HU228841B1 - Eljárás 5-(1-piperazinil)-benzofurán-2-karboxamid elõállítására átmeneti fémkatalizált aminálással - Google Patents
Eljárás 5-(1-piperazinil)-benzofurán-2-karboxamid elõállítására átmeneti fémkatalizált aminálással Download PDFInfo
- Publication number
- HU228841B1 HU228841B1 HU0203800A HUP0203800A HU228841B1 HU 228841 B1 HU228841 B1 HU 228841B1 HU 0203800 A HU0203800 A HU 0203800A HU P0203800 A HUP0203800 A HU P0203800A HU 228841 B1 HU228841 B1 HU 228841B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- group
- reaction
- Prior art date
Links
- 230000007704 transition Effects 0.000 title claims 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 title description 2
- LLRGOAFFRRUFBM-UHFFFAOYSA-N 5-piperazin-1-yl-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C2OC(C(=O)N)=CC2=CC=1N1CCNCC1 LLRGOAFFRRUFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- -1 cyano, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- OPDVEGSRFDDNFJ-UHFFFAOYSA-N [Cl].CC Chemical class [Cl].CC OPDVEGSRFDDNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 1
- 238000004148 unit process Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010004966 Bite Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUPJSFOHUQGEDR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxetanedione Chemical compound O=C1OC(=O)O1 IUPJSFOHUQGEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLDQAMYCGOIJDV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1O GLDQAMYCGOIJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWXPPEDTEFFNBQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhenicosan-1-ol Chemical compound CC(CO)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC WWXPPEDTEFFNBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLUUPCCXIKTEBG-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-quinoline-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)O)CCCC2=C1 ZLUUPCCXIKTEBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- MRUMKXJUYQMOPZ-UHFFFAOYSA-N 6,6-dichlorohexylphosphane Chemical compound PCCCCCC(Cl)Cl MRUMKXJUYQMOPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001061260 Emmelichthys struhsakeri Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical class CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010426 asphalt Substances 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 239000011436 cob Substances 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMGZBMRVDHKMKB-UHFFFAOYSA-L disodium;2-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].OS(=O)(=O)C(C([O-])=O)CC([O-])=O JMGZBMRVDHKMKB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N ethanol;sodium Chemical compound [Na].CCO SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013849 propane Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003455 sulfinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNMHPVMXVQFMCB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate;sodium Chemical compound [Na].CC(=O)OC(C)(C)C VNMHPVMXVQFMCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGNPLWZYVAFUNZ-UHFFFAOYSA-N tert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P ZGNPLWZYVAFUNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 150000003623 transition metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
tejátes te(l-|t!pentatnb)-beazotorstet-3-kas'te>sasnkt eléétefétets átmentet temkatetezdk amlnte&ssal
A tslstlszsday tárgya eljátes st/l-ggseragstetebanzsssiirilate-kasboassadd eíáélMtás&a oly módos, tegy a) «gy (!) általános képlete vegyetetet «gy egyndéstyes reakcióval ótestent-snabcn-aklsbtddel magáMateák,, ;fe! az 0} általános képlettel
L jelentése Mór-, bróm- vagy jódatom vagy zestfóóképstsso észtenzed Itldtóallessgxss'f, és fe jelentése l-ó szteztesados atfclt vagy feeaaikastxsfe' majd tbsamansódal (ö) tekddaes képlteh $-Ε-1^^ί?η4ο»2-^^όχ48«4Μ .teakltjssk, ebei t jelentése klór-, brédt-, jédaiosn vagy rsateseióképesssa észkaavzed kidrttxbetspste, issjá a 0.1) képleté vegyüietet fedését! tetekaiatszfe smln^tol R'-pgtewmsl kezeljük,, ebei fe bíárogés» atom vagy asnlots-vfeóeaopote; (Itt) képied! vegyteatté, ahol ls bidsogéstadad vagy adtsotxvédéísasgxdl:; majd, bs fe tbdzogéoteesndfe eltérd, ekkse fete .lefessftjnK vagy fe) «gy 0V) sákabtetos képlete vegyüietet --· ahol L jelentése klór-, bróm - vagy jódatom vagy renkeiófcépesets ésxterexeti hidrozitesöpsa'g fe jelentése hidrogénatom vagy CHjfel fe és fejetetése együtt testexatefesopset;
fe jelentés® tesno-, tebexl-K COöfe vagy CONHj esopete;
fe jelentése 1-Ü saénatomos alkilesopsxt;
n értéke 2 vagy 3;
egy átmeneti testedéi ksstelmtet nmiaáláml fe-pspétefemal magáltatebk, afesti fe bldrogódatom vagy amteövéáéessíport, (V) általános képlete vegyületté, ahol fe hidrogénatom vagy ammtxv-étefete>port;
fe jelentése hidrogénatom vagy CHsfe;
fe és fejetetése sgytet kattexteesepote fe jelentése elásó-, ktaboaileseport, COöfe vagy CÖKik eaepete fe jelentése 1-d saénatontns aikllesoptte;
a értékek vagy 3;
majd a kapód vegyítette «gy egyfefeyes teaketófeso először «gy (!) általános képlete vegyldettei ~ ahol t jelesíése kfete-, fented- vagy jódatem vagy teaktaéképeses éaztesdzed hidroxhcsoport, és fe jelentése 1 te szénatomos tételt- vagy bedzteesopórt, msgteitejtes, majd (felt) éltelfeos képlete vegydletté tetetettek: temnezbódak ahol fe fesórogénatem vagy smino-vódócsoport;
majd ha fe Idtezsgénatomtól «dértg akkor az fe esstptazte lebasttjttk, vagy e) «gy (V3 á dtefcss köpted vegyíteni - teste fe jeleteése stezlso-védócsopósz;
fe jeteteése btetogéofesaz vagy CBvfe;
fe és fe jofesése együtt kastetfeoptte;
fe jeleteés® teássá karbonig COöfe vagy COBBS esoporg fe jelentesd !te szénatömes slkilesopori;
st értéke 2 vagy 3;
Afáaszám:. 97014-903 St fcfcfc X fc * fcfc 9 ♦ fcfc fc fc X fc β » fc fc fc X fc fcfcfc klór-acetamiddal (IH) általános képietö vegyüietté alakítunk, ahol R~ jelentése amíno-vádőesoport, majd R7-t lehasitjak;
és/vagy az 5-(ipíper8zmiÍ>benzsofürán-2-katl}oxmnidot savval kezelve savaddlciós sóvá alakítjuk.
A találmány kiterjed az (V) általános képletü vegyietekre is, ahol
R2 jelentése bidwgéoatom vagy amino-védőcsoport;
RJ jelentése hidrogénatom vagy CI-1SR4;
R* és R5 jelentése együtt kathonilcsopotó
R4 jelentése ciano, karboxí!-, COOR’ vagy CONHj csoport;
R.’ jelentése 1-6 szénatomos slldícsoperi;
n értéke 2 vagy 3 valamint ezek sói és sztóvátjat.
