JPH07101950A

JPH07101950A - アミノ−アスコルビン酸誘導体、その製造法及び用途

Info

Publication number: JPH07101950A
Application number: JP6013667A
Authority: JP
Inventors: Susukowick Bojidar; ボヂダル・ススコヴイツク; Vela Banya; ヴアンヤ・ヴエラ; Bunshikku Mira; ミラ・ブンシツク
Original assignee: Pliva Farmaceutska Kemijska Prehrambena I Kozmeticka Industrija dd
Current assignee: Pliva Farmaceutika dd
Priority date: 1993-02-05
Filing date: 1994-02-07
Publication date: 1995-04-18
Also published as: EP0791587A1; BG62167B1; HRP930131A2; CZ24594A3; CA2114970C; BG98438A; PL302144A1; EP0791588A1; SI9400061A; CA2114970A1; CN1099753A; HU9400325D0; EP0609899A1; HUT71606A; SK12894A3

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】新規なアスコルビン酸誘導体の提供。【構成】一般式（Ｉ）：｛式中、Ｒ' およびＲ''は（Ｃ₁〜Ｃ₁₈）アルキル基、
Ｃ_６シクロアルキル基、（Ｃ_６〜Ｃ₁₂）アリール基、ア
ラルキル基又は複素環式基であり、そのうちの一つはＨ
原子であってもよく、あるいはＲ' とＲ''は一緒になっ
てエチリデン基、ベンジリデン基等を表わすか、あるい
はＲ' はＨ原子であり且つＲ''は基COR'''〔但し、R'''
はＨ原子、（Ｃ₁〜Ｃ₁₈）アルキル基、Ｃ_６シクロアル
キル基、（Ｃ_６〜Ｃ₁₂）アリール基又は複素環式基を表
わす〕であり；且つＲ、Ｒ₁及びＲ₂はＨ原子又はベン
ジル基である｝で示されるアミノ- アスコルビン酸誘導
体並びにその酸及びアルカリ塩それらの製造方法、なら
びに当該化合物よりなる抗酸化剤および抗癌剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗酸化剤及び抗癌剤と
して有用な新規なアスコルビン酸誘導体に関するもので
あり、さらに詳しくは6-デオキシ-6- アミノ- アスコル
ビン酸の新規誘導体に関するものである。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】これま
でに、アスコルビン酸の６位炭素原子における置換誘導
体の製造法〔ユーゴスラビア特許出願第P-1852／88号明
細書、 Croat. Chim. Acta.,62(3),537-544(1989) 〕、
該誘導体の構造相関の研究〔Acta. Cryst.,C45,269-273
(1989)、Croat. Chim. Acta.,64(3)(1989) 〕及び該誘
導体の生物活性〔Re. Exp. Med.,190 ,443-449(1990)〕
は知られている。

【０００３】

【課題を解決するための手段、作用及び効果】本発明者
らは上記に関連してさらに研究を重ねた結果、今般、6-
デオキシ-6-アミノ- アスコルビン酸の新規誘導体を製
造し、これが抗酸化剤及び抗癌剤として有用であること
を知見した。

【０００４】すなわち、本発明は、次の一般式（Ｉ）: ｛式中、Ｒ' はＨ原子、（Ｃ₁〜Ｃ₁₈）アルキル基、Ｃ
_６シクロアルキル基、（Ｃ_６〜Ｃ₁₂）アリール基、アラ
ルキル基又は複素環式基（該基は環中に異種原子として
酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を有する基である）で
あり且つＲ''は（Ｃ₁〜Ｃ₁₈）アルキル基、Ｃ_６シクロ
アルキル基、（Ｃ_６〜Ｃ₁₂）アリール基、アラルキル基
又は複素環式基（該基は環中に異種原子として酸素原
子、硫黄原子又は窒素原子を有する基である）である
か、あるいはＲ' とＲ''は一緒になって基ＣＨ_２Ｒ
₃〔但し、Ｒ₃は（Ｃ₁〜Ｃ₁₈）アルキル基、Ｃ_６シク
ロアルキル基、（Ｃ_６〜Ｃ₁₂）アリール基又は複素環式
基（該基は環中に異種原子として酸素原子、硫黄原子又
は窒素原子を有する基である）を表わす〕を表わすか、
あるいはＲ' はＨ原子であり且つＲ''は基COR'''〔但
し、R'''はＨ原子、（Ｃ₁〜Ｃ₁₈）アルキル基、Ｃ_６シ
クロアルキル基、（Ｃ_６〜Ｃ₁₂）アリール基又は複素環
式基（該基は環中に異種原子として酸素原子、硫黄原子
又は窒素原子を有する基である）を表わす〕であり；且
つＲ、Ｒ₁及びＲ₂はＨ原子又は中性媒体中で容易に脱
離する保護基例えばベンジル基である｝で示される新規
なアミノ- アスコルビン酸誘導体に関するものである。
置換又は非置換アミノ基を含有する本発明の新規化合物
は、酸と塩を形成し、またＲ、Ｒ₁及びＲ₂がＨ原子で
ある場合（すなわち水酸基である場合）には塩基と塩を
形成する。保護されていない場合すなわちＲ、Ｒ₁及び
Ｒ₂がＨ原子である場合（すなわち水酸基である場合）
の上記一般式（Ｉ）で示される化合物は、中性媒体中で
両性イオン(zweitter ion)の形態で生じる。

