RU2266292C2 - Способ получения 5-(1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида и промежуточные соединения - Google Patents

Способ получения 5-(1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида и промежуточные соединения Download PDF

Info

Publication number
RU2266292C2
RU2266292C2 RU2002117421/04A RU2002117421A RU2266292C2 RU 2266292 C2 RU2266292 C2 RU 2266292C2 RU 2002117421/04 A RU2002117421/04 A RU 2002117421/04A RU 2002117421 A RU2002117421 A RU 2002117421A RU 2266292 C2 RU2266292 C2 RU 2266292C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
carboxamide
benzofuran
piperazinyl
formula
compound
Prior art date
Application number
RU2002117421/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002117421A (ru
Inventor
Андреас БАТЕ (DE)
Андреас БАТЕ
Штеффен ЭММЕРТ (DE)
Штеффен ЭММЕРТ
Бернд ХЕЛЬФЕРТ (DE)
Бернд ХЕЛЬФЕРТ
Хеннинг БЁТТХЕР (DE)
Хеннинг БЁТТХЕР
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of RU2002117421A publication Critical patent/RU2002117421A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2266292C2 publication Critical patent/RU2266292C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения 5-(1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида реакцией бромсалицилальдегида с соединением формулы I
Figure 00000001
где L представляет собой Cl, Br, I или реакционноспособно этерифицированную группу ОН, и R1 означает C1-С6 алкил или бензил, а затем с формамидом с получением 5-L-бензофуран-2-карбоксамида (II), с последующим аминированием его R2-пиперазином, где R2 представляет собой Н или аминозащитную группу, в присутствии катализатора на основе переходных металлов, и в случае, если R2≠Н, то R2 отщепляют, и/или полученный 5-(1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамид преобразуют в одну из его солей обработкой кислотой. Кроме того, предложено еще два способа получения 5-(1-перазинил)бензофуран-2-карбоксамида и промежуточного соединения формулы V
Figure 00000002
где R2 представляет собой Н или аминозащитную группу, R3 означает Н или CH2R6, R4 и R5 представляют вместе карбонил, R6 означает CN, COOH, COOR7 или CONH2, R7 обозначает C1-С6 алкил, а также их соли и сольваты. Технический результат - новый способ получения ценного промежуточного продукта для получения фармацевтических препаратов, позволяющий повысить выход целевого продукта. 4 н. и 2 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к способу получения 5-(1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида, отличающемуся тем, что
а) в одном реакторе проводят реакцию 5-бромсалицилальдегида сначала с соединением с формулой I
Figure 00000004
в которой
L обозначает Cl, Br, I или реакционноспособно этерифицированную группу ОН, и
R1 обозначает алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода или бензил,
а затем с формамидом, и получают 5-L-бензофуран-2-карбоксамид (II), в котором L представляет собой Cl, Br, I или реакционноспособно этерифицированную группу ОН,
(II) далее подвергают аминированию с катализаторами из переходных металлов, при котором проводят его реакцию с R2-пиперазином, в котором R2 представляет собой Н или аминозащитную группу, и получают соединение с формулой III
Figure 00000005
в которой R2 обозначает Н или аминозащитную группу,
и далее, если R2≠Н, то R2 отщепляют,
или
b) проводят реакцию соединения с формулой IV
Figure 00000006
в которой
L обозначает Cl, Br, I или реакционноспособно этерифицированную группу ОН,
R3 обозначает Н или CH2R6,
R4 и R5 каждый, независимо друг от друга, представляют собой OR7, OR8, SR7 или SR8,
R4 и R5 вместе представляют собой, альтернативно, карбонил, =S, =N-C(R7)2, =N-C(R8)2, =N-OH, =N-OR7, =N-N[(R7)2], =N-N[(R8)2] или -O-(CH2)n-O-,
R6 обозначает CN, COOH, COOR7 или CONH2,
R7 обозначает алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода,
R8 обозначает фенил, который может быть незамещенным или моно- либо бизамещенным R7, OR7, SR7 или Hal,
n обозначает 2 или 3,
при аминировании с катализаторами из переходных металлов, с R2-пиперазином, в котором R2 обозначает Н или аминозащитную группу,
и получают соединение с формулой V
Figure 00000007
в которой
R2 обозначает Н или аминозащитную группу,
R3 обозначает Н или CH2R6,
R4 и R5 каждый, независимо друг от друга, представляют собой, OR7, OR8, SR7 или SR8,
R4 и R5 вместе представляют собой, альтернативно, карбонил, =S, =N-C(R7)2, =N-C(R8)2, =N-OH, -N-OR7, =N-N[(R7)2], =N-N[(R8)2] или -O-(СН2)n-O-,
R6 обозначает CN, COOH, COOR7 или CONH2,
R7 обозначает алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода,
R8 обозначает фенил, который может быть незамещенным или моно- либо бизамещенным R7, OR7, SR7 или Hal,
n обозначает 2 или 3,
и затем проводят его реакцию в одном реакторе сначала с соединением с формулой I
Figure 00000008
в которой
L обозначает Cl, Br, I или реакционноспособно этерифицированную группу ОН, и
R1 обозначает алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или бензил, а далее с формамидом, и получают соединение с формулой III
Figure 00000005
в которой R2 обозначает Н или аминозащитную группу,
и затем, если R2≠Н, то R2 отщепляют,
или
с) проводят реакцию соединения с формулой V
в которой
R2 обозначает аминозащитную группу,
R3 обозначает Н или CH2R6,
R4 и R5 каждый, независимо друг от друга, обозначают OR7, OR8, SR7 или SR8,
R4 и R5 вместе представляют собой, альтернативно, карбонил, =S, =N-C(R7)2, =N-C(R8)2, =N-OH, =N-OR7, =N-N[[R7)2], =N-N[(R8)2] или -O-(СН2)n-O-,
R6 обозначает CN, COOH, COOR7 или CONH2,
R7 обозначает алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода,
R8 обозначает фенил, который может быть незамещенным или моно- либо бизамещенным R7, OR7, SR7 или Hal,
n обозначает 2 или 3,
с хлорацетамидом, и получают соединение с формулой III,
в которой R2 обозначает аминозащитную группу,
и затем R2 отщепляют,
и/или тем, что 5-(1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамид преобразуют в одну из его солей при помощи обработки кислотой.