Az 5-(í-pipm‘aténii)-'bmíioftnáa-2”karfeoxa«Hd fontos közbenső tennék gyógyászati hatóanyagok előállításához. Ennek leírása megtalálható például az alábbi publikációkban: DE 19730989, WO 9857953, EP 738722, EP 736525, DB 4414113, DE 4333254 vagy DE 4101686. A kiindulási anyagként használt benzöfaténssártnaz^ok megtalálhatók például a DE 195145? sz. szabadalmi leírásban.
Ismeretes továbbá eljárás hetéroeiklusos aromás amisek vagy aril-smínök előállítására, pi. az EP 9 882 173 sz. szabadalmi leírásból, melynek során átmentó femkatalizátort alkalmaznak.
Általános aminálásl reakciók szerepelnek 3« F. Mattinezx Áugew. Cb. tét. 37,1998,2046-2062 sz, cikkében is, A tercier arii-amíaek előálíltésára szolgáló más eljárások katalizátor felhasználásával, amely katalizátor íriídkib&sxfitétél és palládiumból áll, ismeretének s JF ÍÖ-318561 sz. szabadalmi bejelentésből (-119477 Kokat) vagy a 3E-8Ö346 sz. japán szabadalmi leírásból (Kokat, bejelentés száma: 9-2245218).
Az srii-anxinok előállítása átmeneti femkatalízsssel szerepel az 5 576 460 sz. USA szabadalmi leírásban (S.L. Bnchwaíd és tsai). További eljárás ismeretes az aromás ásnátok előálíitésára. klór-aromás vegyb leiekből palládium katalizátor jelenlétében a köve&ező irodalomból: EP 8 846 676; I, P, Hamvig ős tsai, .1. Org. Chem. 1999,5575-5588.0., vsgy S. L. Bndnvald és tsai, J.A.C.S. 1999, 121,9550-9561.
A Teirahedron Letters 39 (1996) 617-628 irodaim» szerint N-aril-piperazmokat állítanak elit arilhskigesrlditél és pípemzínbó.1 átmeneti fémkafelízíssel (M, Níshiyama),
Meglepő módon a DE 43 33 254 (EP 0 648 767) irodalomban leírt gyógyszerek szintézisének keretében végzett kísérletek szermi az 5-(í-ptpetaaántl}-b^xsa>feráa-2-katbexan«d a technika állásával összevetve legalább összehasonlítható vagy jobb termeléssel állítható élő, és a döntő előny az egyszerűen végrehajtható reakció, valamint az ezáltal elérhető egyszerű termék-izolálás. Ez kisebb oldószer- és energiafelhasználást is jelent.
Amennyiben az (I), (ÍI), illetve (ÍV) óítalsoos képleté vegyületéknél L jelentése reakcióképesen észterezeti hidiöxilesoport, akkor ennek jelentése előnyőse» 1-6 szónatostés altól-szulfeml-oxt-, előnyösen metüszulfosil-oxi- vagy tritlnor-mtóü-smlfeml-oxl-, 6-1Ő sztóatemos arii-szülfonil-oxl·, előnyösen fenil- vagy paratéiiRsatéfonil-osi, valrntdat· 2-nsRalin-sz3íihmíl-oxí-, vngy flw^szalfenlí-otó-csoport: lehet,
R* jelentése síkíl-- vagy bcnallcsopert, ahol az atéiícseport 1,2,3,4,5 vagy 6 szénatomos, előnyösen 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos, különösen előnyösen medi- vagy etil-, valamint propii-, ízoprepii-, továbbá haiti-, izobutil-, szek-bntil- vagy tere-huttl-csoport lehet
Az (I) általános képleté vegyületeknél L jelentése előnyösen klór-·., valamint brótnatom lehet.
-3Rx jelentése hidrogénatom vagy amino-védőcsoport. Különösen előnyösen iC amino-védöcsoport. Az amino-védöcsoport kifejezés általánosságban, ismert, és olyan csoportokra vonatozik, amelyekkel az aminocsopcrtot megvédheljbk a kémiai mteiőlrtél, és amelyek könnyén eitáwiithstők, miután a kívánt kémiai reakció a molekula más helyein végbement. Tipikus ilyen csoportok pl, a szubsztltuálatlan ácsi-, aril··, amlkoxitnetil- vagy aralkiicsoportok. Minthogy az amino-védScsoportökat a kívánt reakció vagy reakciósor «tán eltávolítjuk» fejíájuk ás nagyságuk rendszerint nem dőutó, előnyösen azonban 1-29, különösen 1-8 szénatomosak. A.?, aciicsoport kifejezés a taláhnány szerinti eljárás összefüggésében és a jelen vegyületekkel kapcsolatban, a legtágabb értelemben értendő, Magáte fotelja az alifás, umlífes, aromás vagy heterociklusos karbonsavakból vagy szulfisnsavakből levezetett alcsoportokul, különösen az alkexi-katbonii-, arii-oxf-kasbonil-, és mindenekelőtt az aralkoxí-karbonil-esoportokafc Ilyen acücsoportok például s kővetkezők: alkanoii-, pl. acetil-, propionil-, butirilcsoport; aralkanoil-, pl, fenii-scetil-esoport; aroil-, pl. benzol!- vagy toiuilcsoport: aril-oxi-alkaaoíl-, pl. fenoxi-acetil-esoport; alkoxí-karbmtii-, pl, metoxi-kmbooil-, etwd-katboníl-, SA^-ödklór-etoxi-kafbonil-, 80C, azaz terc-butoxi-karboníl-, 2-jód-etöxi-karböníl-csöpőri; araikoxi-karbonii.-, pl, CB 2, vagyis katbobenzoxikarbouii- vagy más néven „2?’, 4-meíoxi-besz,il-oxi-knrboniÍ-, FMOC, azaz 9-Suoreasl-metoxi”kmboml-csoport; aril-sjmlfoml-, pb Mt?, azaz 4-metoxi-2,3,6-trtmetil-fwil-szulfonlI-cseport.
R* jefetttáse különösen előnyösen benzü- vagy BÖC csoport,
Egy (IR) általános képletö vegyüíetböi az amino-védöcsoport lehssltását a használt vődőesoportuak megfelelően végezhetjük pl, erős savakkal, célszerűen ttlfiuor-oeetsavval vagy petklórsavval vagy más erős, szerveden síívvsí, pl. sósavval vagy kénsawal, erős szerves karbonsavakkal, pi. triklór-ec^sawai, vsgy szulfonsavakfcal, pi. benzol- vagy pars-tohmtezulfonsavval. További inért oldószer jelenléte is lehetséges, de nem mindig szükséges. Inért oldószerként előnyösen szerves savakat, pb karbonsavat, pi. ecetsavat, vagy étert, pl. tetrahidrofuránt vagy dioxánt, amidet, pl. dimetil-formamláot, halogénezett szénhidrogént, pi, düdör-metánt, valamint alkoholt, pl. metanolt, etanolt vagy ««propánok, valamint vizet is használhatunk. A fenti oldószerek elegyes Is szóbajöbstnek. Előnyösen a trifhmr-eeetsavat feieslegbess használjuk további oldószer hozzáadása nélkül. Peridómvst ecetsav ós 7Q %-os pcrklomv 9:1 atányá elegye formájában használhatunk, A reakció hőmérséklete célszerűen kb. ö - 50 *€ között változik, előnyösen 1.5 - 30 ®C között dolgozunk. A SOC csoportot előnyösen TFA-val hasítjuk le diklór-metánhan vagy 3-5 N' sósavval dioxánban, 15-39 *C-on.