【０００５】本発明の新規アスコルビン酸誘導体（Ｉ）
は、次の一般式(II): 〔式中、Ｘはハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、沃素
原子）又はアミノ基（NH₂）であり；Ｘがハロゲン原子
である場合にはＲ及びＲ₁はベンジル基であり且つＲ₂
はＨ原子であるか又はＲ、Ｒ₁及びＲ₂はベンジル基で
あり；Ｘがアミノ基である場合にはＲ、Ｒ₁及びＲ₂は
Ｈ原子である〕で示される化合物から幾つかの方法によ
り製造できる。

【０００６】本発明の新規化合物は、下記の反応工程図
に示した幾つかの型の反応によって製造される。１．還元アルキル化還元アルキル化は、アルデヒド又はケトンを水素と水素
化用触媒の存在下でアンモニア又は第１級アミンもしく
は第２級アミンで処理することである。水素と水素化用
触媒に代えて、別の還元剤、例えば水素化硼素類とギ酸
が使用できる。本発明においては、還元アルキル化は、
アミノ- アスコルビン酸〔前記の一般式式(II)におい
て、Ｘ＝NH₂、Ｒ＝Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｈである化合物〕と、
Ｒ₃ＣＨＯで示される種々のアルデヒドとを用いて実施
する。これを下記の反応工程図１に示す。

【０００７】反応工程図１．アミノ- アスコルビン酸の
還元アルキル化

【０００８】前記の還元アルキル化は、溶媒として水を
使用して20〜25℃の温度で行う。使用する還元剤は、水
素と触媒５％又は10％Pd/Cであるか、あるいは水素化硼
素ナトリウム（上記の式においてＲ₄はＨ原子又はCNで
ある）である。接触還元を行う場合には、反応時間は１
〜２時間であり、これに対して水素化硼素を用いる場合
の反応時間は５〜10時間である。還元アルキル化の反応
機構を下記の反応工程図１a に示す。

【０００９】反応工程図１a

【００１０】還元アルキル化は、アミノアスコルビン酸
のモノ置換又はジ置換誘導体の製造を可能にする。しか
しながら、本発明においてはジ置換誘導体のみが検出さ
れ、単離されている。このことは、上記反応工程図の第
２段階におけるアルキル化反応が極めて迅速に行われて
いることを示唆する。

【００１１】２．アルキル化反応本発明のアミノ- アスコルビン酸モノ又はジ置換誘導体
は、下記の反応工程図２に従って、対応する第１級アミ
ン又は第２級アミンのアルキル化により製造する。

【００１２】反応工程図２．アルキル化反応

【００１３】アルキル化反応においては、一般式 NHR'
R''〔式中、R'及びR'' は前記一般式（Ｉ）で示される
化合物について定義した意義と同一の意義を有する〕で
示される第１級アミン又は第２級アミンを使用する。こ
の反応においては、アルキル化剤は前記一般式(II)で示
されるハロゲン- アスコルビン酸である。該ハロゲン-
アスコルビン酸は水酸基を３個有し、そのうちの２位及
び３位炭素原子上のエンジオール(enediol) 型の水酸基
がアルカリ性媒体中で非常に反応性であるという理由か
ら、該ハロゲン- アスコルビン酸を反応させる前にその
水酸基を適切に保護する必要がある。すなわち、中性媒
体中で容易に脱離する保護基、例えばベンジル基を選択
する必要がある。該水酸基の保護反応は反応工程図２ａ
に従って行われる。

【００１４】反応工程図２ａ．ハロゲン- アスコルビン
酸の水酸基の保護

【００１５】上記の反応生成物は使用する反応剤のモル
比に左右される。上記の一般式(II)においてＲ＝Ｒ₁＝
Ｒ₂＝Ｈであるハロゲン- アスコルビン酸１モルに対し
て、保護剤を２モル使用した場合には、上記の一般式(I
I)においてＲ及びＲ₁がベンジル基であり、Ｒ₂がＨ原
子である化合物が製造され、該保護剤を３モル又は大過
剰量を使用した場合には、完全に保護された化合物が得
られる。該保護基の脱保護は、前記の反応工程図２に示
されるように、中性媒体中で接触還元により行われる。
また、該反応は、中間体を単離することなく、アルキル
化が完了した後に反応混合物に触媒を添加し、その後に
水素雰囲気下で脱保護することによって行うことができ
る（一浴反応）。この場合に、完全に保護された化合物
においては、保護基Ｒ₂が容易に脱保護されないので、
そのためにかかる型の反応においてはほとんどの場合に
前記一般式(II)においてＲ及びＲ₁がベンジル基であ
り、Ｒ₂がＨ原子である化合物が使用される。

【００１６】３．アシル化反応アミノ基のアシル化反応は化学文献によく記載されてい
る反応剤、例えば酸塩化物又は酸無水物あるいは酸の活
性エステルによって、すなわち次の一般式：Ｒ₅ＣＯＲ₆ 〔式中、Ｒ₅はＨ原子であるか、あるいは前記一般式
（Ｉ）について定義した意義を有するアルキル基、シク
ロアルキル基、アリール基又は複素環式基であり、Ｒ₆
はCl原子であるか、あるいは基OCOR₇（式中、Ｒ₇はア
ルキル基を表わす）又は基OR₈（式中、Ｒ₈は化学にお
いて活性エステル基として公知の基、例えばサクシニル
基又はベンゾトリアゾリル基を表わす）である〕で示さ
れる反応剤によって行われる。

【００１７】アシル化反応を下記の反応工程図３により
説明する。反応工程図３．アミノ基のアシル化

【００１８】上記アミン〔X=NH₂である上記一般式(II)
の化合物〕のアシル化反応は、ギ酸（上記の式において
Ｒ₅＝Ｈ、Ｒ₆＝OHである化合物）を用いて行う場合、
あるいはギ酸と酢酸の混合無水物（上記の式においてＲ
₅＝Ｈ、Ｒ₆＝OCOR₇、Ｒ₇＝CH₃）を用いて行う場合
には、N-ホルミル誘導体が得られる。還元性条件下で
は、N-ホルミル誘導体を対応するモノメチルアミノ- 誘
導体に転化し得ることは公知である。しかしながら、ア
ミノ- アスコルビン酸は、還元性条件下では極めて安定
であるアシル誘導体を生成することが示された。例え
ば、ホルミルアミノ- アスコルビン酸は圧力80バール、
80℃で還元されず、しかもアミノ- アスコルビン酸のア
シル誘導体は高温でアスコルビン酸よりもはるかに安定
である。上記の条件下で８時間にわたって保持した場合
に、クロマトグラフィーでは該化合物分子について何ら
の分解も記録されなかった。アシルアミノ- アスコルビ
ン酸誘導体はその還元性を保持するので、これらはアス
コルビン酸の温度を越える温度で抗酸化剤として使用で
きる。

【００１９】本発明の新規アミノ- アスコルビン酸誘導
体は抗癌性を示す。抗癌性については、次の腫瘍細胞系
すなわちHela（ヒーラ）細胞（子宮頸部の癌腫); Hep 2
（喉頭の癌腫); MiaPaCa 2 (膵臓の癌腫）及びK562（赤
白血病細胞）について試験した。全てのヒト細胞系とW1
38（正常者の繊維芽細胞）を対照として使用した。

【００２０】ヒト腫瘍の細胞系とヒト繊維芽細胞とを、
10％ウシ胎児血清（FCS)、２ mM グルタミン、100 U/ml
ペニシリン及び 100μg/mlストレプトマイシンを添加し
た液状DMEM培地〔ダルベッコ(Dulbecco)の変性イーグル
培地〕上で、５% CO₂の湿潤雰囲気中で、37℃で発育さ
せた。得られた細胞を、細胞数10⁴個／mlの濃度で接種
した。試料（供試化合物）をDMEM培地に血清を添加せず
に溶解し、0.1N NaOH をpH7.4 になるまで加えた。使用
した試料濃度は10^-3Ｍ、２×10^-3Ｍ及び３×10^-3Ｍであ
る。得られた結果を添付の図１に示し、試料当たり４回
の試験の平均値±標準偏差(SD)として表わした。尚、図
１において０、１、２及び３は下記化合物を表わす。０＝対照（化合物なし）１＝6-デオキシ-6- ジメチルアミノ- アスコルビン酸２＝6-デオキシ-6- ホルミルアミノ- アスコルビン酸３＝6-デオキシ-6- メチルアミノ- アスコルビン酸

【００２１】図１の結果から認められるように、正常な
繊維芽細胞W138細胞の増殖は供試化合物によって影響さ
れなかった。供試化合物は、腫瘍細胞特にHep 2 の増殖
を抑制する。

【００２２】本発明の新規アミノ- アスコルビン酸誘導
体の製造について、以下の実施例により説明するが、い
ずれの場合も本発明を限定するものではない。

【００２３】

【実施例】

（還元アルキル化の実施例）実施例１ N,N'- ジメチルアミノ- アスコルビン酸〔一
般式(I) において、 R'=R''＝CH₃、R= R₁=R₂=Hである
化合物〕の製造 (a)法：Pd/C触媒を用いた還元法アミノ- アスコルビン酸〔一般式(II)において、X=N
H₂、R= R₁=R₂=Hである化合物〕の水溶液(100 ml)
に、35％ホルムアルデヒド水溶液(2.4 ml)と触媒10％Pd
/C (0.48 g)を加え、その後にParrによる容器中で、0.8
バールの水素圧で１時間撹拌した。触媒を濾過するこ
とにより除去し、得られた水溶液を蒸発させて容量約２
〜３mlに濃縮した。得られた濃縮液を、シリカゲル(Kie
selgel 60 、0.063-0.2mm art. 7734)を用いたカラムク
ロマトグラフィーにより混合溶媒メタノール−水（混合
比７：３）で溶出することにより精製した。生成物を含
有する画分(TLC、silica gel 60 Ｆ₂₅₄Merkによりホス
ホロモリブデン酸を噴霧することにより検出して確認し
た）を一緒にして、その後に蒸発乾固して表記化合物0.
3 gを得た。

【００２４】

【００２５】実施例２ (b)法：水素化硼素による還元法アミノ- アスコルビン酸(0.5g)を水(50ml)に溶解した水
溶液に、35％ホルムアルデヒド水溶液（１ ml)、シアノ
水素化硼素ナトリウム（NaBH₃CN、0.537g）、及び冷酢
酸(0.3g)とを加え、その後に窒素雰囲気中で、20〜25℃
で５時間撹拌した。次いで、得られた反応混合物を容量
約１〜２mlになるまで濃縮し、シリカゲルを用いたカラ
ムクロマトグラフィーにより混合溶媒メタノール−水
（混合比７：３）で溶出することにより精製した。生成
物を含有する画分(TLCにより確認した) を一緒にして、
その後に蒸発乾固して実施例１で得た化合物と同一の化
合物0.28 gを得た。

【００２６】実施例３ N,N'- ジ-n- プロピルアミノ-
アスコルビン酸〔一般式(I) において R'=R''= Ｃ
₃Ｈ₇、 R=R₁=R₂=Hである化合物〕の製造アミノ- アスコルビン酸(0.32 g)を水(15ml)に溶解した
水溶液に、n-プロパノール（Ｃ_３Ｈ_６Ｏ、0.11g)とシア
ノ水素化硼素ナトリウム（NaBH₃CN、0.32g)を加え、次
いで冷酢酸(0.2 ml)を加え、その後にこの反応混合物を
窒素雰囲気中で20〜25℃で３時間撹拌した。得られた反
応混合物を容量約１mlまで濃縮し、次いでシリカゲルを
用いたカラムクロマトグラフィーにより、混合溶媒エタ
ノール−水（混合比１：１）で溶出することにより精製
した。生成物を含有する画分〔TLC 、silica gel 60 Ｆ
₂₅₄Merk、によりエタノール−水（混合比９：１）で溶
離することにより確認した〕を蒸発乾固して、表記化合
物0.2gを得た。

【００２７】

【００２８】実施例４ N,N'- ジベンジルアミノ- アス
コルビン酸〔一般式(I) において、R'=R''= CH₂Ｃ₆Ｈ
₅、 R=R₁=R₂=Hである化合物〕の製造アミノ- アスコルビン酸(0.36 g)を水(20ml)に溶解した
水溶液に、ベンズアルデヒド(0.228g)、シアノ水素化硼
素ナトリウム（0.382g) 及び冷酢酸(0.2 ml)を加え、そ
の後に窒素雰囲気中で20〜25℃で３時間撹拌した。得ら
れた反応混合物を容量約１mlに濃縮し、次いでシリカゲ
ル（Kieselgel 60、0.063-0.2mm art.7734) を用いたカ
ラムクロマトグラフィーにより、混合溶媒エタノール−
水（混合比８：２）で溶出することにより精製した。生
成物を含有する画分(TLCにより確認した）を一緒にし
て、その後に蒸発乾固して表記化合物 0.25gを得た。

【００２９】

【００３０】実施例５ N,N'- ジフルフリルアミノ- ア
スコルビン酸〔一般式(I) において、R'=R''= CH₂Ｃ₄
Ｈ₃Ｏ、 R=R₁=R₂=Hである化合物〕の製造アミノ- アスコルビン酸(0.52 g)を水(26ml)に溶解した
水溶液に、フルフラール(1.45 g)、シアノ水素化硼素ナ
トリウム(0.565g)、及び冷却酢酸(0.5 ml)を加え、その
後に反応混合物を窒素雰囲気中で20〜25℃で５時間撹拌
した。得られた反応混合物を容量２mlに減圧濃縮し、次
いでシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによ
り、混合溶媒エタノール−水（混合比８：２）で溶出す
ることにより精製した。生成物を含有する画分(TLCによ
り確認した）を蒸発乾固して、表記化合物0.7gを得た。

【００３１】

【００３２】（アルキル化反応の実施例）実施例６ N-メチルアミノ- アスコルビン酸〔一般式
(I) において、R'=H、 R''=CH₃、 R=R₁=R₂=Hである化
合物〕の製造 2,3-ジベンジル-6- ブロモ-6- デオキシ- アスコルビン
酸〔一般式(II)においてX=Br、 R=R₁＝ベンジル基、 R
₂=Hである化合物〕(0.5g)をメタノール(10ml)に溶解し
た溶液に、メチルアミンの20％メタノール溶液(10ml)を
加えて１時間撹拌し、その後に20℃で１夜放置した。得
られた反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残
留物にメタノール(15ml)と触媒10％ Pd/C(0.015 g)とを
加え、Parr容器中で２バールの水素圧で３時間撹拌し
た。触媒を濾過して分離し、得られた溶液を容量２mlま
で減圧濃縮し、次いでシリカゲルを用いたカラムクロマ
トグラフィーにより、混合溶媒メタノール−水（混合比
８：２）で溶出することにより精製した。生成物を含有
する画分(TLCにより確認した）を蒸発乾固して、表記化
合物 0.05gを得た。

【００３３】

【００３４】実施例７ N,N'- ジメチルアミノ- アスコ
ルビン酸〔一般式(I) において、 R'=R''=CH₃、 R=R₁=
R₂=Hである化合物〕の製造 2,3-ジベンジル-6- ブロモ-6- デオキシ- アスコルビン
酸〔一般式(II)においえてX=Br、 R=R₁＝ベンジル基、
R₂=Hである化合物〕(0.27g) をメタノール（５ ml)に
溶解した溶液に、ジメチルアミンの20％メタノール溶液
（５ ml)を加えて１時間撹拌し、その後に20〜25℃で24
時間放置した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮乾固
した。得られた残留物を、触媒として10％ Pd/C(0.01g)
を加えてあるメタノール(10ml)に溶解し、Parr容器中で
２バールの水素圧で３時間撹拌した。触媒を濾過して分
離し、得られた溶液からメタノールを減圧で蒸発させて
容量２mlに濃縮した。その後に、得られた濃縮物を、シ
リカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、混
合溶媒メタノール−水（混合比８：２）で溶出すること
により精製した。生成物を含有する画分（TLC により確
認した）を一緒にし、その後に蒸発乾固して実施例１で
得た化合物と同一の化合物0.03 gを得た。

【００３５】（ハロゲン- アスコルビン酸の水酸基の保
護）実施例８ 2,3,5-トリベンジル-6- ブロモ-6- デオキシ
- アスコルビン酸〔一般式(II)において、X=Br、 R=R₁
=R₂= ベンジル基である化合物〕の製造 6-ブロモ-6- デオキシ- アスコルビン酸〔一般式(II)に
おいて、X=Br、 R=R₁=R₂=Hである化合物〕(1 g）をジ
メチルホルムアミド(15ml)に溶解した溶液に、炭酸カリ
ウム(0.91 g)と塩化ベンジル(1.64 g)とを加え、その後
に水素雰囲気中で、60℃で２時間撹拌した。得られた反
応混合物を減圧下で濃縮乾固し、その後に、得られた残
留物にクロロホルム(15ml)と水（５ ml)を加えた。有機
層を分液し、水（５ ml)で２回洗浄し、その後に硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。このクロロホルム溶液を容量２
mlに減圧濃縮し、その後に得られた濃縮物を、シリカゲ
ルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、混合溶媒
クロロホルム−エタノール（混合比32：１）で溶出する
ことにより精製した。生成物を含有する画分を一緒に
し、その後に蒸発乾固して表記化合物 0.2 gを得た。

【００３６】

【００３７】実施例９ 2,3-ジベンジル-6- ブロモ-6-
デオキシ- アスコルビン酸〔一般式 (II)において、X=B
r、 R=R₁= ベンジル基、 R₂=Hである化合物〕の製造
法 6-ブロモ-6- デオキシ- アスコルビン酸〔一般式(II)に
おいて、X=Br、 R=R₁=R₂=Hである化合物〕(2g)をジメ
チルホルムアミド(30ml)に溶解した溶液に、炭酸カリウ
ム(1.2g)と塩化ベンジル(2.2g)を加え、その後に窒素雰
囲気中で60℃で２時間撹拌した。得られた反応混合物を
減圧下で濃縮して油状残留物を得た。得られた油状残留
物にクロロホルム(30ml)と水(10ml)を加えた。有機層を
分液し、水（２×10ml）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した。クロロホルム溶液を容量２mlに濃縮
し、その後に得られた濃縮物を、シリカゲルを用いたカ
ラムクロマトグラフィーにより、混合溶媒：塩化メチレ
ン−エタノール（混合比80：１）で溶出することにより
精製した。生成物を含有する画分（TLC により確認し
た）を一緒にし、その後に蒸発させて油状沈殿物を得
た。これは下記の文献１に記載の物理化学的性質を有し
ていた。

【００３８】引用文献１： Von F. Dallacker and J. Sanders: Chem. Zeitung.,1
09 ,277-280(1985) アミノ酸〔一般式(I) において、R'=R''=H、 R=R₁=R₂
=Hである化合物、0.5g〕を、ギ酸と酢酸の混合無水物
(3.7 ml)〔無水酢酸(2.5 ml)とギ酸（1.2ml)を50〜60℃
で２時間撹拌し、次いで０℃に冷却することにより調製
したもの〕に溶解した溶液を、20〜24℃で4.5 時間撹拌
する。

【００３９】（アシル化反応の実施例）実施例10 ホルムアミノ- アスコルビン酸〔一般式(I)
において、R'=H、 R''=CHO 、 R=R₁=R₂=Hである化合
物〕の製造無水酢酸(2.5 ml)とギ酸(1.2 ml)とを50〜60℃で２時間
撹拌することにより、ギ酸と酢酸の混合無水物(3.7 ml)
を調製した。次いで、これを０℃に冷却した。アミノ-
アスコルビン酸〔一般式(I) において、R'=R''=H、 R=R
₁=R₂=Hである化合物、0.5g〕を溶解し、20〜24℃で4.
5 時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧濃縮し、水
（５ ml)を加えた後に蒸発させ、次いで水２mlに溶解し
た。その後に該溶液を、シリカゲルを用いたカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。次いで、それを混合溶
媒：メタノール−アセトニトリル（混合比８：２）で溶
出した。生成物を含有する画分（TLC により確認した）
を一緒にし、減圧下で濃縮乾固して表記化合物 0.26gを
得た。

【００４０】

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の新規アミノ- アスコルビン酸誘導体の
抗癌性試験結果を示した説明図である。

【符号の説明】

W138 正常者の繊維芽細胞 MiaPaCa 2 膵臓の癌腫細胞 Hep 2 喉頭の癌腫細胞 Hela 子宮頸部の癌腫細胞 K562 赤白血病細胞０対照（化合物無添加）１ 6-デオキシ-6- ジメチルアミノ- アスコルビン酸２ 6-デオキシ-6- ホルミルアミノ- アスコルビン酸３ 6-デオキシ-6- メチルアミノ- アスコルビン酸

フロントページの続き (72)発明者ヴアンヤ・ヴエラクロアチア共和国．エツチアール− 41000・ザグレブ．ガイニス．15 (72)発明者ミラ・ブンシツククロアチア共和国．エツチアール− 41000・ザグレブ．ルデスカ・セスタ．162

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式（Ｉ）：｛式中、Ｒ' はＨ原子、（Ｃ₁〜Ｃ₁₈）アルキル基、Ｃ
_６シクロアルキル基、（Ｃ_６〜Ｃ₁₂）アリール基、アラ
ルキル基又は複素環式基（該基は環中に異種原子として
酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を有する基である）で
あり且つＲ''は（Ｃ₁〜Ｃ₁₈）アルキル基、Ｃ_６シクロ
アルキル基、（Ｃ_６〜Ｃ₁₂）アリール基、アラルキル基
又は複素環式基（該基は環中に異種原子として酸素原
子、硫黄原子又は窒素原子を有する基である）である
か、あるいはＲ' とＲ''は一緒になって基ＣＨ_２Ｒ
₃〔但し、Ｒ₃は（Ｃ₁〜Ｃ₁₈）アルキル基、Ｃ_６シク
ロアルキル基、（Ｃ_６〜Ｃ₁₂）アリール基又は複素環式
基（該基は環中に異種原子として酸素原子、硫黄原子又
は窒素原子を有する基である）を表わす〕を表わすか、
あるいはＲ' はＨ原子であり且つＲ''は基COR'''〔但
し、R'''はＨ原子、（Ｃ₁〜Ｃ₁₈）アルキル基、Ｃ_６シ
クロアルキル基、（Ｃ_６〜Ｃ₁₂）アリール基又は複素環
式基（該基は環中に異種原子として酸素原子、硫黄原子
又は窒素原子を有する基である）を表わす〕であり；且
つＲ、Ｒ₁及びＲ₂はＨ原子又はベンジル基である｝で
示されるアミノ- アスコルビン酸誘導体並びにその酸塩
及びアルカリ塩。
【請求項２】Ｒ' 及びＲ''がメチル基であり且つＲ、
Ｒ₁及びＲ₂がＨ原子である、請求項１に記載の一般式
（Ｉ）で示されるアミノ- アスコルビン酸誘導体。
【請求項３】Ｒ' 及びＲ''がプロピル基であり且つ
Ｒ、Ｒ₁及びＲ₂がＨ原子である、請求項１に記載の一
般式（Ｉ）で示されるアミノ- アスコルビン酸誘導体。
【請求項４】Ｒ' 及びＲ''がベンジル基であり且つ
Ｒ、Ｒ₁及びＲ₂がＨ原子である、請求項１に記載の一
般式（Ｉ）で示されるアミノ- アスコルビン酸誘導体。
【請求項５】Ｒ' 及びＲ''がフルフリル基であり且つ
Ｒ、Ｒ₁及びＲ₂がＨ原子である、請求項１記載の一般
式（Ｉ）で示されるアミノ- アスコルビン酸誘導体。
【請求項６】Ｒ' がＨ原子であり、Ｒ''がメチル基で
あり且つＲ、Ｒ₁及びＲ₂がＨ原子である、請求項１に
記載の一般式（Ｉ）で示されるアミノ- アスコルビン酸
誘導体。
【請求項７】Ｒ' がＨ原子であり、Ｒ''がホルミル基
であり且つＲ、Ｒ₁及びＲ₂がＨ原子である、請求項１
に記載の一般式（Ｉ）で示されるアミノ- アスコルビン
酸誘導体。
【請求項８】Ｒ' 及びＲ''がメチル基であり、Ｒ及び
Ｒ₁がベンジル基であり且つＲ₂がＨ原子である、請求
項１に記載の一般式（Ｉ）で示されるアミノ-アスコル
ビン酸誘導体。
【請求項９】Ｒ' がＨ原子であり、Ｒ''がメチル基で
あり、Ｒ及びＲ₁がベンジル基であり且つＲ₂がＨ原子
である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示されるアミ
ノ- アスコルビン酸誘導体。
【請求項１０】次の一般式(II): （式中、Ｘは塩素原子、臭素原子又は沃素原子であり且
つＲ、Ｒ₁及びＲ₂はベンジル基である）で示されるハ
ロゲン- アスコルビン酸誘導体。
【請求項１１】Ｘが臭素原子であり且つＲ、Ｒ₁及び
Ｒ₂がベンジル基である、請求項10に記載の一般式(II)
で示されるハロゲン- アスコルビン酸誘導体。
【請求項１２】請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示さ
れるアミノ- アスコルビン酸誘導体の製造方法であっ
て、次の一般式(II)：（式中、ＸはＮＨ₂基であり且つＲ、Ｒ₁及びＲ₂はＨ
原子である）で示される化合物を、次の一般式：Ｒ_３ＣＨＯ〔式中、Ｒ₃は（Ｃ₁〜Ｃ₁₈）アルキル基、（Ｃ_６〜Ｃ
₁₂）アリール基又は複素環式基（該基は環中に異種原子
として酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を有する基であ
る）を表わす〕で示される化合物で、金属触媒の存在下
に水素雰囲気下で還元アルキル化するか又は還元剤とし
て次の一般式：ＮａＢＨ₃Ｒ₄ （式中、Ｒ₄はＨ原子又は基CNである）で示される水素
化硼素の存在下で還元アルキル化することを特徴とす
る、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示されるアミノ-
アスコルビン酸誘導体の製造方法。
【請求項１３】請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示さ
れるアミノ- アスコルビン酸誘導体の製造方法であっ
て、次の一般式： R'R''NH （式中、R'及びR'' は請求項１に記載の意義を有する）
を、次の一般式(II): （式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ及びＲ₁がベンジ
ル基であり且つＲ₂がＨ原子であるか又はＲ、Ｒ₁及び
Ｒ₂はベンジル基である）で示される化合物でアルキル
化することを特徴とする、請求項１に記載の一般式
（Ｉ）で示されるアミノ- アスコルビン酸誘導体の製造
方法。
【請求項１４】請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示さ
れるアミノ- アスコルビン酸誘導体の製造方法であっ
て、次の一般式(II): （式中、ＸはNH₂基であり、Ｒ、Ｒ₁及びＲ₂はＨ原子
又はベンジル基であるか、あるいはＲ及びＲ₁はベンジ
ル基であり且つＲ₂はＨ原子である）で示される化合物
を、次の一般式：Ｒ₅ＣＯＲ₆ 〔式中、Ｒ₅はＨ原子、（Ｃ₁〜Ｃ₁₈）アルキル基、Ｃ
_６シクロアルキル基、（Ｃ_６〜Ｃ₁₂）アリール基又は複
素環式基（該基は環中に異種原子として酸素原子、硫黄
原子又は窒素原子を有する基である）であり、Ｒ₆は塩
素原子、基ＯＣＯＲ₇（但し、Ｒ₇はアルキル基を表わ
す）又は基ＯＲ₈（但し、Ｒ₈はサクシニル基又はヒド
ロキシベンゾトリアゾリル基を表わす）である〕で示さ
れる化合物でアシル化することを特徴とする、請求項１
に記載の一般式（Ｉ）で示されるアミノ- アスコルビン
酸誘導体の製造方法。
【請求項１５】Ｘがハロゲン原子であり、Ｒ及びＲ₁
がベンジル基であり且Ｒ₂がＨ原子である一般式(II)で
示されるハロゲン- アスコルビン誘導体の製造方法。
【請求項１６】請求項１に記載のアミノ- アスコルビ
ン酸誘導体からなることを特徴とする抗酸化剤。
【請求項１７】請求項１に記載のアミノ- アスコルビ
ン酸誘導体からなることを特徴とする抗癌剤。
【請求項１８】アスコルビン酸の新規誘導体製造用の
中間体として使用することを特徴とする請求項１に記載
のアミノ- アスコルビン酸誘導体。