Изобретение относится также к соединениям с формулой V
Figure 00000007
в которой
R2 обозначает Н или аминозащитную группу,
R3 обозначает Н или CH2R6,
R4 и R5 каждый, независимо друг от друга, представляют собой, OR7, OR8, SR7 или SR8,
R4 и R5 вместе представляют собой, альтернативно, карбонил, =S, =N-C(R7)2, =N-C{R8}2, =N-OH,=N-OR7, =N-N[(R7)2], =N-N[(R8)2] или -О-(СН2)n-O-,
R6 обозначает CN, COOH, COOR7 или CONH2,
R7 обозначает алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода,
R8 обозначает фенил, который может быть незамещенным или моно- либо бизамещенным R7, OR7, SR7 или Hal,
n обозначает 2 или 3,
а также их солям и сольватам.
5-(1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамид представляет собой важное промежуточное соединение для получения активных фармацевтических ингредиентов. Это описано, например, в DE 19730989, WO 9857953, ЕР 738722, ЕР 736525, DE 4414113, DE 4333254 или DE 4101686.
Производные бензофурана в качестве предшественников описаны, например, в DE 19514567.
Способы получения гетероциклических ароматических аминов или ариламинов, в которых в качестве катализаторов применяются переходные металлы, известны и описаны, например, в ЕР 0802173.
Реакции аминирования как таковые описаны в обзорной статье J.F.Martinez в Angew, Ch. Int. 37, 2046-2062. Другие способы получения третичных ариламинов с применением катализаторов, изготовленных из триалкилфосфина и палладия, раскрыты в JP 10-310561 (Kokai application), заявка No. 9-119477, или JP 11-80346 (Kokai application), заявка No. 9-245218.
Способ каталитического получения ариламинов с катализаторами из переходных металлов был описан S.L. Buchwald и др. в US 5576460. Другой способ получения ароматических аминов из хлорированных ароматических соединений в присутствии палладиевого катализатора описан в ЕР 0846676, J.F. Hartwig и др. в J. Org. Chem. 1999, pp.5575-5580, или S.L. Buchwald и др. в J.A.C.S. 1999, 121, 9550-9561.
В Tetrahedron Letters 39 (1998) 617-620, M. Nishiyama описывает синтез N-арилпиперазинов из арилгалогенидов и пиперазина с катализаторами из переходных металлов.
В ходе исследований синтеза медицинских препаратов, описанных, например, в DE 4333254 (ЕР 0648767), неожиданно было обнаружено, что 5-(1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамид можно получать, по крайней мере, со сравнимым или более высоким общим выходом, чем в прототипе, причем необходимо отметить, что при этом появляются значительные преимущества, наиболее существенные из которых простота проведения реакции и, следовательно, простота выделения продукта.
Другим следствием этого является низкое потребление растворителя и энергии.
Если L в соединениях с формулами I, II или IV обозначает реакционноспособно этерифицированную группу ОН, то это должна быть, предпочтительно, алкилсульфонилоксигруппа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода (предпочтительно, метилсульфонилоксигруппа или трифторметилсульфонилоксигруппа), арилсульфонилоксигруппа содержащая 6-10 атомов углерода (предпочтительно, фенил- или р-толилсульфонилоксигруппа, а, кроме того, также 2-нафталинсульфонилоксигруппа) или, альтернативно, фторсульфонилоксигруппа.
R1 представляет собой алкил или бензил. Алкил в данном случае содержит 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, предпочтительно 1, 2, 3 или 4 атома углерода, особенно предпочтительно, например, метил или этил, кроме того, пропил, изопропил, а также бутил, изобутил, сек-бутил или трет-бутил.
В соединениях с формулой I, L обозначает предпочтительно Cl, кроме того, также Br.
R2 обозначает Н или аминозащитную группу. Особенно предпочтительно, чтобы R2 представлял собой аминозащитную группу.
Термин "аминозащитная группа" является общеизвестным и относится к группам, которые пригодны для защиты (блокирования) аминогрупп от химических реакций, но которые легко поддаются удалению после того, как желательная химическая реакция проведена на других положениях молекулы. Обычно такими группами являются, в частности, ациловая, ариловая, аралкоксиметиловая или аралкиловая группы. Поскольку аминозащитные группы удаляют после проведения желательной реакции (или последовательности реакций), их тип и размер не имеют существенного значения; тем не менее, предпочтительными являются те, которые содержат 1-20, в особенности 1-8 атомов углерода. Термин "ациловая группа" в описании данного способа и данных соединений следует понимать в самом широком смысле. Он охватывает ациловые группы, извлеченные из алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых кислот или сульфоновых кислот и, в частности, алкоксикарбонильную, арилоксикарбонильную и особенно аралкоксикарбонильную группы. Примерами ациловых групп этого типа являются алканоилы, такие как ацетил, пропионил, бутирил; аралканоилы, такие как фенилацетил; ароилы, такие как бензоил или толил; арилоксиалканоилы, такие, как феноксиацетил; алкоксикарбонилы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, ВОС (трет-бутоксикарбонил), 2-иодоэтоксикарбонил; аралкилоксикарбонилы, такие как CBZ (карбобензоксикарбонил), на который также ссылаются как на "Z", 4-метоксибензилоксикарбонил, FMOC (9-фторенилметоксикарбонил); арилсульфонилы, такие как Mtr (4-метокси-2,3,6-триметилфенилсульфонил).
Особенно предпочтительно, если R2 представляет собой бензил или ВОС.
