物在还原性条件下十分稳定。例如，甲酰氨基-抗坏血酸在80巴压力和80℃下不被还原并且高温下氨基-抗坏血酸的酰基衍生物比抗坏血酸更加稳定。在上述条件下维持8小时，色谱法未能记录到分子的任何分解。由于酰基氨基-抗坏血酸衍生物仍保持着其还原性质，故它们可在超出抗坏血酸作为抗氧化剂的温度下作为抗氧化剂。
经对下列肿瘤细胞系进行测试，证明本发明新的氨基-抗坏血酸衍生物具有防癌特性：Hela（阴道子宫部分癌）;HeP 2（喉癌）;MiaPaCa2（胰腺癌）和K562（红白血病），所有人细胞和W138（正常人成纤维细胞）用作对照组。
将人肿瘤细胞系和人成纤维细胞在加有10%牛胎腓血清（FCS），2mM谷氨酰胺，100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的液体DMEM培养基（Dulbecco改进的Eagle培养基）中于含有5%CO2的潮湿气氛及37℃下培养。细胞以104细胞/ml的浓度接种。
将试验样品溶于没有加入血清的DMEM培养基中，加0.1N NaOH至pH7.4。所用浓度为10-3M，2×10-3M和3×10-3M。附图1中所述的结果表示四组平行样品的平均值±标准误差（SD）。结果见附图1所示。
从附图1中可看出：正常成纤维细胞W138细胞的生长不受试验化合物的影响，而试验化合物可以抑制肿瘤细胞，特别是Hep 2的生长。
用下列实施例说明本发明新的氨基-抗坏血酸衍生物的制备，但它们并不在任何方面限制本发明。
还原性烷基化实施例
实施例1
N，N′-二甲氨基-抗坏血酸
（I，R′＝R″＝CH3，R＝R1＝R2＝H）
方法a）：借助于Pd/C催化剂还原
向氨基-抗坏血酸（Ⅱ，X＝NH2，R＝R1＝R2＝H）的水（100ml）溶液中加入35%甲醛水溶液（2.4ml）和催化剂10% Pd/C（0.48g），然后在帕尔瓶中于0.8巴氢气压下搅拌1小时。滤去催化剂，并将水溶液蒸发至大约2-3ml。此浓缩物通过硅胶（Kieselgel 60 0.063-0.2mm art.7734）柱色谱纯化，用甲醇-水＝7∶3的混合溶剂洗脱。合并含有产物的部分（tlc，硅胶60 F254 Merck，用磷钼酸喷显检测），然后蒸发至干得0.3g产物，m.p.207-210℃;[α]20 D＝+46.5°（C＝0.1，H2O）。
IR（KBr）（cm-1）：3400，2900，2800，2350，1750，1650，1620，1480，1430，1100，1050。
1H NMR ppm（d）（D2O）：2.83（6H，s），3.22-3.37（2H，m）4.2-4.25（1H，m），4.28-4.29）（1H，d，J＝2.17Hz）。
1H NMR ppm（d）（CF3COOD）：3.2-3.23（6H，d，J＝8.79Hz），3.58-3.83（2H，m），4.79-4.83（1H，m），5.02（1H，s）。
13C NMR ppm（d）（CF3COOD+D2O）：40.97，44.19，58.47，62.98，75.43，152.43，161.23.
El-MS m/s：203（M+），58，82，88，112，130.
实施例2
方法b）硼氢化物还原
向氨基-抗坏血酸（0.5g）的水（50ml）溶液内加入35%甲醛水溶液（1ml），氰基硼氢化钠（NaBH3CN，0.537g）和冷乙酸（0.3g），然后于氮气氛下在20-25℃搅拌5小时。反应混合物然后浓缩至大约1-2ml体积，并利用硅胶柱色谱纯化，用甲醇-水＝7∶3混合溶剂洗脱，合并含有产物的部分（tlc），随后蒸发至干得0.28g与实施例1相同的产物。
实施例3
N，N′-二-正丙基氨基-抗坏血酸
（I，R′＝R″＝C3H7，R＝R1＝R2＝H）
向氨基-抗坏血酸（0.32g）的水（15ml）溶液中加入正丙醇（C3H6O，0.11g），氰基硼氢钠（NaBH3CN，0.32g），最后加入冷乙酸（0.2ml），然后将反应混合物在氮气氛下于20-25℃搅拌3小时。反应混合物浓缩至约1ml体积，再通过硅胶柱色谱纯化，用乙醇-水＝1∶1的混合溶剂作洗脱剂。合并含有产物的部分（tcl，硅胶60 F254，EtOH∶H2O＝9∶1），并蒸发至干得0.2g所要产物。
1H NMR ppm（d）（D2O）：0.9-0.94（6H，t）1.69-1.7（4H，m），3.11-3.2（4H，t），3.37-3.38（2H，m），3.4-3.45（1H，m），4.37-4.38（1H，d）.
实施例4
N，N′-二苄氨基-抗坏血酸
（I，R′＝R″＝CH2C6H5，R＝R1＝R2＝H）
向氨基-抗坏血酸（0.36g）的水（20ml）溶液中加入苯甲醛（0.228g），氰基硼氢钠（0.382g）和冷乙酸（0.2ml），然后在氮气氛下于20-25℃搅拌3小时，浓缩反应混合物至约1ml体积，并利用硅胶（Kieselgel 60，0.063-0.2mm art.7734）柱色谱纯化，用乙醇-水＝8∶2的混合溶剂洗脱。合并含有产物部分（tlc），然后蒸发至干得0.25g所要产物。
1H NMR ppm（d）（D2O）：3.92（2H，s），4.31-4.35（1H，m），4.59-4.61（1H，d，J＝2.15Hz），4.83（4H，s），7.59-7.69（10H，m）.
实施例5
N，N-二糠基氨基-抗坏血酸
（I，R′＝R″＝CH2C4H3O，R＝R1＝R2＝H）
向氨基-抗坏血酸（0.52g）的水（26ml）溶液中加入糠醛（1.45g），氰基硼氢化钠（0.565g）和冷乙酸（0.5ml），然后将反应混合物于氮气氛下在20-25℃搅拌5小时。减压浓缩反应混合物至2ml体积，并利用硅胶柱色谱纯化，用乙醇-水＝8∶2的混合溶剂洗脱。合并含有产物的部分（tlc），然后蒸发至干得0.7g所要产物。
mp＝220℃（分解）：＝[a]20 D＝+22°（c＝0.58，H2O）.IR（KBr）（cm-1）：3550，3500，3450，2350，2200，1630，1380，1100，750.
烷基化反应实施例
实施例6
N-甲氨基-抗坏血酸
（I，R′＝＝H，R″＝CH3，R＝R1＝R2＝H）
向2，3-二苄基-6-溴-6-脱氧-抗坏血酸（Ⅱ，X＝Br，R＝R1＝Bn，R2＝H）（0.5g）的甲醇（10ml）溶液中加入20%甲胺的甲醇溶液（10ml）并搅拌1小时，然后于20℃放置过夜。将反应混合物减压浓缩至干。向残留物中加入甲醇（15ml）和催化剂（10% Pd/C（0.015g）并在帕尔瓶中于2巴氢气压力下搅拌3小时。滤去催化剂，然后将所滤液减压浓缩至2ml体积，随后再经硅胶柱色谱纯化，用甲醇-水（8∶2）溶剂洗脱。合并含有产物的部分（tlc），然后蒸发至干得0.05g所要产物。
mp＝155-160℃;IR（KBr）（cm-1）：3400，2900，2810，2380，1740，1600，1480，1380，1150，1110，1050.
1H NMR ppm（d）（D2O）：2.72（3H，s），3.21-3.29（2H，m），3.73-4.29（1H，m），4.37-4.40（1H，d，J＝2.2Hz）.
实施例7
N，N′-二甲氨基-抗坏血酸
（I，R′＝R″＝CH3，R＝R1＝R2＝H）
向2，3-二苄基-6-溴-6-脱氧-抗坏血酸（Ⅱ，X＝Br，R＝R1＝Bn，R2＝H）（0.27g）的甲醇（5ml）溶液中加入20%二甲胺的甲醇溶液（5ml），搅拌1小时，然后在20-25℃放置24小时。减压浓缩反应混合物至干。所得残留物溶于甲醇（10ml）中间其中加入10% Pd/C（0.01g）作为催化剂并于2巴氢气压下在帕尔瓶中搅拌3小时。过滤分去催化剂，将此甲醇溶液减压浓缩至2ml体积。然后将其通过硅胶柱色谱纯化，用甲醇-水（8∶2）溶剂作洗脱剂。合并含有产物的部分（tlc），然后蒸发至干得0.03g所要产物，该产物与实施例1的产物相同。卤代-抗坏血酸羟基的保护
实施例8
2，3，5-三苄基-6-溴-6-脱氧-抗坏血酸
（Ⅱ，X＝Br，R＝R1＝R2＝Bn）
向6-溴-6-脱氧-抗坏血酸（Ⅱ，X＝Br，R＝R1＝R2＝H）（1g）的二甲基甲酰胺（15ml）溶液中加入碳酸钾（0.91g）和苄基氯（1.64g），然后在氢气氛下于60℃搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩至干，然后向残留物中加入氯仿（15ml）和水（5ml）。分出有机层并用水（5ml）洗涤两次，然后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩氯仿溶液至2ml体积，再通过硅胶柱色谱纯化，用氯仿-乙醇（32∶1）溶剂洗脱，合并含有产物的部分，随后蒸发至干得0.2g所要产物。
IR CHCl3（cm-1）：3400，3090，3060，3040，2950，1760，1670，1500，1460，1320，1210，1150，1050。
1H NMR ppm（d）（CDCl3）：3.51-3.54（2H，m），4.03-4.07（1H，m），4.91-4.92（1H，d，J＝2.14，Hz），5.08（2H，s），5.09（2H，s），5.16-5.19（2H，d），7.20-7.37（15H，m）。
实施例9
制备2，3-二苄基-6-溴-6-脱氧-抗坏血酸的方法
（Ⅱ，X＝Br，R＝R1＝Bn，R2＝H）
向6-溴-6-脱氧-抗坏血酸（Ⅱ，X＝Br，R＝R1＝R2＝H）（2g）的二甲基甲酰胺（30ml）溶液中加入碳酸钾（1.2g）和苄基氯（2.2g），然后在氮气氛下于60℃搅拌2小时。减压浓缩反应混合物得一油状残留物。向此残留物中加入氯仿（30ml）和水（10ml），分出有机层并用水洗（2×10ml），然后用无水硫酸钠干燥。浓缩此氯仿溶液在2ml体积，再将其通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷-乙醇（80∶1）溶剂洗脱。合并含有产物的部分（tlc），然后蒸发得一油状沉淀物，此物具有文献1中所述的所有物理-化学性质。
酰化反应
实施例10
甲酰氨基-抗坏血酸
（I，R′＝H，R″＝CHO，R＝R1＝R2＝H）
通过在50-60℃搅拌乙酐（2.5ml）和甲酸（1.2ml）2小时制得乙酸和甲酸的混酐（3.7ml），然后将其冷至0℃。将氨基-抗坏血酸（I，R′＝R″＝H，R＝R1＝R2＝H，0.5g）溶于上述混酐并在20-24℃搅拌4.5小时。将反应混合物在加入5ml水后减压蒸发浓缩，然后溶于2ml水中。随后将其通过硅胶柱色谱纯化，用甲醇-乙腈（8∶2）的混合溶剂洗脱。合并含有产物的部分（tlc）并在低压下浓缩至干，得0.2g所要产物。
mp＝200℃（decompos，）IR（KBr）（cm-1）：3450，2900，2350，1740，1670，1600，1390，1250，1150，1110，1050.
1H NMR ppm（d）（D2O）：3.31-3.54（2H，m），3.97-4.02（1H，m），4.42（1H，d，J＝2.3Hz），8.03（1H，s）。
13C NMR ppm（d）（CF3COOD+D2O）：43.2，66.0，78.2，119.3，153.8，166.9，174.0
El-MS m/s：55，56，57，59，62，69，70，73，84，85，86，87，103，113.
引用的参考文献：
1.Von F.Dallacker and J.Sanders Chem.-Zeitung.109（1985）277-280。
氨基抗坏血酸（I，R′，R″＝H，R＝R1＝R2＝H，0.5g）的甲酸和乙酸的混酐（3.7ml）溶液，其中所述混酐的制备通过在50-60℃搅拌乙酐（2.5ml）和甲酸（1.2ml）2小时，继之在0℃冷却，再在20-24℃搅拌4.5小时来完成。
Claims (18)
1、通式(Ⅰ)的氨基-抗坏血酸衍生物及其酸和碱所形成的盐
其中：R1=H，C1-C18烷基，C6环烷基，C6-C12芳基，杂环基，该基团表示环中含有作为杂原子的氧，硫或氮的杂环化合物，R″=C1-C18烷基，C6环烷基，C6-C12芳基，杂环基，该基团表示环中含有作为杂原子的氧，硫或氮的杂环化合物，
R′R″=CH2R3，其中R3=C1-C18烷基，C6环烷基，C6-C12芳基，杂环基，该基团表示环中含有作为杂原子的氧，硫或氮的杂环化合物，即R′=H，R″=COR″′，其中R′″=H，C1-C18烷基，C6环烷基，C6-C12芳基，杂环基，该基团表示环中含有作为杂原子的氧，硫或氮的杂环化合物，以及R，R1和R2=H或苄基。
2、根据权利要求1的式（Ⅰ）氨基-抗坏血酸衍生物，其特征是R′＝R″＝甲基以及R＝R1＝R2＝H。
3、根据权利要求1的式（Ⅰ）氨基-抗坏血酸衍生物，其特征是R′＝R″＝丙基以及R＝R1＝R2＝H。
4、根据权利要求1的式（Ⅰ）氨基-抗坏血酸衍生物，其特征是R′＝R″＝苄基以及R＝R1＝R2＝H。
5、根据权利要求1的式（Ⅰ）氨基-抗坏血酸衍生物，其特征是R′＝R″＝糠基以及R＝R1＝R2＝H。
6、根据权利要求1的式（Ⅰ）氨基-抗坏血酸衍生物，其特征是R′＝H，R″＝甲基以及R＝R1＝R2＝H。
7、根据权利要求1的式（Ⅰ）氨基-抗坏血酸衍生物，其特征是R′＝H，R″＝甲酰基以及R＝R1＝R2＝H。
8、根据权利要求1的式（Ⅰ）氨基-抗坏血酸衍生物，其特征是R′＝R″＝甲基，R＝R1＝苄基和R2＝H。
9、根据权利要求1的式（Ⅰ）氨基-抗坏血酸衍生物，其特征是R′＝H，R″＝甲基以及R＝R1＝苄基，R2＝H。
10、通式（Ⅱ）卤代-抗坏血酸衍生物：
其中X＝氯，溴或碘，R＝R1＝R2＝苄基。
11、通式（Ⅱ）的卤代-抗坏血酸衍生物，其特征是X＝溴，R＝R1＝R2＝苄基。
12、制备通式（Ⅰ）化合物的方法，其特征是在氢气氛中及金属催化剂存在下或在作为还原剂的下述硼氢化物存在下：
其中R4＝H或CN，
由通式（Ⅱ）化合物，其中，X＝NH2且R＝R1＝R2＝H，通过还原性烷基化下述通式化合物制得：
其中R3＝C1-C18烷基，C5-C12芳基或杂环基，该基团表示含有氧，氮或硫作为杂原子的杂环化合物。
13、制备通式（Ⅰ）化合物的方法，其特征是通式R′R″NH化合物，其中R′和R″的定义见式（Ⅰ）化合物中所述，被通式（Ⅱ）化合物烷基化，其中X＝卤素，R＝R1＝苄基，R2＝H或R＝R1＝R2＝苄基。
14、制备通式（Ⅰ）化合物，其中R′＝H，R″＝COR5，其中R5＝H，C1-C18烷基，芳基或杂环基，且R＝R1＝R2＝H或苄基，即R＝R1＝苄基，R2＝H的方法，其特征是通式（Ⅱ）化合物，其中X＝NH2，R＝R1＝R2＝H或苄基，即R＝R1＝苄基，R2＝H，被下述通式化合物酰基化：
其中R5＝氯，OCOR7和OR8，其中R7＝烷基，R8＝琥珀酰基或羟基-苯并三唑基。
15、制备其中X＝溴且R＝R1＝苄基，R2＝H的通式（Ⅱ）衍生物的方法。
16、根据权利要求1的氨基-抗坏血酸衍生物，其特征是它们用作抗氧化剂。
17、根据权利要求1的氨基-抗坏血酸衍生物，其特征是它们用作防癌剂。
18、根据权利要求1的氨基-抗坏血酸衍生物，其特征是它们被用作获得新的抗坏血酸衍生物的中间体。
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Cited By (8)
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|---|---|---|---|---|
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| TWI462913B (zh) * | 2009-05-07 | 2014-12-01 | Cosmol Co Ltd | 製備抗壞血酸衍生物之方法 |
| CN108368202A (zh) * | 2015-12-03 | 2018-08-03 | 3M创新有限公司 | 具有光不稳定还原剂的氧化还原可聚合组合物 |
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