A Ittdrogsuolttikusan eltávolítható védőcsoportokat, pl. C8Z-t vugy henzllcsoportot például hídrogénes kezeléssel katalizátor, pl, nemesfém kííttílirtttop. pl., palládium, célszerűen paUádlum/csontszén jelenlétében hasíthatunk le, Áz oldószerek közül a fent megadottak, különösen pl, az alkoholok, pl. a metanol vagy etanol, vagy amidéi, pl. dúnetíl-formanúd alkalmasak., A hidrogenolizist rendszerint kb, Ö-1Ö9 *C-on és kb. 'R2ÜÖ bar nyomáson, előnyösen 29-39 ®C-on és 1-19 bar nyomáson hajtjuk végre,
RJ jelentése előnyösen hidrogénatom.
'&* és Kijelentése együtt karbomicsoport,
A (IV) általános képletö vegyületeknéi Hal jelentése előnyöm brómatom, A (ÍV), Illetve (V) általános képlett! vegyületek dauer, azaz megfelelő szalicil-aldehidekké vbszahasíthatő formában fordulnak elő, ahol L és Kijelentése a festi.
* Φ »
ΦΦ*-Φ *»Φ * »««
Φ Φ Φ
S7 jelentése slkdesotxtrt, amely lehet 1, 2, 3,4, 5 vagy ó szénetomos, előnyösen 1,2, 3 vagy 4 szérmtomos, különösen előnyös s rneül- vagy edlcsoport, valamint a propii-, izopropii- és a budi-, izobutil-, szek-butilvagy tem-hsnií-csoport.
Az (I) és (IV) általános képiéin vegyüietek ismertek vagy önmagában ismert módszerrel elöálllthaíők, ahol az szerepel az irodalomban (pt standard müvek, mint Houben-Weyl, Medreden dér organisohen Chemíe, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), mégpedig olyan reakeiókürölnjéftyek közöd, amelyek ismeretesek ás aik&lmasak a megadod reakciókra. önmagában Ismert, írt: közelebbről nem említett változatokat Is használhatunk.
lúeüösyáltert
Az S-brőro-szalieil-aldéhíd (I) általános képietü vegyüiettel, majd ezt követően formásaiddal történő roagáitetús&t megfelelő inért oldószerben végezzük bázis hozzáadásával, egycdérsyes reakcióval.
ínért oldószerként például szénhidrogéneket, pl. hexánt, petrolétert, tsoazoh, toluolt vagy silóit; klórozott szénhidrogéneket, pl. triklór-etilént, 1.,2-diklór-etání, saén-tetmklorkiot, kloroformot vagy dlklór-metán; étert, pl. diettl-étert, diizopropil-étert, fe&ahldroforánt vagy dioxást; glikol-étert, pl. etifen-gUkoi-monoroetií- vagy menoetil-ófert (metll-glikott vagy etil-glikelt), cttión-gdkoi-dimaílí-'étasí, azaz dighmet,: ketont, pl. acetont vagy ömasnnt; szirtik, pl, acetenkritl; szuifoxldot, pk dhneíil-szulfoxldoi; kénhldrogémt; nitrovegyüieteket, pk nitrometání vagy nítrobenzolt; adott esetben a fenti oldószerek egymással képezed elegyét használhatjuk, A reakcióidő az alkalmazott feltételek függvényében néhány perctől kezdve 14 napig terjedhet, a reakció hőmérséklete mintegy Ő ··· 130 ’C, előnyösen óö - 120 ’C közöd váltók, Egész különösen előnyösen a makööidó 4-2Ö óra közöd és a hőmérséklet 90 - 1 IS ’C között van. Bázisként például nátrium-, kálium- vagy cézhnakarbonátot használhatunk,
Bgy egyedényes reakcióban ezt követően fotmamiddal reagáltatunk, előnyösen szerves bázis, előnyösen alkáli-alkoholát jelenlétében, ilyen leltei pl a nátrium-tero-butilát, valamint esnek megfelelően alkoholt használva (II) képietü S-fealogén-benzofarán-2-karboxamtdot kapunk. Hal előnyösen krómot jelent. A reakciót előnyösen 0 - 60 ’C-on hajtjuk végre. A (H) képietü vegyüietek előállítására szolgáló egyéb eljárások találhatók példán! a kővetkező Irodalmakban: Bull, Soc. Chinr. Fi., 19?1; 4329 és O, Dann és tsaí, íustas Lieblgs /Van. Cbem. 1975; 0-194,
A fent. leírt egyedényes eljárás jobb termeléssel megy végbe, mint az ismert reakciók.
A (H) képiéül vegyület és az R^-píperszm (III) általános képleté vegyületté történő reagáitatását megfelelő inért oldószerben, bázisban és átmeneti femkatalizáfor jelenlétében végezzük.
Átmeneti fémként többek között használhatunk paliádium-klmidet vagy palládium-diaceiátöt vsgy más Pd2^sxármazékoí, amelyek például nátnum-bórbldriádel vagy tófűtekkel előrodukálhatók (ért a lépést R.;B ligámban feleslegének alkalmazása esetén kihagyhatjuk), vagy Bá-(O>reagenatt pl, Pd(DBA)x-t vagy PDj$>BÁ)rát használhatunk (hhel DBA jelentése dihenxlhdén-smon).
φ« * *♦.** * «φφφ «*φ φ φ»φ φ φ φ
ΦΦΧ*« φφφ
A ptdfádmm-kompiexekhez megfelelő nikkel vagy réz ligandum komplexek ís párosulhatnak, Továbbá alkalmazhatok Ugandámként az N,N~díml-imld8zólimmók (I Huangés tsai, Org. Lett, I,1.999,1307-1309),
Az alkalmazott feszfen-, .illetve azWfoofea-lígandumok a kővetkezők lehetnek többek közöd:
trisz-odo-tolll-feszfin» díeiktohexil-foszfín» í-(2-dífeníl-feszfm-l-naRíl)-izokino.lín (QU1NAF), í»8-blsz(dímedi«aramö>naftslm,
Pi^P-CHs-mw, különösen. B(tere-bntllh ™l,r-biss<dlfeníl-feszfano)f«rro©óK (DFFl'ú mist DPPFxPdClj komplex),
2,2Msisz(difeníl-feszfi«o)’ 1,1 ’-bfetóil (^BINAP), {Sj-dlbutfesz '·' Η2-ά1''?δίο·'ΐ5θ.ίί1'Τ<ίδ2ΐΚϊόΙ“ΐ€ίΰ1)'·οΕ1-ί1ίοκΤΐ1'8θϊΐο, l-CH,N-dhaeöl-8mino>-r-(díeikl«feexil“fe8zfejo>bifeail, l-(di-t-bmii-fesz8n)-bífeml»
1,1 ’«biss<di-t-butil-fosdlao>f>ífeaíl, (t-B«)jP-CCH2W-B«K « ~ t, 2,3« (bgohP/CHjVX/CHá-PCí-Sub, m, a - ϊ, X 3; X « O, valamint
DB1 FF ~ 1., 15 -bís<di~terc«butj l-feszfinoj-ferrocén.