Аминозащитную группу можно удалить из соединения с формулой III в зависимости от типа использованной защитной группы - при помощи, например, сильных кислот, преимущественно при помощи TFA (трифторуксусной кислоты) или хлорной кислоты, а также при помощи других сильных неорганических кислот, таких как соляная кислота или серная кислота, а также сильных органических карбоксильных кислот, таких как трихлоруксусная кислота, или сульфоновых кислот, таких как бензол- или р-толуолсульфоновая кислота. Допустимо дополнительно присутствие инертного растворителя, но это не всегда необходимо. Подходящими инертными растворителями являются предпочтительно органические растворители, например карбоксильные кислоты, такие как уксусная кислота, эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан, амиды, такие как диметилформамид, галогенизированные углеводороды, такие как дихлорметан, кроме того, также спирты, такие, как метанол, этанол или изопропанол, и вода. Кроме того, пригодными являются смеси указанных выше растворителей. TFA применяют предпочтительно в избытке, без добавления других растворителей, а хлорную кислоту применяют предпочтительно в виде смеси уксусной кислоты и 70% хлорной кислоты в соотношении 9:1. Температуры реакций находятся преимущественно в интервале от около 0 и до около 50°, предпочтительно между 15 и 30°. Группу ВОС предпочтительно отщепляют с применением TFA в дихлорметане или при помощи от 3 до 5N соляной кислоты в диоксане при 15-30°.
Защитные группы, которые можно удалять гидрогенолизом (например, CBZ или бензил), можно отщеплять, например, при помощи обработки водородом в присутствии катализатора (например, катализатора из благородных металлов, таких как палладий, преимущественно на подложке, такой как графит). Подходящими для этих целей растворителями являются перечисленные выше, в особенности, например, спирты, такие как метанол или этанол, или амиды, такие как DMF. В общем случае, гидрогенолиз проводят при температурах между 0 и 100° и давлениях между примерно 1 и 200 бар, предпочтительно при 20-30° и 1-10 бар.
R3 предпочтительно обозначает Н.
R3 и R4 предпочтительно обозначают метокси-, этокси-, пропокси- или феноксигруппу.
R4 и R5 вместе представляют собой, в частности, карбонил.
В соединениях с формулой IV Hal предпочтительно обозначает Br.
Соединения с формулой IV и V могут находиться также в виде димеров, которые можно опять расщепить на соответствующие салицилальдегиды, в которых L и R2 принимают указанные выше значения:
Figure 00000009
Figure 00000010
R7 обозначает алкил. В данном случае, алкил содержит 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, предпочтительно 1, 2, 3 или 4 атома углерода, особое предпочтение отдается, например, метилу или этилу, и, кроме того, пропилу, изопропилу, а также бутилу, изобутилу, сек-бутилу или трет-бутилу.
В соединениях с формулами IV и V,
=N-C(R7)2 обозначает предпочтительно =N-С(СН3)2,
=N-C(R8)2 обозначает предпочтительно =N-C(фенил)2,
=N-OR7 обозначает предпочтительно =N-ОСН3,
=N-N[(R7)2] обозначает предпочтительно =N-N[(СН3)2],
=N-N[(R3)2] обозначает предпочтительно =N-N[(фенил)2].
Соединения с формулами I и IV либо известны, либо их можно приготовить по методикам, которые известны сами по себе и описаны в литературе (например, в классических работах, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), и их можно получить при реакционных условиях, которые известны и являются подходящими для названных реакций. Можно применять также варианты этих реакций, которые сами по себе известны, но здесь подробно не описываются.
Способ: вариант а)
Реакцию 5-бромсалицилальдегида сначала с соединением с формулой I, а затем с формамидом проводят в одном реакторе в подходящем инертном растворителе с добавлением основания.
Примерами подходящих инертных растворителей являются углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорметан, хлороформ или дихлорметан, эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (THF) или диоксан; гликолевые эфиры, такие как этиленгликоль, монометиловый или моноэтиловый эфир, этиленгликоля диметиловый эфир (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (DMSO); сероуглерод; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; можно также применять смеси названных растворителей друг с другом.
Время протекания реакции, в зависимости от применяемых условий, может составлять от нескольких минут до 14 дней, а температура реакции находится в диапазоне от около 0° до 150°, предпочтительно между 60° и 120°.
Наиболее предпочтительно, чтобы время протекания реакции находилось в интервале от 4 до 20 часов, а температура - между 90 и 115°.
Подходящими основаниями являются такие соединения, как, например, карбонаты Na, К или Cs.
Затем однореакторную реакцию проводят с формамидом, предпочтительно в присутствии органического основания, предпочтительно алкоксида щелочного металла, такого как, например, трет-бутоксид Na, и его соответственный спирт, и в результате получают 5-Hal-бензофуран-2-карбоксамид (II). В (II), Hal обозначает предпочтительно Br.
Реакцию предпочтительно проводят при температурах от 0 до 60°.
Другие способы получения (II) описаны, например, в Bull. Soc. Chim. Fr., 1971; 4329, и O. Dann и др. в Justus Liebigs Ann. Chem. 1975; 160-194. Описанная выше однореакторная реакция протекает с лучшим выходом, чем эти указанные реакции.
Для получения соединения с формулой III, проводят реакцию (II) с R2-пиперазином в подходящем инертном растворителе, в присутствии основания и катализатора из переходного металла.
Пригодные для применения комплексы переходных металлов включают PdCl2 или Pd(OAc)2 или другие производные Pd2+, предварительно восстановленные при помощи, например, NaSH4 или фосфинов (этот этап может быть опущен в случае избытка лиганда R3Р) или соединения типа Pd(O), такие как, например, Pd(DBA)2 или Pd2(DBA)3 (DBA = дибензилиденацетон).
К комплексам палладия этого ряда можно добавить соответствующие комплексы лигандов никеля или меди. Кроме того, можно применять такие лиганды, как соли N,N-диарилимидазолия, по методике, описанной J. Huang и др., Org. Lett. 1, 1999, 1307-1309.
