SE445352B - Forfarande for framstellning av dipeptider, vilka inhiberar overforing av angiotensin i till angiotensin ii - Google Patents

Forfarande for framstellning av dipeptider, vilka inhiberar overforing av angiotensin i till angiotensin ii

Info

Publication number
SE445352B
SE445352B SE7800503A SE7800503A SE445352B SE 445352 B SE445352 B SE 445352B SE 7800503 A SE7800503 A SE 7800503A SE 7800503 A SE7800503 A SE 7800503A SE 445352 B SE445352 B SE 445352B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
angiotensin
acid
formula
preparation
cysteinyl
Prior art date
Application number
SE7800503A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7800503L (sv
Inventor
M A Ondetti
M E Condon
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of SE7800503L publication Critical patent/SE7800503L/sv
Publication of SE445352B publication Critical patent/SE445352B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/80—Antihypertensive peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

7800505-0 2 jšz \ Hzc/ en, l l “ ~ rfn+~ cu-coR (II) vari R har den angivna betydelsen, med en syra med formeln III: Rl- ?--H - S--CH --CH-f-COOH (III) Ra 2 vari Rl är en acylgrupp och R3 har den angivna betydelsen, varvid syran III före omsättning med aminosyran II överföres till ett aktiverat karboxylsyraderivat, såsom en blandad anhydrid, symmetrisk anhydríd, syraklorid, aktiv ester, Woodward-reagens K, N,N'-karbonyl- bisímidazol, EEDQ (N-etoxikarbonyl-2-otoxi-l,2-dihydrokinolin) eller liknande. När R är lägre alkoxi, kan denna eller andra kända metoder för koppling av sådana molekyldelar användas (en sammanställning av dessa metoder finner man i Methoden der Organíschen Chemie (Houben- Weyl), vol. XV, delarna l och 2 (1974).
Renktionskomponenterna är skyddade med lämpliga, i och för *sig kända skyddsqrupper, vilka på känt sätt avspaltas efter konden- sationen.
När den erhållna produkten är en ester, såsom då R är t-butoxi, kan estern överföras till den fria karboxigruppen (R är hydroxi) genom spaltning med syror, såsom trifluorättiksyra. Omvänt kan den fria syran förestras enligt konventionella metoder.
Utgångsmaterial med formeln III utgör derivat av aminosyran cystein, som kan framställas enligt kända metoder. :_ PQQš “išiíiilzrr 7800505-0 Produkter med formeln I har två asymmetriska kolatomer.
Föreningarna existerar således i diastereoisomera former eller i racemiska blandningar därav. Samtliga dessa ligger inom ramen för uppfinningen. Nämnda synteser kan utnyttja racematet eller den ena av enantiomererna såsom utgångsmaterial. När det racemiska utgångs- materialet användes vid syntesen, kan de erhållna stereoisomererna i produkten separeras med konventionella kromatografiska eller frak- tionerade kristallisationsmetoder. I allmänhet är L-ísomeren med hänsyn till kolatomen i aminosyran den lämpligaste isomera formen.
Föreningarna med formeln I bildar salter, som även ingår inom ramen för uppfinningen. Salterna omfattar syraadditionssalter, som bildas genom omsättning med ett flertal olika oorganiska och organiska syror, som ger syraadditionssalter, inkl. exempelvis hydrohalider (speciellt hydroklorid och hydrobromid), sulfat, nitrat, borat, fosfat, oxalat, tartrat, maleat, citrat, acetat, askorbat, succinat, bensensulfonat, metansulfonat, cyklohexansulfamat och toluensulfonat.