Oldószerként alkalmazhatunk például szénhidrogéneket, pl. beszelt, toluolt, xilolt; klórozott szénhidrogéneket» pl, dikiór-metáad fetonokat, pl, acetofe, butsnoní; éteteket, pl, tedahídrofuránt vagy dioxánt; nihileket» pl. acctoultri.it, és adott esetben ezen oldószerek elegyelt
A reakcióidő az alkalmazott feltételeknek megfelelően néhány perctől 14 ncplg, a reakció hőmérséklete miotegy 0 - 180 *€-lg, rendszerint 30 ~ 130 ’C-lg változhat.
Bázisként például aífcáli-slkohölátokaí, pl. nátrim-terc-butflátöt használhatunk.
A ÖV) képletö vegyüieteket Rs-piperszmnal az a) eljutásnál megadott körülmények között reagáítathatjuk: Adott esetben R4 és Rs átalakítható karbonílcsopeidá. Az ezt követó egyedényes reakció az (V) általános képied! vegyület és az (!) általános képletö vegyidet közöd, majd a tonnamtdos reakció ugyancsak a fent leírt körülmények közöd megy végbe. Ha R? iddrogénatomtó eltérő, akkor R5 lehasitását Is ss leírt körülmények között végezzük.
Az (ij általános képletö. bázist, illetve az (V) általános képletö bázist savval megfelelő savaddioíós sóvá alakíthatjuk, például ekvivalens mennyiségű bázist és savat magákafeatunk hsert oldószerben, pl. etanolban, majd bepároijuk. Ebhez a reakcióhoz különösen olyan savak jöhetőek szóba, amelyek feáoíóglaílag elfogadható sókat eredményeznek. így szervetlen savként használhatunk például késsavat, salétromsavat, bidrogtbutelogcnideí, pl. sósavat vagy hidrogón-brontklot, foszfemvst, pl. öíto-fez&rssvut, szalfeminsavat, továbbá szerves savakat, különösen alifás, aiiclkfesos, amlifes, sroruás vagy .heterociklusos., egy- vagy többértékü karbon-» szuifos- vagy kénsavat, pl. hangyasavat, eeets&m, psopkmsavat, plvaünsavat, dietíl-eeetsavat, malonsavat» bomdyáakósavat, punelmsavat, femátsavat, mafemsavat» tejsavat, borkősmt, afenasavat, citmmsavat, glükoassvat, -aszkorőinsavaf, nifcötms&vat, Izoulkotlusavst, metfer- vagy etánszalfonsavat, etárs-dtszulfensavst, é* >
« * «ΐΦ X ΧΦφ * * X «« ««« «χχ
2-iudroxi-otáo.sznlfoss8vat, bes5zoisz5.dtbossvs.t, para-feluolsmlftamvst, naűalm-mono- és disznlfensavat, lamil-kénsavat A fegiológsúlag sem elfegadható savakkal képezett sókat pl. pikrátokat a® (1) általános képletü vegyüíetek izolálásához és/vagy tbzdiásúboz használhatjuk,
A hőmérsékletet °Cb;«s adjuk meg. Az alábbi példákban a szokásos feldolgozás a kővetkezőt jelenti: szükség «setén vizet adnak hozzá, majd, ha szükséges, a végtermék szerkezetének megfelelően a pH-t 2-lÖ-tc állítjuk, etil-acetáttal vagy dikiór-mettbioal extmháljuk, elválasztjuk a szerves fázist nátrium-szuHát felett száril1. reakeióvázlui
Az etil-brőm-aceíáttal végzett reakció:
20Ö g S-brdm-2-hidroxi-ixurzuldehid«i 2000 mi NMP-ben keverés közben oldunk, hozzáadunk 144 g iréiium-karbonáíet és 175 g etsl-ferónvacetátot. blltrogénémmbso 15 órát 105 *C~oa keverjük. Á keletkező namncsszinő és kristályokkal telt oldatot 25 ®C-ra lehűtjük, 135 g Ibmraoziádal elemijük és 30 percig keverjük Ezután 15 percig hűtés nélkül hozzáengedőnk 557 ml 30 %-os metanoios nátriusn-metilárot 3 óm múlva kristályos, barnás oldatot kapunk, Ezt. ó liter 10 ®C-os VE-vizre öntjük, és 30 percig követjük, A kristályokat tokaijuk, 1 lilét VE-vízzel mossuk, őség 4 liter VE-vizzel szuszpendáijuk és leszlvstjok. Újra 1 liter VE--vizzel mossuk. Egész épei a kristályokat süiyálianddsági vákuumban 60 ’C-on szárítjuk. 113 g világos beíge színű kristályokat kapunk, op. 210-213 CC; CAS 35351-21-4.
A fezlkul és színképelemzés! adatok a publikált adatoknak megfelelnek: Rene; Rover; BSCFAS; Bull, Soc. Chim. Ft,; 19? I; 4329 és Dann. Ö. és tsaí; 3LACBF; lastes tlebigs Arrn. Chem.; GE; 1975; 160-194.
Ugy&oilyeu módszerrel és hasonló termeléssel állítható elé az, 5-klór-beazofurán~2-ksrboxamíd (op. 2ÖÖ202 eC), sz 5-aum-benzohsfej-2-kajhoxatmd és az 5-jőd-bsnzo8ain-2~kartx>xas»d.
2, reakclóváziat
Pd(OAc}j/P(t-S«)} kattdisátorreudszorml végzek reakció
Ö,Ö85 g pahádium/lljaeeiát 1SÖ ml xllolos szuszpenriőjához 15 perc keverés után 0,30 g F(t-Bu)3-at, 4,5 g 5-bróm-benzohnún~2«lmrhoxamídot, 4,9 g beaztl-plperarint és 5,0 g náh'ium-t-butllátoí adunk, és nitrogén védőgázban 125 ®C-ra 12-18 órát melegítjük. Lehűtés után 500 mi 2N sósavat adank hozzá, és a vizes fázist 3 x
200 ml EE-vei exüaháljuL A vizes lázast 20-2$ ®C-os hőmérséklet mellett, pH és hőmérséklet-ellenőrzés közben 20 %-os vizes nútrium-hsdrnxiddai pH-IŐ«re íúgosítjuk, és a szilárd aoyagkéal kiváló 5-(4-be:oziklplperazmii>be«zoferáa-2-kaíboxamídot leszűrjük. Például elauoi és viz. elegyéhői kristályosítjuk. Termelés;
4,0g, $4%,op, 277™ 279 ®C.
farboxumlrihól
3. makcóvázlat Kidrogenolizis
300 ml etanolhoz 5,0 g S-(4-beuril-í-pipmriöíl)-Í5enzofetán-2-karboxamldot. adnak, és 9 g, 5 %-os paliádíum-csontszén hozzáadása után még híutodank 5 g, 10Ö %-os eceteavat 20-30 ’C-ο», és hisirogéasei kimé< χ* ϊ * * *.*. Λ ♦Μ * »*·'♦
Ο * χ ritően áebeoaálezzök, A terméket szűrés és az öldószet vákuumban történő eltávolítása tstán alkoholból vagy vízből kristályosltjuk, és 68 X-on vákuumban szárítva izoláljuk. 3,1 g, §5 % terméket kapunk, amely 252-255 X-on olvad, és spektroszkópikusaa az előző módon előállított anyaggal azonos (lásd pl, DE 4101686 / OtTwleg. 23.7.92; DE 4333254 / Ofibnleg. 6,05; EP 8648767 / Verdit 19.4.95; EP 6738722 / VerötT 23.10,96).