В число пригодных для применения лигандов фосфина или аза/фосфина входят трис-орто-толилфосфин
трициклогексилфосфин
1-(2-дифенилфосфино-1-нафтил)изохинолин (QUINAP)
1,8-бис(диметиламино)нафталин
Phe2P-CH2-PPhe2
В частности, также Р(трет-бутил)3=Р(t-Bu)3
1,1'-бис (дифенилфосфано)ферроцен (DPPF в виде комплекса DPPF×PdCl2)
2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (=BINAP)
(S)-дибутфос = 1-(2-ди-трет-бутилфосфанилфенил)-этилдиметиламин
1-(N,N-диметиламино)-1'-(дициклогексилфосфино)-бифенил
1-(ди-t-бутилфосфино)бифенил
1,1'-бис(ди-t-бутилфосфино)бифенил
(t-Bu)2P-(CH2)n-P(t-Bu)2, n=1,2,3
(t-Bu)2P-(CH2)m-X-(CH2)n-P(t-Bu)2, m, n = 1,2,3; X = О.
...
или альтернативно
DBtPF = 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен.
Примерами подходящих растворителей являются углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол; хлорированные углеводороды, такие как, например, дихлорметаны; кетоны, такие как ацетон, бутанон; эфиры, такие как тетрагидрофуран (THF) или диоксан; нитрилы, такие как ацетонитрил, могут быть подходящими также смеси этих растворителей друг с другом.
В зависимости от применяемых условий время протекания реакции может варьироваться от нескольких минут до 14 дней, а температура реакции обычно поддерживается в интервале между 0° и 180°, обычно между 30° и 130°.
Примерами подходящих оснований являются алкоксиды щелочных металлов, такие как, например, Na третбутоксид.
Способ: вариант b)
Реакцию соединений с формулой IV с R2-пиперазином проводят при условиях, описанных выше в вариане а).
R4 и R5 могут быть преобразованы в карбонильную группу. Последующую однореакторную реакцию соединения с формулой V с соединением с формулой I и затем с формамидом тоже проводят при описанных выше условиях. Удаление R2, если R2≠Н, тоже производят при описанных выше условиях.
Основание с формулой I или с формулой V может быть преобразовано в ассоциированную соль с кислотным остатком при помощи кислоты, например, посредством реакции эквивалентных количеств основания и кислоты в инертном растворителе, таком как этанол, с последующим выпариванием. Особенно подходящими для этой реакции кислотами являются такие, которые приводят к получению физиологически приемлемых солей. Таким образом, можно применять неорганические кислоты, например серную кислоту, азотную кислоту, гидрогалогенидные кислоты, такие как соляная кислота или бромисто-водородная кислота, фосфорные кислоты, такие как ортофосфорная кислота, сульфаминовую кислоту, кроме того, органические кислоты, в особенности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические моноосновные или полиосновные карбоксильные, сульфоновые или серные кислоты, например муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пиваловая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимеловая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, виннокаменная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфоновая кислота, этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, р-толуолсульфоновая кислота, нафталенмоно- и дисульфоновая кислоты, лаурилсернокислые кислоты. Соли с физиологически неприемлемыми кислотами, например пикраты, можно применять для выделения и/или очистки соединений с формулой I.
Выше и ниже все температуры указаны в °С. В приведенных ниже примерах термин, "обычная обработка" означает, что, если требуется, добавляют воду, если необходимо доводят рН до значений от 2 до 10, в зависимости от состава конечного продукта, продукт экстрагируют этилацетатом или дихлорметан, разделяют фазы, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают, и продукт очищают хроматографией на силикагеле и/или при помощи кристаллизации.
Пример 1
1) Синтез 5-бромбензофуран-2-карбоксамида
Figure 00000011
Проведение реакции с этилбромацетатом: 200 г 5-бром-2-гидроксибензальдегида растворяют в 2000 мл NMP при перемешивании, и добавляют 144 г карбоната калия и 175 г этилбромацетата. Смесь перемешивают при 105° в атмосфере азота в течение 15 часов. Полученный оранжевый раствор с вкраплениями кристаллов охлаждают до 25°, добавляют 135 г формамида, и перемешивают смесь еще в течение 30 минут. Далее, в течение 15 минут вводят 557 мл метоксида натрия (30% в МеОН), без охлаждения. Через 3 часа имеется коричневатый раствор с вкраплениями кристаллов. Его вливают в 6 литров деминерализованной воды (10°), и перемешивают смесь еще в течение 30 минут. Кристаллы отфильтровывают с отсосом, промывают в 1 литре деминерализованной воды, повторно суспендируют в 4 литрах деминерализованной воды, отфильтровывают с отсосом и повторно промывают в 1 литре деминерализованной воды.
Кристаллы сушат в течение ночи, до прекращения изменения веса, при пониженном давлении и 60°С (вес продукта: 113 г светло-бежевых кристаллов; т.пл. 210-213°; CAS 35351-21-4).
Физические и спектроскопические характеристики соответствуют данным, опубликованным в: Rene; Royer; BSCFAS; Bull. Soc. Chim. Fr.; 1971; 4329, и Dann, О. и др.; JLACBF; Justus Liebigs Ann. Chem.; GE; 1975; 160-194.
По такому же способу можно получать с сопоставимыми выходами 5-хлорбензофуран-2-карбоксамид (т.пл. 200-202°), 5-фторбензофуран-2-карбоксамид и 5-иодбензофуран-2-карбоксамид.
2) Синтез 5-(4-бензил-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида путем аминировакия с катализаторами из переходных металлов 5-бромбензофуран-2-карбоксамида с применением бензилпиперазина
Figure 00000012
Для иллюстрации проведения синтеза применяется каталитическая система Pd(OAc)2/P(t-Bu)3: 0,30 г Р(t-Bu)3, 4,5 г 5-бромбензофуран-2-карбоксамида, 4,9 г бензилпиперазина и 5,0 г Na t-OBu добавляют к суспензии 0,085 г ацетата Pd(II) в 150 мл ксилола после того, как последняя перемешивалась в течение 15 минут, и смесь выдерживают при 125°С в течение 12-18 часов под защитным газообразным азотом. После охлаждения смесь добавляют к 500 мл 2N соляной кислоты, и трижды производят экстракцию водной фазы при помощи 200 мл этилацетата. Водную фазу доводят до рН 10 при помощи водного раствора NaOH (20%) при контроле рН и температуры (20-25°С), и полученный в виде твердой фазы 5-(4-бензил-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамид отфильтровывают и кристаллизуют, например, из этанола/воды (вес продукта: 4,0 г/64%/т.пл. 277-279°).