Salterna bildas på konventionellt sätt genom att man omsätter den fria formen av produkten med en eller flera ekvivalenter varvid ifrågavarande syra eller bas, som ger den önskade anjonen eller kat- jonen, i ett lösningsmedel eller medium, vari saltet är olösligt, eller i vatten, varefter man avlägsnar vattnet genom frystorkning.
Genom neutralisering av saltet med en olöslig syra, såsom ett katjon- bytarharts i väteformen (såsom polystyrensulfonsyraharts - Dowex SO Miles, Laboratory Handbook of Chromatographic Methods, Van Nostrand, 1961, p. 256), eluering med en flyktig buffert (såsom pyridin/ättiksyra och extraktion med ett organiskt lösningsmedel, kan den fria formen erhållas och eventuellt ett annat salt bildas.
FOOR QUALITY -q-F-ww-vá. 78ll05Û3-Û Ytterligare experimentella detaljer finner man i exemplen, vilka avser speciellt lämpliga utföringsformer och även har till upp- gift att vägleda beträffande framställningen av andra medlemmar av gruppen. I ' Föreningarna enligt uppfinningen inhiberar överföring av dekapeptiden angiotensin I till angiotensin II och är därför värde- fulla för reduktion eller lindring av angiotensinberoende hypertension.
Verkan av enzymet renin på angiotensinogen, ett pseudoglobulin i blod- plasma, ger angiotensin I. Angiotensin I överföres av angiotensin- överförande enzym (ACE) till angiotensin II. Det sistnämnda utgör en aktiv pressorsubstans, som har angetts vara det förorsakande medlet vid olika former av hypertension hos olika däggdjursarter, såsom råtta, hund, etc. Föreningarna enligt uppfinningen ingriper i angiotensinogen .q angiotensin I-9 angiotensin II-sekvensen genom att inhibera angio- tensin-överförandc enzym och reducera eller eliminera bildningen av pressorsubstansen angiotensin II. r 'Inhiberingcn av det angiotensinöverförando enzymet med före- ningar med formeln I kan bestämmas in vitro med isolerat angiotensin- överförande enzym från kaninlungor enligt den procedur som beskrives av Cushman och Cheung (Biochem. Pharmacol., gg, l637 (1971)) och med ett försök med utskuren glattmuskel (E. O'Keefe, et al., Federation Prcc. ål, 511 (1972)), varvid dessa föreningar visat sig vara kraftiga inhibitorer av den kontraktila aktiviteten hos angiotensin I och potentiatorer av den kontraktila aktiviteten hos bradykinin.
Administration av en komposition innehållande en eller flera av föreningarna med formeln I eller fysiologiskt godtagbara salter därav till arter av hypertensiva däggdjur lindrar eller reducerar hypertension. En enhetsdos, eller företrädesvis två till fyra uppdeladr daglige doser, tillhandahållna på entasis av ungefär 5-1000 mg/kg och dag, företrädesvis ungefär 10-5OÖ mg/kg och dag, är lämpliga för reduktion av blodtrycket. Djurmodellförsöken beskrivna av S.L. Engel, T.R. Schaeffer, M.H. Waugh och B. Rubin, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., lgå, 483 (1973) utgör en värdefull vägledning.
Substansen administreras företrädesvis oralt, men.man kan även administrera den parenteralt, såsom subkutant, intramuskulärt, intra- venöst eller intraperitonealt.