2. példa febssamidből
4, reakcíővázlat
0,06 g Pá(DBÁ}; és 8,25 g P(t-Bu)3 40 ml 4ίί;6ί6η-§1ί1ίθΕ6!ηΐ«ί11-έθΓδχ szuszpenziójához 0,9 g S-brómbenzofinán-2-katbozamidot, 1,1 g. BOC-piperazinl és 1,45 g nátrium-t-batilto adunk, és védógtóm. melegív jük 16 óra hosszat 120-130 X-on, Lehűlés után vízre ön^Sk, a szerves fázist 100 ml MTBE-vel hígítjuk, és 3 s S0 ml vízzel mossuk. Áz oldószert betároljak, a szilárd anyagként kiváló terméket leszőrjok, és etanolból kristályosítva tisztítjuk. Termelés: 0,7 g, 55 %, op, 210-213 X.
Az ezt kővető reakcióegyenleggel ábrázolt BOC-védőcsoport sósavas lehasítását és az 5-{.l-pjperazsml)~ beozofután-S-karbosmiá előállítását például a következő irodalom szerint végezhetjük: GREENE TÁV, és WUTS P.GM, PROTBCnVE ORÖUPS IK ORGAKÍC SYNTHESÍS: 5. makclővázlat
6. reakcióvázlat
0,06 g Pd(DBA)2 és 8,87 g HN,K-dimtdíl-8mmo>r-(dlciklohexií-íbsz0no)-blíbml szusxpenziójához 50 ml toiuoiban hozzáadunk 0,9 g S-bróm-benzofurán-S-karimxamidot, 0,97 g piperazlnt és 2,20 g stáiriam-isrcbutilátot, és védőgázban melegítjük 120-130 X-on 16 óra hómat. Lehűlés után az eíegyet 50 ml víz és 10 ml, 37 84-os sósav elegyére Öntjük, hozzáadunk 18Ö ml etíl-acetátot és 20 'percig keveriök. Ezt kővetőm a kevéssé oldhatatlan termeset sitávolitjuk, és a szerves fázist elválasztjuk.
A vizes fázist még egyszer kirázzuk SO mí etii-aceíátítaí, és vákuumban az oldószer maradékokat eltávolítjuk, szénnel derítjük és leszűrjük, A szőriéiből 26-22 X-oa 20-25 ml, 32 %-os náfiium-htároxldáal kristályosán kicsapódik a termék. Leszűrjük, szárítjuk, termelés: 0,65 g, 70 %, op. 252-255 X,
4, példa
XfAH-SeozDoDe^^
7. reakcióvázlat
208 ml toluolhez nitrogénáramhan. 8,6 g biss(dlbwliidén-acetO}í)-paliádí.umQt és 0,16 g tri-ierc-butílfimflnt adunk, és a keletkező sdtétpltos -oldatot 20 percig 20 X-oa k&vmjök. EsA hozzáadunk '18 g S-brőmWároxi-benoldehídet, 9,7 g l-benzfi-píperazbst és 7,2 g aátrium-terc-butilátot. 2.4 órát 60 X-on keverve kihűtjük, htwáadtsak 880 ml vizet, és 2, x 580 ml etO-asefáüsd mmháljuk A szerves fázisokat egyesijük, 3CX1 ml vízzel mossuk és vákuumban 30 X-on as oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó sötét saraucsssísO 9,7 g olajat kromatográfiásan 380 gkovasavgéien tisztítjuk, .MTB-éter/heptán 5:1 arányó 1,5 liternyi elegyével eluálva 9,9 g halványsárga kristályt kapunk (67 %). Op.: 161 -103 X; MS 296 (Mt·), 205,119,91 (1$8),
8. reakcióvázlat *
*·«►'*
-8Keverés közben 0,5 g 5-(4-h«mril-piperazín-l-il)-2-:hldfoxf.-heszaldeb.ídet nitrogénáramban 20 “C-oa 5 tnl NMP-ben feloldunk, és hozzáadunk 0,25 g kálluoi-karhonátot & Ö,2 ml etll-bröm-acetótot, 4 órát 110 “€on keverjük és lehösjllfc 15 °C-ra. Áz elegyet 3Ö ml vízzel és 30 »1 etil-acetáttal elegyítjük, és fázisszétválasztás után a vizes fázist 30 ml etll-actitsüítl eztrabáljuk. Az egyesített szerves fázist 2 x 30 ml vízzel mossuk, és vákuumban az oldószert eltávolítják, A Ö,7 g visszamaradó, sárgás olajat 10 g kovasavgálea kresrstögrafáljuk. kHlB-tefheptán 3:1 arányú elegyével eluálva 0,45 g, 70 % sárgás olajat kapunk.
MS 382 <MO, 296, 2Ó3, 199, 149, 119» 91 (100 %).
5, példa
9, reakcióvázlat ml NMP-hez bevetés közben 20 “C-on 0,5 g 5-C4-ben?.ü-p^uaMin-l-Íl>2-hidroxl-henza}deh.ldet adunk, és az oldatot 0,25 g káíiusu-kurbosráitsl és 0,2 ml etll-bróm-aeetáttal elegyítjük. 15 órát keverjük 105 °C-on, majd lekötjük 25 ’Xi-tu. AZ elegyet keverés köriben 30 ml, lö *€~es vízhez sójuk, a vizes fázist 10 “C-on 3 s 30 ml etíl-acetáttal extmháljuk, az egyesített szerves fázisokat 50 ml viszel mossuk, majd vákuumban az oldószert eltávolítva 1,2 g narancsszínű olajat kapunk. 30 g kovasavgélen oszlópkromatogtafelva, MTÖ-éter/hepíán 5:1 srásyö elegyével ehrálva 0,43 g halványsárga kristályt kspuak 71 %-os termeléssel, op, 103 -107 ’C.
MS 364 (MM. 268,204, 146,119,91 (106 %).
Etanolhao feloldjuk, hozzáadunk 114 vizes sósavat, a kiváló szilárd anyagot Izoláljuk, vákuumban szárítva a megfelelő hidroklöriáutkapjdk, amely 219-222 °c-őü olvad,
6, példa
10. reakclóvázáat ml NMP-hez nittögénárambaa 20 “C-on keverés közbe» 560 mg S-<4-bemdl-pipertón-.1 -ll>2~hidröxibmzaldehidet adunk, és az oldatot 0,25 g káiktm-karbouáüst és 0,2 ml etü-brém-acetáttal elegyítjük. 13 órát í05 “C-on keverjük és 25 “C-m lekötjük. Az elegyet 0,2 ml fermsmiddal elejtjük és 30 percig teverjök. Ezután 15 percig 25 »C-on hozzáadunk 1 mi aátriem-meíilátet 30 %-os metanolos oldat formájában, és további 3 órát keverjük 25-30 *C-on, Á reakcíóelegyet 30 ml, lö ttC-os vízre öntjük, a vizes fázist 10 “C-on 3 x 50 ml etíl-acetáttal exíraháljuk, az egyesített szerves fázisokat SÖ ml vízzel mossuk, válommban az oldószert eltávolitva Ö.7 g sttrtmesszfeü olajat kapunk, amelyet lö ml tolóéiból átkrístáíyesfíva 375 mg halványsárga kristályt kapunk 66 %-os termeléssel, op. 206-208 *C MS 335 (M< 244,189,146,91 (196 %).