3) Синтез 5-(1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида 5-(4-бензил-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида
Figure 00000013
Способ проведения гидрогенолиза:
5,0 г 5-(4-бензил-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида добавляют к 300 мл этанола, а затем вводят в систему 9 г палладия на активированном угле (5%) и 5 г НОАс (100%), и проводят дебензилирование до конца при 20-30°С при помощи водорода. В результате фильтрации и удаления растворителя при пониженном давлении, последующей кристаллизации из спирта или воды и высушивания при 60°С при пониженном давлении, можно выделить продукт (3,1 г/85%/т.пл. 252-255°), спектроскопически идентичный материалу, который приготавливают по описанным ранее методикам, в том числе, в DE 4101686 / раскрыт 23.07.92; DE 4333254 / раскрыт 6.04.95; ЕР 0648767 / опубликован 19.04.95; ЕР 0738722 / опубликован 23.10.96).
Пример 2
1) Синтез 5-(4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил) бензофуран-2-карбоксамида из 5-бромбензофуран-2-карбоксамида
Figure 00000014
0,9 г 5-бромбензофуран-2-карбоксамида, 1,1 г ВОС-пиперазина и 1,45 г Na t-OBu добавляют к суспензии 0,06 г Pd(DBA)2 и 0,25 г Р(t-Bu)3 в 40 мл диметилового эфира диэтиленгликоля, и смесь выдерживают при 120-130°С в течение 16 часов в атмосфере защитного газа. После охлаждения смесь добавляют к воде, органическую фазу разбавляют при помощи 100 мл МТВЕ и трижды промывают в 50 мл воды. Растворитель выпаривают, и продукт, образовавшийся в виде твердой фазы, отфильтровывают и очищают кристаллизацией из этанола (вес продукта: 0,7 г/55%/т.пл. 210-213°).
Последующие стадии удаления защитной группы ВОС при помощи соляной кислоты и получения 5-(1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида, которые представлены ниже только в виде уравнений реакций, можно осуществить по методикам, описанным, например, в GREENE T.W. и WUTS P.G.M., PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS.
Figure 00000015
Пример 3
Синтез 5-(1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида из 5-бромбензофуран-2-карбоксамида
Figure 00000016
0,9 г 5-бромбензофуран-2-карбоксамида, 0,97 г пиперазина и 2,20 г Na t-OBu добавляют к суспензии 0,06 г Pd(DBA)2 и 0,07 г 1-(N,N-диметиламино)-1'-(дициклогексилфосфино)бифенила в 50 мл толуола, и смесь выдерживают при 120-130° в течение 16 в атмосфере защитного газа. После охлаждения реакционную смесь добавляют к смеси 50 мл воды и 10 мл 37% соляной кислоты, затем добавляют 100 мл этилацетата и перемешивают смесь в течение 20 минут. Удаляют небольшое количество не растворившегося продукта, и отделяют органическую фазу. Водную фазу еще раз промывают путем встряхивания в 50 мл этилацетата и освобождают от остатков растворителя при пониженном давлении, затем очищают при помощи угля и фильтруют. Кристаллический продукт осаждают из фильтрата при 20-22° при помощи 20-25 мл 32% раствора гидроокиси натрия. Затем продукт отфильтровывают и сушат (вес продукта: 0,65 г/70%/т.пл. 252-255°).
Пример 4
1) Синтез 5-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-гидроксибензальдегида
Figure 00000017
0,6 г бис(дибензилиденацетон)палладия и 0,16 г три-трет-бутилфосфина добавляют в атмосфере азота к 200 мл толуола, и полученный темно-красный раствор перемешивают при 20° в течение 20 минут. Затем добавляют 10 г 5-бром-2-гидроксибензальдегида, 9,7 г 1-бензилпиперазина и 7,2 г трет-бутоксида натрия. Смесь перемешивают при 60° в течение 24 часов, затем охлаждают, добавляют 800 мл воды, и дважды экстрагируют смесь при помощи 500 мл этилацетата. Органические фазы объединяют и промывают в 300 мл воды, затем удаляют растворитель при 30° и при пониженном давлении. Оставшееся темно-оранжевое масло (9,7 г) очищают при помощи хроматографии (300 г силикагеля; МТВ эфир/гептан 5:1; 1,5 литра). Остается 9,9 г светло-желтых кристаллов (67%), т.пл. 101-103°; MS 296 (М+), 205, 119, 91 (100%).
2) Синтез этил 4-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-формилфеноксиацетата
Figure 00000018
В атмосфере азота 0,5 г 5-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-гидроксибензальдегида растворяют в 5 мл NMP при 20°С при перемешивании, затем добавляют 0,25 г карбоната калия и 0,2 мл этилбромацетата. Смесь перемешивают при 110° в течение 4 часов и охлаждают до 15°, затем к смеси добавляют 30 мл воды и 30 мл этилацетата, разделяют фазы, и водную фазу экстрагируют при помощи 30 мл этилацетата. Объединяют органические фазы, дважды промывают их в 30 мл воды и освобождают от растворителя при пониженном давлении. Оставшееся желтое масло (0,7 г) подвергают хроматографии на 10 г силикагеля (МТВ эфир/гептан 5:1), и получают 0,45 г продукта (70%; желтоватое масло), MS 382 (М+), 296, 263, 199, 149, 119, 91 (100%).
Пример 5
1) Синтез этил 5-(4-бензилпиперазин-1-ил)бензофуран-2-карбоксилата
Figure 00000019
При перемешивании 0,5 г 5-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-гидроксибензальдегида добавляют при 20° к 5 мл NMP, затем к раствору добавляют 0,25 г карбоната калия и 0,2 мл этилбромацетата. Смесь перемешивают при 105° в течение 15 часов, затем охлаждают до 25°. Полученную порцию добавляют к 30 мл воды (10°) при перемешивании, затем водную фазу трижды экстрагируют при 10° при помощи 50 мл этилацетата, объединяют органические фазы, промывают их в 50 мл воды и освобождают от растворителя при пониженном давлении (1,2 г оранжевого масла). При помощи колоночной хроматографии на 30 г силикагеля (МТВ эфир/гептан 5:1) получают 0,43 г светло-желтых кристаллов (71%), т.пл. 105-107°; MS 364 (М+), 268, 204, 146, 119, 91 (100%).
Образцы соответствующего гидрохлорида (т.пл. 219-222°) можно получить при помощи растворения в этаноле, с последующим добавлением водного раствора 1N соляной кислоты, выделением полученной твердой фазы и ее высушиванием при пониженном давлении.
Пример 6
1) Синтез 5-(4-бензилпиперазин-1-ил)бензофуран-2-карбоксамида
Figure 00000020
При перемешивании 500 мг 5(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-гидроксибензальдегида добавляют при 20° в атмосфере азота к 5 мл NMP, затем к раствору добавляют 0,25 г карбоната калия и 0,2 мл этилбромацетата. Смесь перемешивают при 105° в течение 15 часов и охлаждают до 25°. Затем к смеси добавляют 0,2 мл формамида, и перемешивают в течение еще 30 минут. Далее при 25° в течение 15 минут добавляют 1 мл метоксида натрия (30% раствор в метаноле), после чего смесь перемешивают при 25-30° еще в течение 3 часов. Затем реакционную смесь вливают в 30 мл воды (10°), трижды экстрагируют водную фазу при 10° при помощи 50 мл этилацетата, объединяют органические фазы, промывают их в 50 мл воды, и удаляют растворитель при пониженном давлении (0,7 г оранжевого масла). Производят рекристаллизацию масла из 10 мл толуола (375 мг светло-желтых кристаллов; 66%), т.пл. 206-208°; MS 335 (М+), 244, 189, 146, 91 (100%).
После удаления защитных групп получается 5-(1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамид.
Пример 7
1) Синтез 5-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-2-гидроксибензальдегида
Figure 00000021
0,58 г бис(дибензилиденацетон)палладия и 0,16 г три-трет-бутилфосфина добавляют в атмосфере азота к 200 мл толуола, и полученный раствор, который приобретает темно-красный цвет, перемешивают при 20° в течение 30 минут. Затем добавляют 10 г 5-бром-2-гидроксибензальдегида, 10,2 г трет-бутил 1-пиперазинкарбоксилата и 7,2 г трет-бутоксида натрия. Смесь перемешивают при 60° в течение 24 часов и охлаждают, затем добавляют 800 мл воды и дважды экстрагируют смесь при помощи 500 мл этилацетата. Органические фазы объединяют и промывают в 300 мл воды, затем удаляют растворитель при 30° и при пониженном давлении. Оставшееся темно-оранжевое масло (11 г) очищают при помощи хроматографии (300 г силикагеля; МТБ эфир/гептан 5:1; 1-5 литров); остается 7,8 г светло-желтых кристаллов (51%), т.пл. 84-86°; MS 306 (М+), 250 (100%), 233, 176, 164.
2) Синтез этил 4-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-2-формилфеноксиацетата
Figure 00000022
В атмосфере азота 0,5 г 5-(4-трет-бутоксипиперазин-1-ил)-2-гидроксибензальдегида растворяют при перемешивании в 5 мл NMP при 20°, затем добавляют 0,25 г карбоната калия и 0,2 мл этилбромацетата. Смесь перемешивают при 110° в течение 30 минут и охлаждают до 25°. Затем к смеси добавляют 30 мл воды и 30 мл этилацетата, и разделяют фазы, после чего водную фазу экстрагируют при помощи 30 мл этилацетата. Органические фазы объединяют и промывают в 30 мл воды, затем освобождают от растворителя при пониженном давлении. К оставшейся суспензии кристаллов добавляют 30 мл толуола, 30 мл воды и 5 мл 1N HCl, затем толуоловую фазу удаляют при пониженном давлении, кристаллический осадок отделяют и при 40° сушат при пониженном давлении (0,48 г; 75%), т.пл. 93-94°С; MS 392 (М+), 336 (100%), 250, 249, 57.
Пример 8
1) Синтез этил 5-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)бензофуран-2-карбоксилата
Figure 00000023
520 мг 5-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-2-гидроксибензальдегида добавляют при 20° в атмосфере азота при перемешивании к 5 мл NMP, затем к раствору добавляют 0,25 г карбоната калия и 0,2 мл этилбромацетата. Смесь перемешивают при 105° в течение 3 часов, затем охлаждают до 25°. Полученную порцию добавляют к 30 мл воды (10°) при перемешивании, водную фазу трижды экстрагируют при 10° при помощи 30 мл этилацетата, органические фазы объединяют и промывают сначала в 30 мл насыщенного раствора NaCl, затем в 30 мл воды и освобождают от растворителя при пониженном давлении (0,6 г оранжевого масла с кристаллическими компонентами). После хроматографии на 30 г силикагеля (МТВ эфир/гептан 5:1) можно выделить 0,45 г светло-желтых кристаллов (70%), т.пл. 116-117°; MS 374 (М+), 318 (100%), 244, 232.
Пример 9
1) Синтез 5-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-бензофуран-2-карбоксамида
Figure 00000024
При 20° 1,04 г 5-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-2-гидроксибензальдегида в атмосфере азота при перемешивании добавляют к 10 мл NMP, затем к раствору добавляют и 0,5 г карбоната калия и 0,4 мл этилбромацетата. Смесь перемешивают при 120° в течение 5 часов и охлаждают до 25°. Затем к смеси добавляют 0,4 мл формамида, и продолжают перемешивать в течение еще 30 минут. Затем в течение 15 минут, без охлаждения, добавляют 1,9 мл метоксида натрия (30% раствор в метаноле), и продолжают перемешивание еще в течение часа при 25-30°. К этой партии добавляют 30 мл воды и 30 мл этилацетата, разделяют фазы, и водную фазу экстрагируют при помощи 30 мл этилацетата. Органические фазы объединяют, промывают в 30 мл воды, и удаляют растворитель при пониженном давлении (1,1 г оранжевой кристаллической суспензии). После кристаллизации с применением 20 мл толуола остается 500 мг светло-бежевых кристаллов. Маточный раствор выпаривают, и оставшееся масло растворяют в 10 мл толуола. После 3 часов при 0° образуются новые светло-бежевые кристаллы (идентичные с первыми кристаллами; 70 мг). Суммарный выход (0.57 г) составляет 49%, т.пл. 202-204°, MS 345 (М+), 289 (100%), 272, 244, 215, 203.