Föreningarna enligt uppfinningen kan användas för âstadkommande av reduktion av blodtrycket genom att beredas i kompositioner, såsom tabletter, kapslar eller tinkturer och mixturer för oral administra- 7800503-0 tion eller i steril lösning eller suspension för parenteral administra~ tion. Ungefär lO-500 mg av en förening eller blandning av föreningar med formeln I eller ett fysiologiskt godtagbart salt blandas med en fysiologiskt godtagbar vehikel, bärare, excipient resp. bindemedel, konserveringsmedel, stabilisator, smaksättningsmedel, etc., i en enhets- doseringsform efter behov enligt vedertagen farmaceutisk praxis. Mäng- den aktiv substans i dessa kompositioner eller preparat är sådan att en lämplig dosering erhålles inom det ovan angivna intervallet.
Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel, vari de angivna temperaturerna avser Celsius-grader.
Pooï: ovaLz-TY 17800503-0 Exemgel l. , _ N-tert-butyloxikarbonyl-S-p-metoxibensyl-D-cysteinyl-L-prolin-tert- -butylester En lösning av 0,85 g L-prolin-tert-butylester och 0,67 g hydrokibensotriazol i 10 ml metylenklorid, kyld i ett isbad, försättes med 1,03 g dicyklohexylkarbodiimid och 1,7 g N-tert-butyloxikarbony1~ -S-p-metoxibensyl-D-cystein i nämnd ordning. Efter 15 minuter avlägsnas isbadet och blandningen omröres över natten vid rumstemperatur.
Fällningen avfiltreras och filtratet tvättas med 10%-ig kaliumväte- sulfatlösning, vatten, mättad natriumvätekarbonatlösning och vatten.
Den organiska fasen torkas och koncentreras till torrhet i vakuum för bildning av N-tert-butyloxikarbonyl-S-p-metoxibensyl-D-cysteinyl-L- prolin-tert-butylester i form av en olja. Rf = 0,2 (silikagel, kloro- form).
Exemgel 2.
D-cysteinyl-L-prolin-acetat I En lösning av 1,8 g N-tert-butyloxikarbonyl-S-p-metoxibensyl- -D~cysteiny1-L-prolin-tert-butylester och 4,4 ml anisol i 8 ml diklor~ metan, kyld i ett isbad, försättes med 6,0 g trifluormetansulfonsyra.
Isbadet avlägsnas och blandningen omröres 30 minuter vid rumstempera- tur. Diklormetanen avlägsnas i vakuum och återstoden tritureras med '2 x 200 ml hexan. Återstoden löses i vatten och extraheras två gånger med eter. Vattenfasen påföres en pelare av 200 ml katjonbytarharts (Dowex 50) i vätecykeln. Pelaren tvättas med vatten, tills något ytterligare surt material icke längre elueras. D-cysteinyl-L-prolin- acetatet elueras med pyridin/ättiksyra-buffert pH 6,5, utbyte 0,66 g.
Rf = 0,38 (silikagel, kloroform:metanol:ättiksyra:vatten). Z ' Exemgel 3.
N,S-diacetyl-DL-cysteinyl-L-prolin-tert-butylester Genom att använda N,S-diacetyl-DL-cystein i stället för N- tert-butyloxikarbony1-S-p-metoxibensyl-D~cysteinen vid försöket i exempel l erhåller man N,S-diacetyl-DL-cysteinyl-L-prolin-tert-butyl- ester. Rf = 0,25 (silikagel, etylacetat). I Exemgel 4. ' N,S-diacetyl-DL-cysteinyl-L-prolin 1,9 g N,S-diacetyl-DL-cysteinyl-L-prolin-tert-butylester löses i en blandning av 6 ml anisol och 12 ml trifluorättiksyra och lös- ningen förvaras en timme vid rumstemperatur. Lösningsmedlet avlägsnas i vakuum och återstoden utfälles ur etylacetat/eter/hexan för bild~ 7800503-Û ning av N,S-diacetyl-DL-cysteinyl-L-prolin, utbyte 1,08 g, smältpunkt so-1400.
Exemgel 5.
N-acetyl~DL-cysteinyl-L-prolin 0,3 q N,S~diacetyl-DL~cysteiny]-L~prolin löses i en blandning av 4 ml vatten och 4 ml koncentrerad ammoniak under en argonridå.
Lösningen förvaras 30 minuter vid rumstemperatur, mättas med natrium- klorid och extraheras med etylaoetat och kloroform. Det organiska skikten sammanföres och koncentreras tili torrhet i vakuum för bild- ning av N-acetyl-DL-cysteinyl-L-prolin, utbyte 0,1 g, Rf = 0,25 (sili- kagel; bensenzättiksyra, 75:25). pQQR QUALITY