A védöcsoport lehasításával 5-( 1 •^iptorinil)-benzofiuá«-2-kmboxamidot kapunk.
11, reakció vázlat
2ÖÖ ml toluolhoz nkrogéntemban Ő»58 g hisz(dfhénm|k^ö-aoetcm)^lládiatnot és 0,16 g írs-terc-butilfoszfmt adü.»k, és a keletkező sófélpiros színű oldatot 30 .percig 29 “C-on keverjük. Ez?.'kővetően hozzáadunk 10 g 5-hfóm-2-hldroxl-henmlde.hfd<. 19,2 g tere-h^l-^'P^ntón-kmtoxilálot és 7,2 g .nátrium-tmc-butílátm. 24 órás keverés után 69 “C-on Isböijük, 809 ml vízzel etegylijílk és 2 x 590 ml etii-seetáttal exlr&háljük. A szerves fázisukat egyesítjük, 309 ml vízzel mossuk és vákuumban 30 “€-os az oldószert eltávoHijuk. A viss^rmaradó réíéetazarrss 11 g olajat 300 g kovzsevgélen krosoategrériAsaz: tlsslltjak, MT8-ét«rife.«pláss 5:1 srástyé 1,5 1 elegyével eloálvs tisztítják, 7,8 g, 51 % hréváaysérga kristályt kapunk, amely 84-86 X-ou olvad.
M$ 306 (M+l 250 (100 %), 233, 176, 164.
12. reskréővázlat
Sav érés kózhee ttergétaltwbs.tí 0,5 g S^-We-böímd'^petwn-Vj^-hldmxt-tes^ldefeidel. 20 Χοή lelöktek 5 tol és rétzzátenk 0,2.5 g káltez-karbesteá és (1,2 ml eril-brdm-aeerétot.. 30 perelg .110 X-ort .keverjük, 25 Xte Itetjek, Az elegyet 30 ml steel éa 30 tel eril-aeetámri elegjdtjSk, és & telsók elválasztása más a vizes teíst 30 ml etílmestátizi ezzmháijak. Az egyesített szerves fázist 30 ml vízzel mossak, vákomabeo az oldószert eltávolítják. A visszzaxazadó kristálykásái 30 mi tetellal, 30 tel vízzel és 5 ml IH sósavvsi elegyítjük, a lotelos (test vákaraater etetette a kristályos sssgmdékst etetette, ás vákwmto 40 *€ob szArltjok, ti,48 g, 75 % letteket kapóéit, amely 93-94 X-oa eted.
MS 392 (Mt), 336 (10(1 %), 25(024$, 57,
A példa
13. reakeiövázlat rol tellMsez allzogéztesastet 20 X-oa kövezés közte hozzáadnak 520 tag SdA-leteteleaikmteril'plper:mm-l-il)-2-bldtemiteazaklsktet, és az oldatot 0,25 g kátlmmkteterisl és 0,2 ml etll-lmte tetei elegyek. 3 őrét ke verte 1.05 X-oe, majd lekötjük 23 X-n, Az Hegyet keverés köztes 30 ml 10 Xes vizes Petjük, a vtes felet 10 X»w 3 x 30 ml erika-cettel eatrariáljek, sz egyesített szerves fetekat 30 ári telített sáirinm-ktteá oldattal áa 30 tel vízzel ráessek, msyd váksmafes az oldószert eltávoiüva 0,0 g aaeaaesszsatl, kristály-részeket tartalmazó Hajat kapnak, 30 g kovasavgéies temstegmlréjtsk, MTB-árérifeepte 5:1 aréayő «legyével eteljak, és ös45 g, 70 % kalváaysárgz Izolálható kristályt kapaek, ep. 1 ló-ll? X, MS 374 (te), 318(100%), 244,232, teSriiláktellri^k^Olkaatl^^mzpptel^teOfeÓOs^tetolréááetek
14. reakriővázlat arl HMP-bex keverés köztes 2(1 X-os oifmgáaásztatbaa 1,(14 g 5~(4-mm-b«mxl4caíÍwa-pipemri8-lil>2-hidr<szi-tetzakle.isldet adnak, és sz oldatot 0,5 g kátert-tekeaáöal és 0,4 ml erii-bste-aeetáital eisgyit'· jtik, 5 érét 120 X-oe .keverjük ás lakütjek 25 X-m, Ezsiáa az «legyei. 0,4 ml tessarréddsl Összekeverte és 30 páréig keverjük. Bzste 15 poréig hűtés aálkűi hozzáéritek 1,0 ml, 30 %-os zteatteos oátrhe-o-atelát oldatot, és további 1 érét 25-3(1 X-etr keverjük, tesjd 30 ml viszel és 30 sót etlteteáttré elkeverjék, ás a fázisok ezéfvá'· taszter ate a vizez fázist 30 ml etteeetáttzi atetejak. Az spyvsslteri sm» fetekat 30 ml vteel esessek, vákuumban oldószert eltávolítják, és 1,1 g atetasszréri kdstálykásái kapnak. 20 te! tétellel krritályosriva 5Ö0 ta világos belga szőré kristályokat kaptrnk. Az sayalógré bsgtteijttk, és a vtezamntndö olajat lö ml (etetett oidjnk. 0 X~oa 3 óm mtdva toyébkl világos kerge szárét, azt elsd krifelyokksd azoees 70 tag kristály keréíkazsk. Össztermelés: 0,57 g, 49 %, ép, 202-204 X.
MS 345 (Még 28$ (100 %), 272,244,215,203, *
-10«· ΧΧ*Χ > * β χ *χ* φ *
«. X χ X * *
A SOC-csopori lehasitását a leírt módos végezzük.. és S-(l-pipeta2Ínü)-benzofmán-2-karhöxamsdot kapunk.
n.MíBsss-i
Agnidzíse
Ö,S g 5-(4~ί«το-1>0ίοχί“Μ>θ00>^ίρ«ϊ8ΐδϊ04-ϋ)-2-Λΐό^οχΜίΦη2^4^ί4Ηοζ 20 öC-on keverés kősóén nkrogéoárarnbsn 5 ml l-metll-pirrolidonl, 0,16 g kiór-aeetomidot és 8,25 g kállnovk&rbonáioi adunk. lő óra hosszat 60 “C-on keverjük, majd lehűlve szüljük, és sz oldószert váknnmbats eltávolítjuk. A maradékét MTB-éter elegyében felvesszük, ét® szórják, bepároljak és a maradékot tokióiból kristályosnak. Az izolált termelés 0,34 g, 60%,
1,8 g 5«(4-b«mdli>^wazm-:i’0)-2~fe8droxí»fees^l(khi<aiez 20 “Cms keverés kősóén J5ürt>gőíferatnb&i5 10 ml l-nsetilO-phroltdouk 0,4 g klór-acstomidot és 0,8 g káliunr-karhosátot adnak, 16 órái keverjük óö “C-on, majd lehűlés után szűrjük és sz oldószert vákuumban eltávolítjuk, A maradékot MlB-éter elegyében felvesszük és üjrti leszűrjük, bepároljuk és a maradékot ioluoihól kristályosítjuk. Az Izolált termelés 8,73 g, ŐS %.