После удаления группы BOC по уже описанному способу получают 5-(1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамид.
Пример 10
1) Синтез 5-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-бензофуран-2-карбоксамида
5 мл 1-метил-2-пирролидона, 0,16 г хлорацетамида и 0,25 г карбоната калия при 20°С добавляют при перемешивании в атмосфере азота к 0,5 г 5-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-2-гидробензальдегида. Смесь перемешивают при 60°С в течение 16 часов, охлаждают и затем фильтруют, после чего удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток помещают в МТВ эфир, повторно фильтруют и концентрируют, затем остаток кристаллизуют из толуола. Выход выделенного продукта составляет 0,34 г (60%).
2) Синтез 5-(4-бензилпиперазин-1-ил)бензофуран-2-карбоксамида
10 мл 1-метил-2-пирролидона, 0,4 г хлорацетамида и 0,8 г карбоната калия добавляют при 20°С при перемешивании в атмосфере азота к 1,0 г 5-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-гидроксибензальдегида. Смесь перемешивают при 60° в течение 16 часов, охлаждают, затем фильтруют, после чего удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток помещают в МТВ эфир, повторно фильтруют и концентрируют, затем остаток кристаллизуют из толуола. Выход выделенного продукта составляет 0,73 г (65%).

Claims (6)

1. Способ получения 5-(1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида, отличающийся тем, что в одном реакторе проводят реакцию 5-бромсалицилальдегида сначала с соединением с формулой I
Figure 00000025
в которой
L обозначает Cl, Br, I или реакционноспособно этерифицированную группу ОН,
R1 обозначает алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода или бензил,
а затем с формамидом, и получают 5-L-бензофуран-2-карбоксамид (II), в котором L представляет собой Cl, Br, I или реакционноспособно этерифицированную группу ОН,
(II) далее подвергают аминированию с катализаторами из переходных металлов, при котором проводят его реакцию с R2-пиперазином, в котором R2 представляет собой Н или аминозащитную группу, и получают соединение с формулой III
Figure 00000026
в которой R2 обозначает Н или аминозащитную группу, и далее, если R2≠Н, то R2 отщепляют,
и/или тем, что 5-(1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамид преобразуют в одну из его солей при помощи обработки кислотой.
2. Способ получения 5-(1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида, отличающийся тем, что проводят реакцию соединения с формулой IV
Figure 00000027
в которой
L обозначает Cl, Br, I или реакционноспособно этерифицированную группу ОН,
R3 обозначает Н или CH2R6,
R4 и R5 вместе представляют собой карбонил,
R6 обозначает CN, COOH, COOR7 или CONH2,
R7 обозначает алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода,
при аминировании с катализаторами из переходных металлов, с R2-пиперазином, в котором R2 обозначает Н или аминозащитную группу, и получают соединение с формулой V
Figure 00000028
в которой
R2 обозначает Н или аминозащитную группу,
R3 обозначает Н или CH2R6,
R4 и R5 вместе представляют собой карбонил,
R6 обозначает CN, COOH, COOR7 или CONH2,
R7 обозначает алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода,
и затем проводят его реакцию в одном реакторе сначала с соединением с формулой I
Figure 00000029
в которой
L обозначает Cl, Br, I или реакционноспособно этерифицированную группу ОН,
R1 обозначает алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или бензил,
а далее - с формамидом, и получают соединение с формулой III
Figure 00000030
в которой R2 обозначает Н или аминозащитную группу,
и затем, если R2≠Н, то R2 отщепляют,
и/или тем, что 5-(1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамид преобразуют в одну из его солей при помощи обработки кислотой.
3. Способ получения 5-(1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида, отличающийся тем, что проводят реакцию соединения с формулой V
Figure 00000031
в которой
R2 обозначает аминозащитную группу,
R3 обозначает Н или CH2R6,
R4 и R5 вместе представляют собой карбонил,
R6 обозначает CN, COOH, COOR7 или CONH2,
R7 обозначает алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода,
с хлорацетамидом, и получают соединение с формулой III,
Figure 00000030
в которой R2 обозначает аминозащитную группу,
и затем R2 отщепляют,
и/или тем, что 5-(1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамид преобразуют в одну из его солей при помощи обработки кислотой.
4. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что применяемая каталитическая система с переходным металлом представляет собой Pd(ОАс)2/Р(трет-бутил)3.
5. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что в реакции 5-бромсалицилальдегида или соединения с формулой V с соединением с формулой I в качестве растворителя применяется N-метилпирролидон.
6. Соединения формулы V
Figure 00000032
в которой
R2 обозначает Н или аминозащитную группу,
R3 обозначает Н или CH2R6,
R4 и R5 вместе представляют собой карбонил,
R6 обозначает CN, COOH, COOR7 или CONH2,
R7 обозначает алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода,
а также их соли и сольваты.
RU2002117421/04A 1999-12-04 2000-11-29 Способ получения 5-(1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида и промежуточные соединения RU2266292C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19958496.6 1999-12-04
DE19958496A DE19958496A1 (de) 1999-12-04 1999-12-04 Verfahren zur Herstellung von 5-(1-Piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamid durch Übergangsmetallkatalysierte Aminierung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002117421A RU2002117421A (ru) 2003-12-20
RU2266292C2 true RU2266292C2 (ru) 2005-12-20

Family

ID=7931421

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002117421/04A RU2266292C2 (ru) 1999-12-04 2000-11-29 Способ получения 5-(1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида и промежуточные соединения

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6762300B2 (ru)
EP (1) EP1233961B9 (ru)
JP (1) JP4897174B2 (ru)
KR (1) KR100759072B1 (ru)
CN (1) CN1232519C (ru)
AR (1) AR026677A1 (ru)
AT (1) ATE299141T1 (ru)
AU (1) AU783355B2 (ru)
BR (1) BR0016149B1 (ru)
CA (1) CA2393183C (ru)
CZ (1) CZ300428B6 (ru)
DE (2) DE19958496A1 (ru)
DK (1) DK1233961T3 (ru)
ES (1) ES2243347T3 (ru)
HK (1) HK1053471A1 (ru)
HU (1) HU228841B1 (ru)
IL (2) IL149974A0 (ru)
MX (1) MXPA02005515A (ru)
MY (1) MY127851A (ru)
NO (1) NO327913B1 (ru)
PL (1) PL199197B1 (ru)
PT (1) PT1233961E (ru)
RU (1) RU2266292C2 (ru)
SI (1) SI1233961T1 (ru)
SK (1) SK287467B6 (ru)
TW (1) TWI290554B (ru)
UA (1) UA76944C2 (ru)
WO (1) WO2001040219A2 (ru)
ZA (1) ZA200205326B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006060597A1 (de) * 2006-12-21 2008-06-26 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Benzofuran-2-carboxamiden
EP2110374A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
WO2010104194A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzofuran derivatives
CZ305317B6 (cs) * 2011-12-20 2015-07-29 Masarykova Univerzita Způsob přímé mono-N-substituce piperazinu
WO2013168126A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Dr.Reddys Laboratories Limited Crystalline forms of vilazodone hydrochloride and vilazodone free base
CN102964323B (zh) * 2012-11-13 2015-03-25 苏州永健生物医药有限公司 一种5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺的合成方法
CN104045608B (zh) * 2013-03-11 2016-06-01 天津药物研究院有限公司 一种取代哌嗪化合物及制备维拉佐酮中间体的方法
CN103360374B (zh) * 2013-07-12 2016-03-09 苏州永健生物医药有限公司 维拉唑酮及其盐的合成方法
CN103965148B (zh) * 2014-05-15 2016-04-06 北京北陆药业股份有限公司 一种5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的合成方法
CN105367525A (zh) * 2014-08-28 2016-03-02 天津药物研究院 一种取代苯并呋喃-2-甲酰胺的制备方法
CN113214200B (zh) * 2021-05-26 2022-03-29 神隆医药（常熟）有限公司 一种以铜催化偶联反应制备维拉佐酮中间体的方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4210646A (en) * 1978-04-11 1980-07-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Antimicrobial compositions containing 1-(aryloxyphenyl)piperazines
EP0264730B1 (en) * 1986-10-10 1993-07-14 Konica Corporation Silver halide photographic light-sensitive material to provide dye-image with improved color-fastness to light
DE19514567A1 (de) * 1995-04-20 1996-10-24 Merck Patent Gmbh Benzofurane
JP3161360B2 (ja) * 1996-04-19 2001-04-25 東ソー株式会社 アリールアミン類の製造方法
US5929281A (en) * 1996-04-19 1999-07-27 Tosoh Corporation Process for producing heterocyclic aromatic amine or arylamine
DE19650213A1 (de) * 1996-12-04 1998-06-10 Hoechst Ag Synthese von aromatischen Aminen aus Chloraromaten

Also Published As

Publication number Publication date
CN1407981A (zh) 2003-04-02
EP1233961B9 (de) 2012-03-21
MY127851A (en) 2006-12-29
HUP0203800A2 (hu) 2003-04-28
IL149974A0 (en) 2002-12-01
SK7452002A3 (en) 2003-01-09
KR20020062313A (ko) 2002-07-25
AR026677A1 (es) 2003-02-19
EP1233961A2 (de) 2002-08-28
DK1233961T3 (da) 2005-10-17
MXPA02005515A (es) 2002-09-30
HU228841B1 (hu) 2013-06-28
BR0016149A (pt) 2002-08-13
CA2393183A1 (en) 2001-06-07
ES2243347T3 (es) 2005-12-01
DE50010680D1 (de) 2005-08-11
DE19958496A1 (de) 2001-06-07
CA2393183C (en) 2009-12-29
WO2001040219A3 (de) 2002-05-16
EP1233961B1 (de) 2005-07-06
CZ20021822A3 (cs) 2002-10-16
US20030125558A1 (en) 2003-07-03
PL199197B1 (pl) 2008-08-29
AU783355B2 (en) 2005-10-20
UA76944C2 (en) 2006-10-16
SK287467B6 (sk) 2010-10-07
HUP0203800A3 (en) 2004-12-28
IL149974A (en) 2008-12-29
HK1053471A1 (en) 2003-10-24
AU2838201A (en) 2001-06-12
NO327913B1 (no) 2009-10-19
NO20022620D0 (no) 2002-06-03
ATE299141T1 (de) 2005-07-15
JP4897174B2 (ja) 2012-03-14
KR100759072B1 (ko) 2007-09-19
TWI290554B (en) 2007-12-01
CN1232519C (zh) 2005-12-21
JP2003515605A (ja) 2003-05-07
PL355227A1 (en) 2004-04-05
CZ300428B6 (cs) 2009-05-20
SI1233961T1 (sl) 2005-12-31
WO2001040219A2 (de) 2001-06-07
BR0016149B1 (pt) 2011-02-22
PT1233961E (pt) 2005-11-30
ZA200205326B (en) 2003-10-03
US6762300B2 (en) 2004-07-13
NO20022620L (no) 2002-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2266292C2 (ru) Способ получения 5-(1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида и промежуточные соединения
CA2766077A1 (en) Process for the production of dronedarone intermediates
RU2273638C2 (ru) Производные хроманона
AU760501B2 (en) Chroman derivatives
JP4908706B2 (ja) ベンゾフラン誘導体
US4806663A (en) Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives
EP1104409A1 (en) Process for preparing piperazic acid and its conversion to n-acylated bicyclic rings containing n,n-linkages useful as intermediates for caspase inhibitors
AU2005223729A1 (en) Novel amination process
JPH0358989A (ja) オキサゾロキナゾリン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20151130