CZ24594A3 - Aminoascorbic acid derivatives, process of their preparation and their use - Google Patents

Aminoascorbic acid derivatives, process of their preparation and their use Download PDF

Info

Publication number
CZ24594A3
CZ24594A3 CZ94245A CZ24594A CZ24594A3 CZ 24594 A3 CZ24594 A3 CZ 24594A3 CZ 94245 A CZ94245 A CZ 94245A CZ 24594 A CZ24594 A CZ 24594A CZ 24594 A3 CZ24594 A3 CZ 24594A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
hydrogen
formula
carbon atoms
benzyl
Prior art date
Application number
CZ94245A
Other languages
English (en)
Inventor
C Bozidar Suskovi
Vanja Vela
C Mira Bunci
Original Assignee
Pliva Pharm & Chem Works
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva Pharm & Chem Works filed Critical Pliva Pharm & Chem Works
Publication of CZ24594A3 publication Critical patent/CZ24594A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/62—Three oxygen atoms, e.g. ascorbic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/66—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)

Description

Oblast vynálezu
Tento vynález s týká derivátů aminoaskorbové kyseliny, způsobů jejich přípravy a jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Při pokračování prací na přípravě derivátů kyseliny askorbové v poloze C6 (jugoslávská patentová přihláška P-1852/88; Croat. Chim. Acta 62, 537 až 544 (1989) a studií vztahů mezi strukturou (Acta Cryst. C45, 269 až 273 (1989), Croat. Chim. Acta 64, (1991).) a biologickou aktivitou (Re. Exp. Med. 190,
443 až 449 (1990).) připravili autoři tohoto spisu nové deriváty 6-deoxy-6-aminoaskorbové kyseliny.
Podstata vvnálezu
Tento vynález se týká nových derivátů aminoaskorbové kyseliny obecného vzorce I
CHiNR’R'
CHOR2 v němž R' znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu ε 6 až 12 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu s 6 až 12 atomy uhlíku, která znamená heterocyklickou skupinu s atomy kyslíku, síry nebo dusíku v kruhu jako heteroatomem, R'' znamená alkylovou skupinu ε 1 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu s 6 až 12 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu s 6 až 12 atomy uhlíku, která znamená heterocyklickou skupinu s atomem kyslíku, síry nebo dusíku v kruhu jako heteroatomem, R'R'' znamená skupinu obecného vzorce CH2R3, v němž R3 znamená alkylovou skupinu s l až 18 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu s 6 až 12 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu s 6 až 12 atomy uhlíku, která znamená heterocyklickou skupinu s atomem kyslíku, síry nebo dusíku v kruhu jako heteroatomem, tj. R' znamená atom vodíku, R'' znamená acylovou skupinu, t.j. R' ' znamená skupinu obecného vzorce COR''', v němž R' ' ' znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu s 6 až 12 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu s 6 až 12 atomy uhlíku, která znamená heterocyklickou skupinu s atomy kyslíku, síry nebo dusíku v kruhu jako heteroatomem, R, R^ a R2 znamenají atom vodíku nebo chránící skupinu, která je snadno odstranitelná v neutrálním prostředí, jako je například benzylová skupina. Nové sloučeniny, které obsahují (ne)substituovanou aminovou skupinu, tvoří sole s kyselinami, zatímco sloučeniny, v nichž R, R]_ i R2 znamenají atom vodíku, tvoří sole s bázemi. Nechráněné sloučeniny obecného vzorce I se v neutrálním prostředí vyskytují ve formě obojetného iontu.
Nové deriváty kyseliny askorbové obecného vzorce I, které jsou předmětem tohoto vynálezu, se mohou připravovat několika způsoby ze sloučenin obecného vzorce II ch2x
CHOŘ,
R,0 OR v němž X znamená atom halogenu (Cl, Br, I) nebo aminovou skupinu (NH2). Jestliže X znamená atom halogenu, R i R3 znamenají benzylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku, tj. R, Rj i R2 znamenají benzylovou skupinu, a jestliže X znamená aminovou skupinu, R, Rj_ i R2 znamenají atom vodíku. Nové sloučeniny se připravují několika typy reakcí, jak ilustrují následující schémata :
1. Reduktivní alkvlace
Reduktivní alkylace je reakce aldehydu nebo ketonu s amoniakem nebo primárními, tj. sekundárními aminy v přítomnosti vodíku a hydrogenačního katalyzátoru. Místo vodíku a katalyzátoru se mohou používat jiné redukční činidla, jako jsou například hydridoboritany a kyselina mravenčí. Podle tohoto vynálezu se reduktivní alkylace provádí s aminoaskorbovou kyselinou (obecného vzorce II, v němž X znamená skupinu NH2 a R, R2 i R2 znamenají atom vodíku) různými aldehydy obecného vzorce R^CHO, jak je to ilustrováno na schématu 1:
Schéma 1: Reduktivní alkylace aminoaskorbové kyseliny ch2x
CH2NR'R chor2 chor2
r3cho
Pd/C, H2 nebo NaBH3R4
II
X = NH2
R=Rj=R2=H
Rjó OR
I
RR’ =(CH2k3 >2
R=Rj=R2=H
Reduktivní alkylace se provádí ve vodě jako rozpouštědle za teploty 20 až 25 ’C. Použitým redukčním činidlem je vodík s 5% nebo 10% Pd/C jako katalyzátorem nebo hydridoboritan sodný, v němž R4 znamená atom vodíku nebo skupinu CN. V případě katalytické redukce je reakční doba 1 až 2 hodiny, v případě reakce s hydridoboritany trvá reakce 5 až 10 hodin. Mechanismus reduktivní alkylace je ilustrován na schématu la. Umožňuje zísii)
Schéma la
NR
II r3ch r3ch + rnh2 li o
RNH
I
R3 CH OH ii)
RNH i
R3 CH H 3 CH
II o
RN(CH2R3)2 kání mono- a disubstituovaných derivátů aminoaskorbové kyseliny. Podle naší inovace však byly detegovány a isolovány pouze disubstituované deriváty. To předpokládá, že alkylační reakce probíhá ve druhé fázi velmi rychle.