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás 5'(l-plpe®zfei.l)dwzed7mfe-2-karbosaüüd és/vagy sói előállítására, azzal jellemezve, hogya) 5-bróni-sznhoii-aldehtdet egy egyedésyss eljárásban először egy (1) áhaiános képletü vegyülettol ahol1, jelentése klór-, bróm- vagy jódatera vagy reakesőkópesen eszterezett hülrosllesoport, ésR{ jelentése 1-6 szénatomos sikil- vagy Iwz&soport, majd formásaiddal (1.1) általános képletü $-L-heszohirás-2-karbozamlddá reagálásiunk, ahol L jelentése klór-, brőm- vagy jódstoto vagy makeióképeseo észierezeti feiároxilesoport, majd a (Π) képletü vegyületet egy átmeneti lemmel katalizált araiaálással iV-piperazismsI reagálhatják, ahol hó jelentőse hidrogénatom vagy arame-védócseport, (Ili) általános képletü vegyüleiíé, ahol R7 hidrogénatom vagy amino-védóesoport, és ezt kóvetóes, ha R7 hidrogénatomtól eltérő, akkor RM leb&sltjuk, vagyb) egy (IV) általános képlett vegyületet - aholL jelentése klór-, hrötn- vagy jódéin® vagy rétiké iókópesea észterezett hidrosilcsoport;R’ jelentése hidrogénatom vagy CHjR*;R* és Rs jelentése együtt karbouslesoftort;R4 jelentése ciano-, karboxil-, COOR7 vagy CONHj csoport;R-' jelentése l-δ szénatosnos alkilcsoport;o értéke 2 vagy 3 egy átmeiretl fémmel katalizált aroínáSássai RJ-piperozmsal, ahol E7 hidrogénatom vagy amino-véáöcsoport, (V) áhaiános képletü vegyületté reagáltatonk - ahol R3 jelentése hidrogénatom, vagy stnimr-védücsopost;R3 jelentőse hidrogénatom vagy CHjRÓ φ** φ**φR3 és Rs jelentése együtt karboéilcsoport;R* jelentése eiano-, kartell-, COOR7 vagy CONHj csoport;R' jelentése i-Ó sszbmtémos alkllcssjxsrt;n értéke 2 vagy 3 «, majd egy egyedényes reakcióban először egy (1) általános képleté vegyülettel - aholL jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy reakeióképesen észterezeít hidroxilcsoporfc, ésR‘ j etetése 1 ~ó szétepmos alkii- vagy bsntéfesoport majd íormsteédai egy (III) általános képleté vsgytéetté reagáteonk, ahol R® hidrogénatom vagy aminovédöesopoté, majd ha R® hidrogénatomtól eltérő, akkor R®-t íehashjnk, vagye) egy (Vj általános képletö vegyületet - ahol R® jelentése amiaö-védőcsopött;R® jelentése hidrogénatom vagy CH>RS;R* és R5 jelentése· együtt tettei lesöpört;R® jelentése eiano-, kartell-, COOR7 vagy CÖRHj csoport;R' jelentése l-δ szénatomos alkilcsoport;n értéke 2 vagy 3 klér-eeetamiddal (Ili) általános képleté vegytéotté reagálnának, ahol R* amino-véáöesoport, majd R®«t tetetjak, és/vagy az 5-(l-pi|xatetél)-bcrtZszfe;té-2-tetxssamldot savval közölve savaddlciós sóvá alakítjuk.
- 2. Az t Igányimat szerte eljárás, azzal .jellemezve, hogy az 0) általános képleté vegyöletben L jelentése bréssatom.
- 3. Áz 1. igénypont swiati eljárás, aszal jeilemesve, begy átmeneti tetéatallzátor rendszerként Pd(O.Ac);{.^(térc-b«t.il)rnt tézsználüdk.
- 4. Az. 1, igénypont szerion eljárás, azzal jellemezve, hogy az 5-bró.m-szsllcIl-tédehid, illetve egy (V) általános képleté vegyűlet ős egy (1) általános képleté vegyük! reagáltatásáoál oldószerként N-metél-pimiiidont használunk.
- 5. (V) általános képletű vegyületek - aholR* jelentése hrárogénatom vagy amioo-védőcsüport;R' jelentése hidrogénatom vagy CiRR0;R* és Rs jotetéss együtt karteteoport;.R* Jeteié,se cteo-, tetteti», COOR’ vagy CONlfe csoport;R7 letetess l-ó szénatomos alkilcsoport;n érteke 2 vagy 3 valamint szék sói és szoívátjai.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19958496A DE19958496A1 (de) | 1999-12-04 | 1999-12-04 | Verfahren zur Herstellung von 5-(1-Piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamid durch Übergangsmetallkatalysierte Aminierung |
PCT/EP2000/011980 WO2001040219A2 (de) | 1999-12-04 | 2000-11-29 | Verfahren zur herstellung von 5-(1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamid durch übergansmetall-katalysierte aminierung |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUP0203800A2 HUP0203800A2 (hu) | 2003-04-28 |
HUP0203800A3 HUP0203800A3 (en) | 2004-12-28 |
HU228841B1 true HU228841B1 (hu) | 2013-06-28 |
Family
ID=7931421
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU0203800A HU228841B1 (hu) | 1999-12-04 | 2000-11-29 | Eljárás 5-(1-piperazinil)-benzofurán-2-karboxamid elõállítására átmeneti fémkatalizált aminálással |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6762300B2 (hu) |
EP (1) | EP1233961B9 (hu) |
JP (1) | JP4897174B2 (hu) |
KR (1) | KR100759072B1 (hu) |
CN (1) | CN1232519C (hu) |
AR (1) | AR026677A1 (hu) |
AT (1) | ATE299141T1 (hu) |
AU (1) | AU783355B2 (hu) |
BR (1) | BR0016149B1 (hu) |
CA (1) | CA2393183C (hu) |
CZ (1) | CZ300428B6 (hu) |
DE (2) | DE19958496A1 (hu) |
DK (1) | DK1233961T3 (hu) |
ES (1) | ES2243347T3 (hu) |
HK (1) | HK1053471A1 (hu) |
HU (1) | HU228841B1 (hu) |
IL (2) | IL149974A0 (hu) |
MX (1) | MXPA02005515A (hu) |
MY (1) | MY127851A (hu) |
NO (1) | NO327913B1 (hu) |
PL (1) | PL199197B1 (hu) |
PT (1) | PT1233961E (hu) |
RU (1) | RU2266292C2 (hu) |
SI (1) | SI1233961T1 (hu) |
SK (1) | SK287467B6 (hu) |
TW (1) | TWI290554B (hu) |
UA (1) | UA76944C2 (hu) |
WO (1) | WO2001040219A2 (hu) |
ZA (1) | ZA200205326B (hu) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102006060597A1 (de) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Benzofuran-2-carboxamiden |
EP2110374A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-21 | Merck Sante | Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators |
UA107657C2 (uk) * | 2009-03-10 | 2015-02-10 | Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед | Похідні бензофурану |
CZ305317B6 (cs) * | 2011-12-20 | 2015-07-29 | Masarykova Univerzita | Způsob přímé mono-N-substituce piperazinu |
US20150126525A1 (en) | 2012-05-11 | 2015-05-07 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms of vilazodone hydrochloride and vilazodone free base |
CN102964323B (zh) * | 2012-11-13 | 2015-03-25 | 苏州永健生物医药有限公司 | 一种5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成方法 |
CN104045608B (zh) * | 2013-03-11 | 2016-06-01 | 天津药物研究院有限公司 | 一种取代哌嗪化合物及制备维拉佐酮中间体的方法 |
CN103360374B (zh) * | 2013-07-12 | 2016-03-09 | 苏州永健生物医药有限公司 | 维拉唑酮及其盐的合成方法 |