Claims (1)

1. 78ÛU505-0 PATENTKRAV Förfarande för framställning av föreningar med formeln H i R--_N--H /C2\ l Hzc CH | f 2 Rr-s-cflz- cH-- co--N-cH-co-R och salter därav, vari R är hydroxi eller alkoxi med l-4 koJ- atomer, Rl är väte eller alkanoyl med upp till 4 kolatomer och R3 är väte eller alkanoyl med upp till 4 kolatomer, k ä n n.e t e c k n a t därav, att man acylerar en aminosyra med formeln H CZ ,/ \\ H2? (fl-Iz HN --- CH --- COR vari R här den angivna betydelsen, med en syra med formeln Rl~~ àï-H l R s _-cH2 -- era- coon 3... vari RL är en acylgrupp och R3 har den angivna betydelsen, varvid syran överföres till ett akfivt karboxylayraderivat före omsättnjnqnn med aminnsyran, och varvid ruuktanturna H1 s-zkyriciudc* :nff-.i l-'ilnpliq-a, i or-h för :~1-1 k-'iudn skyulcisn]ruppfi-r", vilka på känt säti avspaltas efter kondensationen. PooR Qugrïsàfiï: i
SE7800503A 1977-01-17 1978-01-16 Forfarande for framstellning av dipeptider, vilka inhiberar overforing av angiotensin i till angiotensin ii SE445352B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/759,685 US4113715A (en) 1977-01-17 1977-01-17 Amino acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7800503L SE7800503L (sv) 1978-07-18
SE445352B true SE445352B (sv) 1986-06-16

Family

ID=25056579

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7800503A SE445352B (sv) 1977-01-17 1978-01-16 Forfarande for framstellning av dipeptider, vilka inhiberar overforing av angiotensin i till angiotensin ii

Country Status (15)

Country Link
US (6) US4113715A (sv)
JP (1) JPS5390218A (sv)
AU (1) AU518282B2 (sv)
BE (1) BE862944A (sv)
CA (1) CA1132136A (sv)
CH (1) CH632991A5 (sv)
DE (1) DE2801911A1 (sv)
DK (1) DK149594C (sv)
FR (1) FR2377374A1 (sv)
GB (1) GB1600461A (sv)
HU (1) HU180529B (sv)
IE (1) IE46364B1 (sv)
NL (1) NL7800536A (sv)
NO (1) NO150397C (sv)
SE (1) SE445352B (sv)

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4198517A (en) * 1976-12-03 1980-04-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Histidine derivatives
LU78804A1 (de) * 1977-12-30 1979-07-20 Byk Gulden Lomberg Chem Fab N-substituierte w-aminoalkanoyl-w-aminoalkansaeuren,ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4241076A (en) * 1978-02-21 1980-12-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Halogenated substituted mercaptoacylamino acids
US4179568A (en) * 1978-07-31 1979-12-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. (N-lower alkyl-3,5-dioxo-3-pyrrolidinyl)thioalkanoylpyrrolidine-and piperidine-carboxylic acid compounds
CA1144930A (en) * 1978-08-11 1983-04-19 Miguel A. Ondetti Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
US4690939A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690937A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4698356A (en) * 1979-08-14 1987-10-06 University Of Miami Anti-hypertensive agents
GR73585B (sv) * 1978-09-11 1984-03-26 Univ Miami
US4690938A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
ZA794723B (en) * 1978-09-11 1980-08-27 Univ Miami Anti-hypertensive agents
US4698355A (en) * 1979-08-14 1987-10-06 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4695577A (en) * 1979-08-14 1987-09-22 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690940A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4483861A (en) * 1978-10-31 1984-11-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Antihypertensive sulfur-containing compounds
US4198515A (en) * 1978-12-08 1980-04-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids
US4217359A (en) * 1979-01-15 1980-08-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines
US4181663A (en) * 1979-01-29 1980-01-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. Selenium containing derivatives of proline and pipecolic acid
ZA802420B (en) * 1979-05-18 1981-04-29 Squibb & Sons Inc Aminoacyl derivatives of mercaptoacyl amino acids
US4329473A (en) * 1979-06-01 1982-05-11 Almquist Ronald G Oxoalkanoic acid derivatives as inhibitors of angiotensin converting enzyme
US4297275A (en) * 1979-06-25 1981-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Inhibitors of mammalian collagenase
JPS5629403U (sv) * 1979-08-13 1981-03-20
PT70158A1 (en) * 1980-03-03 1982-03-01 Univ Miami Process for preparing anti-hypertensive agents
US4690936A (en) * 1980-03-05 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4692458A (en) * 1980-03-05 1987-09-08 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4734420A (en) * 1980-03-05 1988-03-29 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4342689A (en) * 1980-04-28 1982-08-03 American Cyanamid Company ω-Heteroaroyl(propionyl or butyryl)-L-prolines
US4342691A (en) * 1980-04-28 1982-08-03 American Cyanamid Company ω-Heteroaroyl(propionyl or butyryl)-L-prolines
US4299769A (en) * 1980-04-28 1981-11-10 American Cyanamid Company ω-Heteroaroyl(propionyl or butyryl)-L-prolines
US4342690A (en) * 1980-04-28 1982-08-03 American Cyanamid Company ω-Heteroaroyl(propionyl or butyryl)-L-prolines
US4284624A (en) * 1980-05-02 1981-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mixed disulfides
GB2076809B (en) * 1980-05-30 1984-03-14 Squibb & Sons Inc N-substituted mercapto propionamides
US4587050A (en) * 1980-08-18 1986-05-06 Merck & Co., Inc. Substituted enantholactam derivatives as antihypertensives
US4629787A (en) * 1980-08-18 1986-12-16 Merck & Co., Inc. Substituted caprolactam derivatives as antihypertensives
US4313948A (en) * 1980-11-20 1982-02-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hypotensive imidazole substituted mercapto-1-oxopropyl-L-prolines
US4462943A (en) * 1980-11-24 1984-07-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyalkyl amino acid derivatives of various substituted prolines
US4402969A (en) * 1981-03-23 1983-09-06 Merck & Co., Inc. Antihypertensive proline derivatives
US4356118A (en) * 1981-06-02 1982-10-26 G. D. Searle & Co. Tryptophan derivatives
US4587238A (en) * 1981-07-06 1986-05-06 Merck & Co., Inc. Substituted caprylolactam derivatives as anti-hypertensives
US4377701A (en) * 1981-09-21 1983-03-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-Methylene-1-[[(alranoyl or arylcarbonyl)mercapto]acyl]proline and pipecolic acid
US4435329A (en) 1981-10-16 1984-03-06 American Cyanamid Company Substituted N-(ω-aroylpropionyl) derivatives of α-amino acids and esters thereof
IT1140394B (it) * 1981-12-23 1986-09-24 Maggioni Farma Dipeptidi contenenti un residuo di metionina ad attivita' epatoprotettrice
US4866087A (en) * 1982-01-21 1989-09-12 Merck & Co., Inc. Carboxyalkyl urea compounds and derivatives thereof useful as angiotensin converting enzyme inhibitors and as antihypertensives
US4555503A (en) * 1982-05-05 1985-11-26 Merck & Co., Inc. N2 -(Substituted)carboxymethyl-N6 -(substituted)-lysyl-and αε-aminoalkyl)glycyl amino acid antihypertensive agents
US4483850A (en) * 1982-05-10 1984-11-20 Merck & Co., Inc. N-Terminal substituted oligopeptide converting enzyme inhibitors
US4442038A (en) * 1982-09-17 1984-04-10 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Converting enzyme inhibitors
US4634716A (en) * 1982-09-30 1987-01-06 Merck & Co., Inc. Substituted N-carboxymethyl-aminoacylaminoalkanoic acids useful as antihypertensive agents
US4472384A (en) * 1983-06-15 1984-09-18 Merck & Co., Inc. Antihypertensive composition
US4617301A (en) * 1983-06-22 1986-10-14 Merck & Co., Inc. Sulfoxide and sulfone derivatives of bicyclic lactams as antihypertensives
US4558037A (en) * 1984-06-04 1985-12-10 Merck & Co., Inc. Cardiovascular composition
US4585757A (en) * 1984-07-27 1986-04-29 Texas Tech University Health Sciences Center Hypotensive active peptides
US4626545A (en) * 1984-08-27 1986-12-02 Merck & Co., Inc. Amino acid derivatives as enzyme inhibitors
US4827016A (en) * 1985-09-16 1989-05-02 Morgan Lee R Method and compounds for reducing dermal inflammations
US5231084A (en) * 1986-03-27 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
US4765980A (en) * 1986-04-28 1988-08-23 International Minerals & Chemical Corp. Stabilized porcine growth hormone
US5686422A (en) * 1987-03-17 1997-11-11 Research Corporation Technologies, Inc. Synthetic inhibitors of mammalian collagenase
ATE106087T1 (de) * 1987-03-17 1994-06-15 Res Corp Technologies Inc Synthetische inhibitoren von säugetier- collagenase.
US5401880A (en) * 1987-06-04 1995-03-28 Oculon Corporation Chemical prevention or reversal of cataract by phase separation inhibitors
US5187183A (en) * 1988-06-15 1993-02-16 Brigham & Women's Hospital S-nitroso derivatives of ACE inhibitors and the use thereof
US5002964A (en) * 1988-06-15 1991-03-26 Brigham & Women's Hospital S-nitrosocaptopril compounds and the use thereof
US5025001A (en) * 1988-06-15 1991-06-18 Brigham And Women's Hospital S-nitroso derivatives of ACE inhibitors and the use thereof
US5356890A (en) * 1988-06-15 1994-10-18 Brigham And Women's Hospital S-nitroso derivatives of ace inhibitors and the use thereof
FR2664269B1 (fr) * 1990-07-05 1992-10-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives n-substitues d'alpha-mercapto alkylamines, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant.
TW197945B (sv) * 1990-11-27 1993-01-11 Hoechst Ag
US5106982A (en) * 1990-12-10 1992-04-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Piperidinyl carbonyl derivatives
DE69509401T2 (de) * 1994-10-05 1999-08-19 Darwin Discovery Ltd. Peptidische verbindungen und deren therapeutische verwendung als metalloproteinase-inhibitoren
US5662991A (en) † 1994-12-23 1997-09-02 Gentex Corporation Laminated biocidal fabric
SE9901573D0 (sv) 1999-05-03 1999-05-03 Astra Ab New compounds
AR023819A1 (es) 1999-05-03 2002-09-04 Astrazeneca Ab FORMULACIoN FARMACEUTICA, KIT DE PARTES Y UTILIZACION DE DICHA FORMULACION
US20060135480A1 (en) 2002-12-03 2006-06-22 Enobia Pharma Derivatives of succinic and glutaric acids and analogs thereof useful as inhibitors of phex
US7589233B2 (en) * 2003-07-29 2009-09-15 Signature R&D Holdings, Llc L-Threonine derivatives of high therapeutic index
DE102005054700B4 (de) * 2005-11-16 2009-01-08 Imtm Gmbh Neue duale Peptidase-Inhibitoren als Prodrugs zur Therapie von entzündlichen und anderen Erkrankungen
CA2651813A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7858611B2 (en) * 2006-05-09 2010-12-28 Braincells Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US9259535B2 (en) 2006-06-22 2016-02-16 Excelsior Medical Corporation Antiseptic cap equipped syringe
US11229746B2 (en) 2006-06-22 2022-01-25 Excelsior Medical Corporation Antiseptic cap
US7777074B2 (en) 2007-09-18 2010-08-17 Thermolife International, Llc Amino acid compounds
US10435356B1 (en) 2007-09-18 2019-10-08 Thermolife International, Llc Amino acid compositions
US8455531B2 (en) 2007-09-18 2013-06-04 Thermolife International, Llc Amino acid compositions
US10426750B1 (en) 2007-09-18 2019-10-01 Thermolife International, Llc Amino acid supplement formulations
US8569368B2 (en) 2007-09-18 2013-10-29 Thermolife International, Llc Amino acid compounds
US10646508B1 (en) 2007-09-18 2020-05-12 Thermolife International, Llc Method of safely administering nitrate dietary supplements and compositions
US8569369B2 (en) 2007-09-18 2013-10-29 Thermolife International, Llc Amino acid compounds
US8466187B2 (en) 2007-09-18 2013-06-18 Thermolife International, Llc Amino acid compositions
US9078992B2 (en) 2008-10-27 2015-07-14 Pursuit Vascular, Inc. Medical device for applying antimicrobial to proximal end of catheter
WO2012142474A2 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Thermolife International, Llc N-acetyl beta alanine methods of use
US10166381B2 (en) 2011-05-23 2019-01-01 Excelsior Medical Corporation Antiseptic cap
ES2797649T3 (es) 2011-07-12 2020-12-03 Icu Medical Inc Dispositivo para entrega de agente antimicrobiano en un catéter transdérmico
WO2015168677A1 (en) 2014-05-02 2015-11-05 Excelsior Medical Corporation Strip package for antiseptic cap
AU2016262400B2 (en) 2015-05-08 2021-01-21 Icu Medical, Inc. Medical connectors configured to receive emitters of therapeutic agents
ES2929769T3 (es) 2016-10-14 2022-12-01 Icu Medical Inc Tapas desinfectantes para conectores médicos
WO2018204206A2 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Icu Medical, Inc. Medical fluid connectors and methods for providing additives in medical fluid lines
US11541220B2 (en) 2018-11-07 2023-01-03 Icu Medical, Inc. Needleless connector with antimicrobial properties
US11534595B2 (en) 2018-11-07 2022-12-27 Icu Medical, Inc. Device for delivering an antimicrobial composition into an infusion device
US11400195B2 (en) 2018-11-07 2022-08-02 Icu Medical, Inc. Peritoneal dialysis transfer set with antimicrobial properties
US11541221B2 (en) 2018-11-07 2023-01-03 Icu Medical, Inc. Tubing set with antimicrobial properties
US11517732B2 (en) 2018-11-07 2022-12-06 Icu Medical, Inc. Syringe with antimicrobial properties
EP3883638A1 (en) 2018-11-21 2021-09-29 ICU Medical, Inc. Antimicrobial device comprising a cap with ring and insert
US11865139B2 (en) 2020-11-12 2024-01-09 Thermolife International, Llc Method of treating migraines and headaches
CA3204371A1 (en) 2020-12-07 2022-06-16 Icu Medical, Inc. Peritoneal dialysis caps, systems and methods

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3799918A (en) * 1972-04-26 1974-03-26 Searle & Co Alkyl esters of alpha-aspartyl alpha-alkyl aliphatic amino acid dipeptides
US3959519A (en) * 1972-05-09 1976-05-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fortification of food materials with a methionine source
CA1009252A (en) * 1972-10-03 1977-04-26 Santen Pharmaceutical Co. N-(mercaptoacyl) aminoacids
US3857951A (en) * 1973-09-14 1974-12-31 Cassenne Lab Sa Use of 2-mercaptopropionylglycine and its alkali metal salts in treating respiratory diseases
JPS5124490A (en) * 1974-08-23 1976-02-27 Komatsu Mfg Co Ltd Shirinda nyoru ichigime sochi
US3952115A (en) * 1975-04-02 1976-04-20 The Procter & Gamble Company Fortification of foodstuffs with N-acyl derivatives of sulfur-containing L-amino acid esters
US4064235A (en) * 1975-08-21 1977-12-20 Eisai Co., Ltd. Dopamine derivative compounds, preparation thereof and medicine containing same
AU509899B2 (en) * 1976-02-13 1980-05-29 E.R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4052511A (en) * 1976-02-13 1977-10-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyacylproline derivatives
US4046889A (en) * 1976-02-13 1977-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
US4105789A (en) * 1976-05-10 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyalkylacylamino acids
US4053651A (en) * 1976-05-10 1977-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compounds and method for alleviating angiotensin related hypertension
US4024286A (en) * 1976-05-17 1977-05-17 Miles Laboratories, Inc. Fortification of foodstuffs with C-terminal amino acid substituted methionine dipeptides
US4091024A (en) * 1976-12-03 1978-05-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives
US4116962A (en) * 1976-12-03 1978-09-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CH632991A5 (de) 1982-11-15
NO780151L (no) 1978-07-18
AU3244078A (en) 1980-02-21
GB1600461A (en) 1981-10-14
US4156786A (en) 1979-05-29
FR2377374A1 (fr) 1978-08-11
JPS6126781B2 (sv) 1986-06-21
BE862944A (fr) 1978-05-16
IE46364B1 (en) 1983-05-18
US4154946A (en) 1979-05-15
US4146611A (en) 1979-03-27
NO150397B (no) 1984-07-02
US4129571A (en) 1978-12-12
US4113715A (en) 1978-09-12
US4154960A (en) 1979-05-15
HU180529B (en) 1983-03-28
DK149594B (da) 1986-08-04
SE7800503L (sv) 1978-07-18
AU518282B2 (en) 1981-09-24
NL7800536A (nl) 1978-07-19
DK16978A (da) 1978-07-18
JPS5390218A (en) 1978-08-08
NO150397C (no) 1984-10-10
FR2377374B1 (sv) 1981-06-19
DK149594C (da) 1987-03-16
DE2801911C2 (sv) 1991-03-21
IE780094L (en) 1978-07-17
CA1132136A (en) 1982-09-21
DE2801911A1 (de) 1978-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE445352B (sv) Forfarande for framstellning av dipeptider, vilka inhiberar overforing av angiotensin i till angiotensin ii
US4404206A (en) Substituted iminoacid derivatives, process for preparing them and their use as enzyme inhibitors
FI67369B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva derivat av 3,4-dehydroprolin
US4052511A (en) Carboxyacylproline derivatives
EP0049658B1 (fr) Iminodiacides substitués, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
HU176021B (en) Process for producing substituted acylthio-derivatives of proline
US4916146A (en) Amino acid imide derivatives, usage thereof, and medicinal composition containing the same
JPS6121226B2 (sv)
SG187728A1 (en) Processes for preparing tubulysins
AU602546B2 (en) Pyridazodiazepine derivatives
US5750555A (en) Bis-indolyl maleinimide or indolopyrrolo carbazole containing an amino acid as PKC inhibitors
US4154937A (en) Hydroxycarbamoylalkylacylpipecolic acid compounds
IE56520B1 (en) Disubstituted proline derivatives,a process for their preparation and their use
DE69313290T2 (de) Laktam-dipeptide mit inhibierender wirkung auf die menschliche leukozytenelastase
FR2491469A1 (fr) Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
EP0057998B1 (en) Alicyclic compounds, their production and use
HU215436B (hu) Eljárás N-[(4,5-dihidroxi-9,10-dihidro-9,10-dioxo-2-antracenil)-karbonil]-aminosav-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US4725617A (en) Alkylamino-furanon-derivatives
IE48497B1 (en) Derivatives of pyrrolidinecarboxaldehyde and piperidinecarboxaldehyde and intermediates therefor
EP0110484B1 (en) Derivatives of aminopyridinecarboxylic acids, methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK148902B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af trh-analoge derivater af n-substitueret histidylprolinamid eller farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte heraf
US5183816A (en) Bicyclic sulfur-containing compounds
HU179780B (en) Process for preparing thiazolidine-carboxylic acid derivatives
EP0008657B1 (en) Alpha-vinyl-alpha-aminoacids and their esters and pharmaceutical compositions containing them
Matzen et al. Bioisosterically modified dipeptide excitatory amino acid receptor antagonists containing 3-oxygenated isothiazole ring systems

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7800503-0

Effective date: 19940810

Format of ref document f/p: F