2. Alkylační reakce
CH2X
CHoNR'R
I li
X = hál
R=H, Rj=R2=benzyl či R=Rj=R2=benzyl
CH2NR'R
R=R .=R_=H
R=H, Rj=R2=benzyl či R=R1=R2=benzyl
V alkylačních reakcích se používají primární a sekundární aminy obecného vzorce NHR'R'', v němž R' a R,z znamenají jak shora popsáno pro sloučeniny obecného V2orce I. V této reakci je alkylačním činidlem halogenaskorbová kyselina obecného vzorce II. Protože halogenaskorbová kyselina má tři další hydroxylové skupiny, z nichž hydroxylové skupiny endiolového systému v polohách C2 a C3 jsou velice reaktivní v alkalickém prostředí, je nutné před reakcí molekulu přiměřeně chránit. Jinými slovy je nutné vybrat chránící skupiny, které se odstraňují v neutrálním prostředí, jako je například benzylová skupina. Reakce, při níž dochází k chránění, se provádí podle schématu 2a.
Schéma 2a: Chránění hydroxylovýcíi skupin halogenaskorbové kyseliny ch2x ch2x chor2 chor2
RjO OR R]O OR
Ií n
X = hal X - hal
R=Rj=R2=H R=R1=R2=benzyi
Produkt reakce závisí na molárním poměru reakčních složek. Jestliže se na jeden mol halogenaskorbové kyseliny používají dva moly chránících reakčních činidel, vyrobí se sloučenina obecného vzorce II, v němž R i Rj znamenají benzylovou skupinu a R2 znamená atom vodíku. Jestliže se použijí tři mely nebo větší molární nadbytek reakčního činidla, získá se plně chráněná sloučenina. Odstranění chránících skupin se provádí v neutrálním prostředí katalytickou redukcí, jak je ilustrováno na schématu 2. Také tato reakce se může provádět bez isolace meziproduktu 'přidáním katalyzátoru k reakční směsi po skončení alkylace a následujícím odstraněním chránících skupin (reakce v jedné nádobě bez isolace meziproduktu) v atmosféře vodíku. Je třeba poznamenat, že u plně chráněné sloučeniny se chránící skupina R2 neodstraňuuje snadno a tedy se při těchto typech reakcí většinou používají sloučeniny obecného vzorce II, v němž R i Rj znamená benzylovou skupinu a R2 znamená atom vodíku.
3. Acylační reakce
Acylační reakce aminové skupiny se provádí reakčními činidly obecně uváděnými v chemické literatuře, jako jsou například chloridy nebo anhydridy kyselin nebo aktivní estery kyselin, tj. reakčními činidly obecného vzorce
RtjCORg / v němž R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou, arylovou nebo heterocyklickou skupinu jak shora popsáno u obecného vzorce I a Rg znamená atom chloru nebo skupinu obecného vzorce OCOR·?, v němž R? znamená alkylovou skupinu, nebo skupinu obecného vzorce ORg, v němž Rg znamená skupinu známou v chemii jako aktivní esterová skupina, jako je například sukcinylová nebo benzotriazolylová skupina.
Acylační reakce je ilustrována na schématu 3.
Schéma 3: Acylace aminoskupiny
CH2X acylace
CHnNHCOR,
R5COR6
X=NH2 r=r1=r2=H r=r.=r9=H
Jestliže se acylace aminu provádí s kyselinou mravenčí (R5 i R6 znamená skupinu OH) nebo se směsným anhydridem kyseliny mravenčí a kyseliny octové (R5 znamená atom vodíku, Rg znamená skupinu OCOR2 a R7 znamená methylovou skupinu), získá se N-formyl-derivát. Je znám, Že za redukčních podmínek se N-formylderiváty mohou převádět na odpovídající monomethylaminoderiváty. Bylo však ukázáno, že aminoaskorbová kyselina poskytuje acylderiváty, které jsou velmi stálé za redukčních podmínek. Například formylaminoaskorbová kyselina se neredukuje za tlaku 8,0 MPa při 80 C a acylderivéty aminoaskorbové kyseliny jsou za vyšších teplot daleko stabilnější než kyselina askorbová. Za shora uvedených podmínek udržovaných po dobu 8 hodin nebyla chromatograficky zaznamenána žádná dezintegrace molekuly. Jeli/ kož deriváty acylaminoaskorbové kyseliny si zachovávají své redukční vlastnosti, mohou se používat jako antioxidační činidla za teplot vyšších než je tomu u kyseliny askorbové.
Nové deriváty aminoaskorbové kyseliny vykazují antikarcinogenní vlastnosti, které byly testovány na následujících liniích nádorových buněk: HeLa (karcinom portio vaginalis cervicis (děložního čípku)), Hep 2 (karcinom larynxu (hrtanu)), MiaPaCa 2 (karcinom pankresu (slinivky břišní)) a K562 (erytroleukemie), všechny jsou lidskými buněčnými liniemi a W138 (normální lidské fibroblasty), které se používají jako kontrola.
Buněčné linie lidských nádorů a lidských fibroblastů se kultivují na kapalném mediu DMEM (Dulbeccem modifikované Eagleho medium) s přidáním 10 % telecího plodového sera (FCS), 2mM glutaminu, 100 jednotek/ml penicilinu a 100 ug/ml streptomycinu ve vlhké atmoféře s 5 % oxidu uhličitého při 37 ‘0. Buňky se očkuji koncentrací 104 buněk/ml.
Vzorky se rozpustí v DMEM bez přidání sera. Přidává se 0,IN NaOH do pH 7,4. Použijí se koncentrace 10“3M, 2.10~3M a 3.10_3M. Výsledky, které jsou uvedeny na obrázku 1, představují střední hodnoty čtyř paralelních vzorků ± standardní odchylka (SD). Výsledky jsou ilustrovány na obrázku 1.
O = kontrola = 6-deoxy-6-dimethylamino· askorbová kys.
= 6-deoxy-6-formylaminoaskorbová kys.
= 6-deoxy-6-methylaminoaskorbová kys.
Obrázek 1
Jak lze vidět z obrázku 1, růst normálních fibroblastových buněk W138 není ovlivněn testovanými deriváty, které inhibují růst nádorových buněk, zvláště Hep 2.
Příprava nových derivátů aminoaskorbové kyseliny je ilustrována následujícími příklady, které v žádném bodě neomezují novost tohoto vynálezu.
Příklady provedeni vynálezu
Příklady reduktivní alkylace
Příklad 1
Ν,Ν'-Dimethylaminoaskorbová kyselina (obecného vzorce I, v němž R' i R znamená methylovou skupinu a R, Rj_ i R2 znamená atom vodíku)
Postup a): redukce na Pd/C katalyzátoru
K roztoku aminoaskorbové kyseliny (obecného vzorce II, v němž X znamená aminovou skupinu a R, Rj i R2 znamená atom vodíku) ve vodě (100 ml) se přidá 35% vodný roztok formaldehydu (2,4 ml) a katalyzátor (0,48 g 10% Pd/C). Potom se směs míchá v nádobce podle Parra 1 hodinu za tlaku vodíku 0,08 MPa. Katalyzátor se odstraní odfiltrováním. Vodný roztok se odpaří na objem přibližně 2 až 3 ml. Koncentrát se vyčistí chromatografií na koloně na silikagelu (Kieselgel 60 0,063 až 0,2 mm, materiál č. 7734), eluce směsí methanolu s vodou v poměru 7:3. Frakce, které obsahují produkt (TLC na silikagelu 60 F254 Merck, detekce postříkáním kyselinou fosfomolybdenovou), se spojí a odpaří se dosucha. Výtěžek je 0,3 g produktu, t.t. 207 až 210 °C, [a]20D = + 46,5 ” (c = 0,1, voda). IČ spektrum (KBr, cm-1): 3 400, 2 900, 2 800, 2 350, 1 750, 1 650, 1 620, 1 480, 1 430, 1 100, 1 050. 1H NMR spektrum (ppm, 6, D2O): 2,83 (6H, ε), 3,22 až 3,37 (2H, m), 4,2 až 4,25 (1H, m), 4,28 až 4,29 (1H, d, J = 2,17 Hz) . ΤΗ NMR spektrum (ppm, <5 , CF3COOD) : 3,2 až 3,23 ( 6H, d, J = 8,79 Hz), 3,58 až 3,83 (2H, m), 4,79 až 4,83 (1H, m) , 5,02 (1H, s). 13C NMR spektrum (ppm, S, CF3COOD + D2O): 40,97, 44,19, 58,47, 62,98, 75,43, 152,43 a 161,23. Hmotové spektrum (IE, m/z): 203 (M+), 58, 82, 88, 112 a 130.
Přiklad 2
Postup b): redukce hydridoboritanem
K roztoku aminoaskorbové kyseliny (0,5 g) ve vodě (50 ml) se přidá 50 ml 35% vodného roztoku formaldehydu (1 ml), kyanhydridoboritan sodný (NaBH3CN, 0,537 g) a ochlazená kyselina octová (0,3 g). Potom se reakční směs míchá v atmosféře dusíku 5 hodin při 20 až 25 ’C. Reakční směs se zahustí na objem, přibližně 1 až 2 ml, vyčistí se chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí methanolu s vodou v poměru 7:3. Frakce, které obsahují produkt (podle TLC), se spojí a odpaří dosucha. Získá se tak 0,28 g produktu identického s produktem z příkladu 1.
Příklad 3
N,Ν'-Dipropylaminoaskorbová kyselina (obecného vzorce I, v němž R' i R znamená skupinu C3H7 a R, R-, i R2 znamená atom vodíku)
I
K roztoku aminoaskorbové kyseliny (t>,3 2 g) ve vodě (15 ml) se přidá propanol (C3H6O, 0,11 g) , kyanhydridoboritan sodný (NaBH3CN, 0,32 g) a ochlazená kyselina octová (0,2 g). Potom se reakční směs míchá v atmosféře dusíku 3 hodiny při 20 až 25 ’C. Reakční směs se zahustí na objem přibližně 1 ml a vyčistí se chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí ethanolu s vodou v poměru 1:1. Frakce, které obsahují produkt (podle TLC, silikagel 60 F254, ethanol s vodou v poměru 9:1), se spojí a odpaří dosucha. Získá se tak 0,2 g produktu. -^H NMR spektrum (ppm, 6, D20): 0,9 až 0,94 (6H, t), 1,69 až 1,74 (4H, m), 3,11 až 3,2 (4H, t), 3,37 až 3,38 (2H, ro), 3,4 až 3,45 (1H, m), 4,37 až 4,38 (1H, d) .
Příklad 4
N,N'-Dibenzylaminoaskorbová kyselina (obecného vzorce I, v němž R' i R' ' znamená skupinu CH2CgH5 a R, R-j_ i R2 znamená atom vodíku)
K roztoku aminoaskorbové kyseliny (0,36 g) ve vodě (20 ml) se přidá benzaldehyd ( 0,228 g) , kyanhydridoboritan sodný (NaBH-jCN, 0,382 g) a ochlazená kyselina octová (0,2 g). Potom se reakční směs míchá v atmosféře dusíku 3 hodiny při 20 až 25 eC. Reakční směs se zahustí na objem přibližně 1 ml a vyčistí se chromatografií na koloně silikagelu (Kieselgel 60, 0,063 až 0,2 mm, produkt č. 7734), eluce směsí ethanolu s vodou v poměru 8:2. Frakce, které obsahují produkt (podle TLC), se spojí a odpaří dosucha. Získá se tak 0,25 g produktu. 1H NMR spektrum (ppm, 6, D20): 3,92 (2H, s), 4,31 až 4,35 (1H, m) , 4,59 až 4,61 (1H, d, J = 2,15 Hz), 4,83 (4H, s) a 7,59 až 7,69 (10 H, m).
Příklad 5
Ν,Ν'-Difurfurylaminoaskorbové kyselina (obecného vzorce I, v němž R' i R znamená skupinu CH2C4H3O a R, R2 i R2 znamená atom vodíku)
I
K roztoku aminoaskorbové kyseliny (0,52 g) ve vodě (26 ml) se přidá furfural (1,45 g), kyanhydridoboritan sodný (NaBH3CN, 0,565 g) a ochlazená kyselina octová (0,5 g). Potom se reakční směs míchá v atmosféře dusíku 5 hodin při 20 až 25 ’c. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku na objem přibližně 2 ml a vyčistí se chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí ethanolu s vodou v poměru 8:2. Frakce, které obsahují produkt (podle TLC), se spojí a odpaří dosucha. Získá se tak 0,7 g produktu. Teplota tání 220 °C (rozkl.), [a]D 20 = + 22 ’ (c = 0,58, voda). IČ spektrum (KBr, cm“1): 3 550, 3 500, 3 450, 2 350, 2 200, 1 630, 1 380, 1 100 a 750.
Příklady alkylačních reakcí
Příklad 6
N-Methylaminoaskorbová kyselina (obecného vzorce I, v němž R' znamená atom vodíku, R'' znamená methylovou skupinu a R, R]_ i R2 znamená atom vodíku)
K roztoku 2,3-dibenzyl-6-brom-6-deoxyaskorbové kyseliny (obecného vzorce II, v němž X znamená atom bromu, R i Rj_ znamená skupinu Bn a R2 znamená atom vodíku) (0,5 g) v methanolu (10 ml) se přidá 20% methanolový roztok methylaminu (10 ml). Směs se míchá 1 hodinu a pak se nechá stát přes noc při teplotě 20 °C. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku dosucha. Ke zbytku se přidá methanol (15 ml) a katalyzátor (10% Pd/C, 0,015 g) a tato směs se míchá v hydrogenační nádobě podle Parra v atmosféře vodíku (za tlaku 0,2 MPa) 3 hodiny. Katalyzátor se oddělí odfiltrováním, roztok se za sníženého tlaku zahustí na objem ml a vyčistí se chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí methanolu s vodou v poměru 8:2. Frakce, které obsahují produkt (podle TLC), se spojí a odpaří dosucha. Získá se tak 0,05 g produktu, t.t. 155 až 160 °C, IČ spektrum (KBr, cm'1):
400, 2 900, 2 810, 2 380, 1 740, 1 600, 1 480, 1 380, 1 150, 1 110, 1 050. /H NMR spektrum (ppm, <5, D20) : 2,72 (3H, s), 3,21 až 3,29 (2H, m), 3,73 až 4,29 (1H, ro) , 4,37 až 4,40 (1H, d, J = 2,2 HZ).
Přiklad 7
N,Ν'-Dimethylaminoaskorbová kyselina (obecného vzorce I, v němž R' i R znamená methylovou skupinu a R, R2 i R2 znamená atom vodíku)
K roztoku 2,3-dibenzyl-6-brom-6-deoxyaskorbové kyseliny (obecného vzorce II, v němž Z znamená atom bromu, R i R2 znamená skupinu Bn a R2 znamená atom vodíku) (0,27 g) v methanolu (5 ml) se přidá 20% methanolový roztok dimethylaminu (5 ml).
Směs se míchá 1 hodinu a pak se nechá stát 24 hodin při teplotě 20 až 25 ’C. Reakčni směs se zahustí za sníženého tlaku dosucha. Ke zbytku se přidá methanol (10 ml) a katalyzátor (10% Pd/C, 0,01 g) a tato směs se míchá v hydrogenační nádobě podle Parra v atmosféře vodíku (za tlaku 0,2 MPa) 3 hodiny. Katalyzátor se oddělí odfiltrováním, roztok se za sníženého tlaku zahustí na objem 2 ml a vyčistí se chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí methanolu s vodou v poměru 8:2. Frakce, které obsahují produkt (podle TLC), se spoji a odpaří dosucha. Získá se tak 0,03 g produktu, který je identický s produktem z příkladu 1.
Chránění hydroxylových skupin halogenaskorbové kyseliny
Příklad 8
2,3,5-Tribenzyl-6-brom-6-decxyaskorbová kyselina (sloučenina obecného vzorce II, v němž X znamená atom bromu a R, Rj i R2 znamená skupinu Sn)
K roztoku 6-brom-6-deoxyaskorbové kyseliny (sloučenina obecného vzorce II, v němž X znamená atom bromu a R, R2 i ?2 znamená atom Η) (1 g) v dimethylformamidu (15 mi) se přidá uhličitan draselný (0,91 g) a benzylchlorid (1,64 g). Směs se pak míchá v atmosféře vodíku 2 hodiny při 60 ’C. Reakčni směs se zahustí dosucha za sníženého tlaku. K odparku se přidá chloroforom (15 ml) a voda (5 ml). Organické vrstva se oddělí, dvakrát se promyje vodou (5 ml) a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Chloroformový roztok se zahustí za sníženého tlaku na ml a zahuštěný roztok se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí chloroformu s ethanolem v poměru 32 : 1. Frakce, které obsahují produkt, se spojí a odpaří se dosucha. Získají se tak 0,2 g produktu. IČ spektrum (chloroform, cm-1):
400, 3 090, 3 060, 3 040, 2 950, 1 760, 1 670, 1 500, 1 460, 1 320, 1 210, 1 150, 1 050. 1H NMR spektrum (ppm, 6, CDCl3): 3,51 až 3,54 (2H, m), 4,03 až 4,07 (IH, m) , 4,91 až 4,92 (IH, d, J = 2,14 H2), 5,08 (2H, s), 5,09 (2H, s), 5,16 až 5,19 (2H,
d) , 7,20 až 7,37 (15 H, m) .
Příklad 9
Způsob přípravy 2,3-dibenzyl-6-brom-6-deoxy-askorbové kyseliny (obecného vzorce II, v němž X znamená atom bromu, R i znamená benzylovou skupinu (Bn) a R2 znamená atom vodíku)
K roztoku 6-brom-6-deoxyaskorbové kyseliny (obecného vzorce II, v němž X znamená atom bromu a R, R-j. i R2 znamená atom vodíku) (2 g) v dimethylformamidu (30 ml) se přidá uhličitan draselný (1,2 g) a benzylchlorid (2,2 g). Potom se směs míchá v atmosféře dusíku dvě hodiny při 60 'c. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku na olejový odparek, ke kterému se přidá chloroform (30 ml) a voda (10 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou (2 x 10 ml) a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Chloroformový roztok se zahustí na objem 2 ml a ten se přečistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí methylenchloridu s ethanolem v poměru 80:1. Frakce, které obsahují produkt (TLC), se spojí a odpaří. Získá se olejovitý produkt, který mé fyzikálně chemické vlastnosti shodné s produktem popsaným v literatuře (Von F. Dallacker a J. Sanders: Chem. Zeitung 109 . 277 až 280 (1985).).
Acylační reakce
Příklad 10
Formylaminoaskorbové kyselina (obecného vzorce I, v němž Rz znamená atom vodíku, R'' znamená skupinu CHO a R, Rj_ i R2 znamená atom vodíku)
Anhydrid kyseliny octové a kyseliny mravenčí (3,7 ml) se připraví tak, že se míchá anhydrid kyseliny octové (2,5 ml) s kyselinou mravenčí (1,2 ml) dvě hodiny za teploty 50 až 60 ’C. Směs se pak ochladí na 0 °C. Aminoaskorbové kyselina (obecného vzorce I, v němž R'i R' ' znamená atom vodíku a R, R-^ i R2 zna15 mená atom vodíku, 0,5 g) se rozpustí a míchá se 4,5 hodiny při 20 až 24 °C. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku, odpaří se po přidání vody (5 ml) a potom se rozpustí ve 2 ml vody. Pak se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Eluuje se směsí methanolu s acetonitrilem v poměru 8:2. Frakce, které obsahují produkt (podle TLC), se spojí a za sníženého tlaku se zahustí dosucha. Získá se tak 0,25 g produktu, t.t. 200 °C (rozkl.), IČ spektrum (KBr, cm”^): 3 450, 2 900, 2 350, 1 740, 1 670, 1 600, 1 390, 1 250, 1 150, 1 110 a 1 050. 1 NMR spektrum (ppm, o, D20): 3,31 až 3,54 (2H, m) , 3,97 až 4,02 (1H, m), 4,42 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,03 (1H, s). 13C NMR spektrum (ppm, 5, CF3COOD + D2O): 43,2, 66,0, 78,2, 119,3, 153,8, 166,9 a 174,0. Hmotové spektrum (El, m/z) : 55, 56, 57, 59, 62, 69, 70, 73, 84, 85, 86, 87, 103 a 113.
Roztok aminoaskorbové kyseliny (obecného vzorce I, v němž R'i R'' znamená atom vodíku a R, R2 i R2 znamená atom vodíku, 0,5 g) ve směsném anhydridu kyseliny mravenčí a kyseliny octové (3,7 ml), který se připraví mícháním anhydridu kyseliny octové (2,5 ml) a kyseliny mravenčí (1,2 ml) dvě hodiny při 50 až 60 °C a následujícím ochlazením na O °C, se míchá 4,5 hodiny při 20 až 24 °C.

Claims (18)

1. Deriváty aminoaskorbové kyseliny obecného vzorce I
CH2NR'R chor2 v němž R' znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu s 6 až 12 atomy uhlíku, heteroylovou skupinu s 6 až 12 atomy uhlíku, která znamená heterocyklickou skupinu s atomy kyslíku, síry nebo dusíku v kruhu jako heteroatomem, R znamená alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu s 6 až 12 atomy uhlíku, heteroylovou skupinu s 6 až 12 atomy uhlíku, která znamená heterocyklickou skupinu s atomem kyslíku, síry nebo dusíku v kruhu jako heteroatomem, R'R,Z znamená skupinu obecného vzorce CH2R3, v němž R3 znamená alkylovou skupinu ε 1 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylovo.u skupinu s 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu s 6 až 12 atomy uhlíku, heteroylovou skupinu s 6 až 12 atomy uhlíku, která znamená heterocyklickou skupinu s atomem kyslíku, síry nebo dusíku v kruhu jako heteroatomem, tj. R' znamená atom vodíku, R'' znamená skupinu obecného vzorce COR''', v němž R' ' ' znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu s 6 až 12 atomy uhlíku, heteroylovou skupinu s 6 až 12 atomy uhlíku, které znamená heterocyklickou skupinu s atomy kyslíku, síry nebo dusíku v kruhu jako heteroatomem a R, Rj a R2 znamenají atom vodíku nebo benzylovou skupinu, a jejich soli s kyselinami a alkaliemi.
2. Derivát aminoaskorbové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, v němž R' i R'' znamená methylovou skupinu a R, R-L i R2 znamená atom vodíku.
3. Derivát aminoaskorbové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, v němž R' i R znamená propylovou skupinu a R, R^ i R2 znamená atom vodíku.
4. Derivát aminoaskorbové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, v němž Rz i Rz' znamená benzylovou skupinu a R, R^ i R2 znamená atom vodíku.
5. Derivát aminoaskorbové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, v němž R' i R'' znamená furfurylovou skupinu a R, R^ i R2 znamená atom vodíku.
6. Derivát aminoaskorbové kyseliny obecného vzorce I podle nároku l, v němž Rz znamená atom vodíku, R'' znamená methylovou skupinu a R, R^ i R2 znamená atom vodíku.
7. Derivát aminoaskorbové kyseliny obecného vzorce I podle nároku l, v němž R' znamená atom vodíku, R'' znamená formylovou skupinu a R, Rj_ i R2 znamená atom vodíku.
8. Derivát aminoaskorbové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, v němž Rz i Rz ’ znamená methylovou skupinu, R i R-j. znamená benzylovou skupinu a R2 znamená atom vodíku.
9. Derivát aminoaskorbové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, v němž Rz znamená atom vodíku, Rz' znamená methylovou skupinu, R i R-j_ znamená benzylovou skupinu a R2 znamená atom vodíku.
10. Deriváty halogenaskorbové kyseliny obecného vzorce II (II) , ch2x
CHOŘ >0,
RjO 0R2 v němž X znamená atom chloru, bromu nebo jodu a R, R1 i R2 znamená benzylovou skupinu.
11. Derivát halogenaskorbové kyseliny obeného vzorce II, v němž X znamená atom bromu a R, R^ i R2 znamená benzylovou skupinu.
12. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, vyznačující se tím , že se získávají ze sloučenin obecného vzorce II, v němž X znamená aminovou skupinu a R, R-y i R2 znamená atom vodíku reduktivní alkylací sloučenin obecného vzorce r3cho, v němž R3 znamená alkylovou skupinu ε 1 až 18 atomy uhlíku, arylovou skupinu s 6 až 12 atomy uhlíku nebo heteroylovou skupinu s 6 až 12 atomy uhlíku, která znamená heterocyklickou skupinu s atomem kyslíku, síry nebo dusíku jako heteroatomem v atmoféře vodíku v přítomnosti kovového katalyzátoru nebo v přítomnosti hydridoboritanů obecného vzorce
NaBH3R4, v němž R4 znamená atom vodíku nebo skupinu CN, jako redukčních činidel.
13. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, vyznačující se tím , že se sloučeniny obecného vzorce
R'R''NH, v němž R' a R'' znamenají jak shora uvedeno u sloučenin obecného vzorce I, alkylují sloučeninami obecného vzorce II, v němž X znamená atom halogenu, R i Ry znamená benzylovou skupinu a R2 znamená atom vodíku nebo R, R2 i R2 znamená benzylovou skupinu.
14. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, v němž R' znamená atom vodíku, R'' znamená skupinu obecného vzorce COR5, v němž Rc znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo heteroylovou skupinu a R, R-j_ i R2 znamená atom vodíku nebo benzylovou skupinu, tj. R i R-j_ znamená benzylovou skupinu a R2 znamená atom vodíku, vyznačující se tím , že se sloučenin^/obecného vzorce II, v němž X znamená aminovou skupinu a R, R-j_ i R2 znamená atom vodíku nebo benzylovou skupinu, tj. R i R2 znamená benzylovou skupinu a R2 znamená atom vodíku, acylují sloučeninami obecného vzorce R5COR6' v němž Rg znamená atom chloru, skupinu obecného vzorce OCOR? nebo ORg, v nichž R? znamená alkylovou skupinu a Rg znamená sukcinylovou nebo hydroxybenzotriazolylovou skupinu .
15. Způsob přípravy derivátů obecného vzorce II, vyznačující se tím , že X znamená atom bromu, R i R^ znamená benzylovou skupinu a R2 znamená atom vodíku.
«·-<·? 7
16. jPoučitiaminoaskorbové kyseliny podle nároku 1 jako antioxidační činidla.
J)e' r < u
17. IPou-^tejj ‘'aminoaskorbové kyseliny podle nároku 1 jako antikancerogenní činidla.
ΐ>’1 í í *
18. pkoi&4iXíuaminoaskorbové kyseliny podle nároku 1 jako meziprodukt^ pro získávání nových derivátů kyseliny askorbové.
CZ94245A 1993-02-05 1994-02-04 Aminoascorbic acid derivatives, process of their preparation and their use CZ24594A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR930131A HRP930131A2 (en) 1993-02-05 1993-02-05 Amino-ascorbic acid derivatives, process for the preparation and use thereof
JP6013667A JPH07101950A (ja) 1993-02-05 1994-02-07 アミノ−アスコルビン酸誘導体、その製造法及び用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ24594A3 true CZ24594A3 (en) 1994-08-17

Family

ID=26316867

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ94245A CZ24594A3 (en) 1993-02-05 1994-02-04 Aminoascorbic acid derivatives, process of their preparation and their use

Country Status (11)

Country Link
EP (3) EP0791587A1 (cs)
JP (1) JPH07101950A (cs)
CN (1) CN1099753A (cs)
BG (1) BG62167B1 (cs)
CA (1) CA2114970C (cs)
CZ (1) CZ24594A3 (cs)
HR (1) HRP930131A2 (cs)
HU (1) HUT71606A (cs)
PL (1) PL302144A1 (cs)
SI (1) SI9400061A (cs)
SK (1) SK12894A3 (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4980911B2 (ja) 2005-01-25 2012-07-18 パナソニック株式会社 電源システム
KR101119027B1 (ko) * 2009-05-07 2012-03-14 (주)코스몰 아스코르빈산 유도체의 제조방법
JP2013230984A (ja) * 2010-08-19 2013-11-14 Seiwa Kasei Co Ltd アスコルビン酸由来組成物、その製造方法、及び化粧料
CN108368202B (zh) * 2015-12-03 2020-10-16 3M创新有限公司 具有光不稳定还原剂的氧化还原可聚合组合物
CN115260170B (zh) * 2021-04-30 2024-05-28 禾美生物科技(浙江)有限公司 抗坏血酸多肽衍生物及其制备方法和应用
CN114369075B (zh) * 2022-02-14 2023-09-29 河北乐开节能科技股份有限公司 利用2-酮基-l-古龙酸的水溶液一步制备vc结晶的方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2616351A1 (de) * 1975-05-03 1976-11-11 Hoffmann La Roche Halogenderivate
US4504462A (en) * 1982-06-10 1985-03-12 Mallinckrodt, Inc. Process for making a lyophilized product for use in skeletal imaging
US4440738A (en) * 1982-06-10 1984-04-03 Mallinckrodt, Inc. Stable radiographic imaging agents
EP0446539A1 (en) * 1990-03-16 1991-09-18 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel ascorbic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JPH07101950A (ja) 1995-04-18
PL302144A1 (en) 1994-08-08
EP0791587A1 (en) 1997-08-27
SK12894A3 (en) 1994-12-07
BG98438A (bg) 1994-09-30
BG62167B1 (bg) 1999-04-30
HU9400325D0 (en) 1994-05-30
EP0791588A1 (en) 1997-08-27
CA2114970C (en) 1999-06-22
EP0609899A1 (en) 1994-08-10
SI9400061A (en) 1994-09-30
HUT71606A (en) 1996-01-29
HRP930131A2 (en) 1997-02-28
CA2114970A1 (en) 1994-08-06
CN1099753A (zh) 1995-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Nishizawa et al. Synthesis and structure-activity relations of bestatin analogs, inhibitors of aminopeptidase B
DK170750B1 (da) Vandopløselige, farmaceutisk acceptable salte af i 43-stillingen monosubstitueret rapamycin, fremgangsmåde til fremstilling heraf og injicerbare, farmaceutiske præparater indeholdende et sådant salt.
Yu et al. Synthesis and chemical properties of tetrazole peptide analogs
SE445352B (sv) Forfarande for framstellning av dipeptider, vilka inhiberar overforing av angiotensin i till angiotensin ii
IE48072B1 (en) Derivatives of dehydrocyclicimino acids
NL8202626A (nl) Derivaten van 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine.
Khomutov et al. Synthesis of hydroxylamine analogues of polyamines
CZ24594A3 (en) Aminoascorbic acid derivatives, process of their preparation and their use
Wagenaar et al. Methodology for the preparation of N-guanidino-modified arginines and related derivatives
McKay et al. Amino Acids. II. Synthesis of Cyclic Guanidino Acids1
Grehn et al. Synthesis and antiviral activity of distamycin A analogs: substitutions on the different pyrrole nitrogens and in the amidine function
EP0300518B1 (fr) Composés guanidiniques comprenant un ion tétraphénylborate, procédé d&#39;obtention de ces composés et utilisation des composés lors de la synthèse peptidique
RU2126398C1 (ru) Производные аминоаскорбиновой кислоты, способы их получения и производные галоидаскорбиновой кислоты
CS271307B2 (en) Method of tartaric acid&#39;s optically pure monoesters production with optically pure active alkanolamines
US5559251A (en) Derivatives of amino-ascorbic acid, the processes for their preparation and use
CA2194480A1 (en) Amino acid-derived diaminopropanols
Davis et al. The synthesis of the N-methyl analogue of S-adenosylmethionine; NMR observation of diastereomers
Cichy et al. 1', 2'-Secothymidines. The preparation of 2, 3'-anhydro derivatives and the formation of two unusual dimeric products
EP0776886A1 (en) Amino acid derivative having nitrogen monoxide synthetase inhibitor activity
KLEHR et al. Formation of 4-Ethoxy-4’-nitrosodiphenylamine in the Reaction of the Phenacetin Metabolite 4-Nitrosophenetol with Glutathione
INAOKA et al. PROPIOXATINS A AND B, NEW ENKEPHALINASE B INHIBITORS II. STRUCTURAL ELUCIDATION
EP0001266B1 (en) Substituted 2-aminomethylphenyl sulfamates, process for preparing, and pharmaceutical compositions containing the same
Chillemi et al. Nicaeensin, a new amidinoureido compound from the red alga Schottera nicaeensis
WO2023155006A1 (en) Total syntheses of selenoneine, iso-selenoneine, and isomers
Ottenheijm et al. Approaches to analogs of dehydrogliotoxin. 6. An efficient synthesis of a gliotoxin analog with anti-reverse transcriptase activity