CN103965148B (zh) * | 2014-05-15 | 2016-04-06 | 北京北陆药业股份有限公司 | 一种5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的合成方法 |
CN105367525A (zh) * | 2014-08-28 | 2016-03-02 | 天津药物研究院 | 一种取代苯并呋喃-2-甲酰胺的制备方法 |
CN113214200B (zh) * | 2021-05-26 | 2022-03-29 | 神隆医药(常熟)有限公司 | 一种以铜催化偶联反应制备维拉佐酮中间体的方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4210646A (en) * | 1978-04-11 | 1980-07-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antimicrobial compositions containing 1-(aryloxyphenyl)piperazines |
EP0264730B1 (en) * | 1986-10-10 | 1993-07-14 | Konica Corporation | Silver halide photographic light-sensitive material to provide dye-image with improved color-fastness to light |
DE19514567A1 (de) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Merck Patent Gmbh | Benzofurane |
US5929281A (en) * | 1996-04-19 | 1999-07-27 | Tosoh Corporation | Process for producing heterocyclic aromatic amine or arylamine |
JP3161360B2 (ja) * | 1996-04-19 | 2001-04-25 | 東ソー株式会社 | アリールアミン類の製造方法 |
DE19650213A1 (de) * | 1996-12-04 | 1998-06-10 | Hoechst Ag | Synthese von aromatischen Aminen aus Chloraromaten |
-
1999
- 1999-12-04 DE DE19958496A patent/DE19958496A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-11-29 CA CA002393183A patent/CA2393183C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-29 AU AU28382/01A patent/AU783355B2/en not_active Expired
- 2000-11-29 AT AT00993257T patent/ATE299141T1/de active
- 2000-11-29 CN CNB00816701XA patent/CN1232519C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 ES ES00993257T patent/ES2243347T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 UA UA2002075518A patent/UA76944C2/uk unknown
- 2000-11-29 JP JP2001541903A patent/JP4897174B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 DE DE50010680T patent/DE50010680D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 EP EP00993257A patent/EP1233961B9/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 KR KR1020027007022A patent/KR100759072B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 DK DK00993257T patent/DK1233961T3/da active
- 2000-11-29 MX MXPA02005515A patent/MXPA02005515A/es active IP Right Grant
- 2000-11-29 PT PT00993257T patent/PT1233961E/pt unknown
- 2000-11-29 PL PL355227A patent/PL199197B1/pl unknown
- 2000-11-29 CZ CZ20021822A patent/CZ300428B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 SI SI200030744T patent/SI1233961T1/sl unknown
- 2000-11-29 SK SK745-2002A patent/SK287467B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 HU HU0203800A patent/HU228841B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 RU RU2002117421/04A patent/RU2266292C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 BR BRPI0016149-7A patent/BR0016149B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 WO PCT/EP2000/011980 patent/WO2001040219A2/de active IP Right Grant
- 2000-11-29 US US10/148,567 patent/US6762300B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 IL IL14997400A patent/IL149974A0/xx unknown
- 2000-11-30 MY MYPI20005614A patent/MY127851A/en unknown
- 2000-12-01 AR ARP000106337A patent/AR026677A1/es active IP Right Grant
- 2000-12-02 TW TW089125682A patent/TWI290554B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-02 IL IL149974A patent/IL149974A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-03 NO NO20022620A patent/NO327913B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-07-03 ZA ZA200205326A patent/ZA200205326B/en unknown
-
2003
- 2003-08-14 HK HK03105834A patent/HK1053471A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI79530C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 5-aminosulfonylmetyl-indolderivat. | |
FI77448C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-2-piperidinopropanolderivat. | |
Thompson et al. | Synthesis and pharmacological evaluation of a series of dibenzo [a, d] cycloalkenimines as N-methyl-D-aspartate antagonists | |
US4562263A (en) | Process for producing 3-(3,4-dihydroxyphenyl) serine | |
JPH07149723A (ja) | 1−アミノエチルインドール誘導体 | |
HU228841B1 (hu) | Eljárás 5-(1-piperazinil)-benzofurán-2-karboxamid elõállítására átmeneti fémkatalizált aminálással | |
EP0098713A2 (en) | Benzoylpiperazine esters and a process for their production | |
Nagarathnam | A facile synthesis of 3‐substituted indoles | |
RU2058982C1 (ru) | 1-(3-хлорфенил)-4-оксиметил-7,8-диметокси-5н-2,3-бензо-диазепин или его терапевтически приемлемая соль присоединения кислоты | |
BE891046A (fr) | Composes benzoheterocycliques utiles comme medicaments antimicrobiens et procedes de leur preparation | |
FR2601011A1 (fr) | Nouveaux derives tricycliques agonistes des recepteurs cholinergiques et medicaments en contenant | |
Adams et al. | Synthesis of 4-Hydroxy-1 H-indole-2-carbonitrile via a Vinylnitrene Cyclization | |
RU2069659C1 (ru) | Способ восстановления карбонилсодержащего производного акридина или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли | |
Wadher et al. | Synthesis and biological evaluation of Schiff bases of Cinchophen as antimicrobial agents | |
WO2000010979A1 (en) | Process for preparing piperazic acid and its conversion to n-acylated bicyclic rings containing n,n-linkages useful as intermediates for caspase inhibitors | |
JP2868024B2 (ja) | ケトン化合物の改良された製造方法 | |
AU609068B2 (en) | Compounds useful as intermediates for the production of substituted 1-pyridlyoxy-3-indolyalkylamino-2-propanols | |
AU8327291A (en) | Propylamine derivatives | |
HUT72886A (en) | Process for the enantioselective synthesis of intermediates used in the preparation of physostigmine | |
Acheson et al. | Two novel indole rearrangements | |
JPS6045577A (ja) | 2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン誘導体 | |
DE60307925T2 (de) | Verfahren für die Synthese von Perindopril und seiner pharmazeutischen annehmbaren Salzen | |
DE60307721T2 (de) | Verfahren für die Synthese von Perindopril und seiner pharmazeutischen annehmbaren Salzen | |
FI77017C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av fenyletanolaminer. | |
Hester Jr | Azepinoindoles. III. 3, 4, 5, 6-Tetrahydro-1H-azepino [4, 3, 2,-cd] indoles |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |