SK287467B6 - Spôsob výroby 5-(1-piperazinyl)benzofurán-2-karboxamidu a medziprodukt na túto výrobu - Google Patents
Spôsob výroby 5-(1-piperazinyl)benzofurán-2-karboxamidu a medziprodukt na túto výrobu Download PDFInfo
- Publication number
- SK287467B6 SK287467B6 SK745-2002A SK7452002A SK287467B6 SK 287467 B6 SK287467 B6 SK 287467B6 SK 7452002 A SK7452002 A SK 7452002A SK 287467 B6 SK287467 B6 SK 287467B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- carboxamide
- benzofuran
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Spôsob výroby 5-(1-piperazinyl)benzofurán-2-karboxamidu, keď sa ako medzistupeň necháva reagovať 5-brómsalicylaldehyd alebo jeho deriváty amináciou katalyzovanou prechodným kovom s R2-piperazínom, kde znamená R2 atóm vodíka alebo skupinu chrániacu aminoskupinu, a nasledovne sa odštepuje skupina R2, pokiaľ neznamená atóm vodíka. Je zahrnutý aj medziprodukt na túto výrobu.
Description
Vynález sa týka spôsobu výroby 5-(l-piperazinyl)-benzofurán-2-karboxamidu amináciou katalyzovanou prechodovým kovom.
Doterajší stav techniky
5-(l-Piperazinyl)benzofurán-2-karboxamid je dôležitým medziproduktom na prípravu farmaceutický účinných látok. Je opísaný napríklad v nasledujúcich patentových spisoch: DE 19730989, WO 9857953, EP 738722, EP 736525, DE 4414113, DE 4333254 alebo DE 4101686. Benzofurány ako predstupne sú opísané napríklad v patentovom spise DE 19514567.
Známe sú spôsoby výroby heterocyklických aromatických amínov alebo arylamínov (napríklad patentový spis EP 0 802173) s použitím prechodového kovu ako katalyzátora. Všeobecnú aminačnú reakciu opísal v prehľadovom článku J. F. Martinez (Angew Ch. Int. 37, str. 2046 až 2062, 1998). Iné spôsoby výroby terciámych arylamínov s použitím katalyzátora na báze trialkylfosfmu a paládia sú opísané v patentovom spise JP 10-310561 (Application-Kokai), číslo prihlášky No. 9-119477 alebo v patentovom spise JP 11-80346 (Application-Kokai), číslo prihlášky No. 9-245218.
Spôsob výroby arylamínov za katalýzy prechodovým kovom opísal S. L. Buchwald a kol. (patentový spis US 5 576460). Iný spôsob výroby aromatických amínov z chlórovaných aromatických zlúčenín za prítomnosti paládiového katalyzátora je opísaný v patentovom spise číslo EP 0 846676, ďalej ho opísal J. F. Hartwig a kol. (J. Org. Chem. str. 5575 až 5580, 1999) alebo S. L. Buchwald a kol. (J. A. C. S. 121, str. 9550 až 9561, 1999).
M. Nishiyama (Tetrahedron Letters 39, str. 617 až 620, 1998) opísal syntézu N-arylpiperazínov z arylhalogenidov a z piperazínu za katalýzy prechodovým kovom.
S prekvapením výskumy v rámci syntézy liečiv, opísané napríklad v nemeckom patentovom spise číslo DE 43 33 254 (EP 0 648767) uvádzajú, že sa dá získať 5-(l-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamid v porovnaní so známym stavom techniky aspoň v porovnateľnom alebo vyššom výťažku spôsobom, ktorého rozhodujúcou prednosťou je jednoduché uskutočnenie a tým podmienená jednoduchá izolovanosť produktu. Následok je tiež neveľká spotreba rozpúšťadla a energie.
Podstata vynálezu
Spôsob výroby 5-(l-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu a/lebo jeho solí, pozostáva podľa vynálezu v tom, že
a) sa 5-brómsalicylaldehyd v jednej nádobe najskôr necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (I)
L-CH2-COOR (I), kde znamená
L atóm chlóru, brómu alebo jódu, alebo reaktívne esterifikovanú hydroxylovú skupinu a
R’ alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíku alebo benzylovú skupinu a nasledovne s formamidom za získania 5-L-benzofurán-2-karboxamidu všeobecného vzorca (II), kde znamená L atóm chlóru, brómu, jódu alebo reaktívne esterifikovanú hydroxylovú skupinu, nasledovne sa 5-L-benzofuran-2-karboxamid všeobecného vzorca (II) aminuje za katalýzy prechodovým kovom reakciou s R2-piperazínom, kde znamená R2 atóm vodíka alebo skupinu chrániacu aminoskupinu, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (III) kde znamená R2 atóm vodíka alebo skupinu chrániacu aminoskupinu, a nasledovne sa odštepuje skupina R2, pokiaľ neznamená atóm vodíka alebo
b) zlúčenina všeobecného vzorca (IV)
(IV) , kde znamená
L atóm chlóru, brómu alebo jódu, alebo reaktívne esterifíkovanú hydroxylovú skupinu,
R3 atóm vodíka alebo skupinu CH2R6,
R4, R5 od seba nezávisle skupinu OR7, OR8, SR7 alebo SR3,
R4 a R5 spoločne tiež skupinu karbonylovú, =S, =N-C(R7)2 =N-C(R8)2, =N-OH, =N-OR7, =N-N[(R7)2], =N-N[(R8)2] alebo -O-(CH2)n-O-,
R6 skupinu CN, COOH, COOR7 alebo CONH2,
R7 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
R8 skupinu fenylovú substituovanú jednou alebo dvomi skupinami zo súboru zahrnujúceho R7, OR7, SR7 a atóm halogénu, n 2 alebo 3, sa necháva reagovať amináciou katalyzovanou prechodovým kovom s R2-piperazínom, kde znamená R2 atóm vodíka alebo skupinu chrániacu aminoskupinu, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (V),
(V) kde znamená
R2 atóm vodíka alebo skupinu chrániacu aminoskupinu,
R3 atóm vodíka alebo skupinu CH2R6,
R4, R5 od seba nezávisle skupinu OR7, OR8, SR7 alebo SR8,
R4 a R5 spoločne tiež skupinu karbonylovú, =S, =N-C(R7)2, =N-C(R8)2, =N-OH, =N-OR7, =N-N[(R7)2], =N-N[(R8) 2 ] alebo -O-(CH2)2-O-,
R6 skupinu CN, COOH, COOR7 alebo CONH2,
R7 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
R8 skupinu fenylovú substituovanú jednou alebo dvomi skupinami zo súboru zahrnujúceho R7, OR7, SR7 a atóm halogénu, n 2 alebo 3, nasledovne v jednej nádobe necháva reagovať najskôr so zlúčeninou všeobecného vzorca (I)
L-CH -COOR1 (I), kde znamená
L atóm chlóru, brómu alebo jódu, alebo reaktívne esterifíkovanú hydroxylovú skupinu a
R1 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo benzylolovú skupinu a nasledovne s formamidom za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (III) (iii),
kde znamená R2 atóm vodíka alebo skupinu chrániacu aminoskupinu a odštepuje sa skupina R2, pokiaľ neznamená atóm vodíka alebo
c) sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde znamená
R2 skupinu chrániacu aminoskupinu,
R3 atóm vodíka alebo skupinu CH2R6,
R4, R5 od seba nezávisle skupinu OR7, OR8, SR7 alebo SR8,
R4 a R5 spoločne tiež skupinu karbonylovú, =S, =N-C(R7)2, =N-C(R8)2, =N-OH, =N-OR7, =N-N[(R7)2], =N-N[(R8)2] alebo -O-(CH2)„-O-,
R6 skupinu CN, COOH, COOR7 alebo CONH2,
R7 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
R8 skupinu fenylovú substituovanú jednou alebo dvomi skupinami zo súboru zahrnujúceho R7, OR7, SR7 a atóm halogénu, n 2 alebo 3, s chlóracetamidom za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (III), kde znamená
R2 skupinu chrániacu aminoskupinu, a nasledovne sa skupina R2 chrániaca aminoskupinu odštiepi a/alebo sa 5-(l-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamid reakciou s kyselinou prevedie na svoju adičnú soľ s kyselinou. Podstatou vynálezu sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca (V)
(V) , kde znamená
R2 atóm vodíka alebo skupinu chrániacu aminoskupinu,
R3 atóm vodíka alebo skupinu CH2R6,
R4, R5 od seba nezávisle skupinu OR7, OR8, SR7 alebo SR8,
R4 a R5 spoločne tiež skupinu karbonylovú, =S, =N-C(R')2, =N-C(R8)2, =N-OH, =N-OR7, =N-N[(R7)2], =N-N[(R8)2] alebo -O-(CH2)„-O-,
R6 skupinu CN, COOH, COOR7 alebo CONH2,
R7 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
R8 skupinu fenylovú substituovanú jednou alebo dvomi skupinami zo súboru zahrnujúceho R7, OR7, SR7 a atóm halogénu, n 2 alebo 3, a ich soli a solváty.
Pokiaľ v zlúčeninách všeobecného vzorca (I), (II) prípadne (IV) znamená L reaktívne esterifikovanú hydroxy lovú skupinu, je to výhodne alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka (výhodne metylsulfonyloxyskupina alebo trifluórmetylsulfonyloxyskupina) alebo arylsulfonyloxyskupina s 6 až 10 atómami uhlíka (výhodne fenylsulfonyloxyskupina alebo p-tolylsulfonyloxyskupina, alebo tiež 2-naftalensulfonyloxyskupina) alebo tiež fluórsulfonyloxyskupina.
Symbol R1 znamená alkylovú alebo benzylovú skupinu. Alkylová skupina má 1,2, 3,4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, výhodne 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, predovšetkým je to skupina metylová a etylová, ďalej skupina propylová, izopropylová, ďalej tiež butylová, izobutylová, sek-butylová alebo terc-butylová skupina.
V zlúčeninách všeobecného vzorca (I) znamená L výhodne atóm chlóru, ďalej tiež atóm brómu.
Symbol R2 znamená atóm vodíka alebo skupinu chrániacu aminoskupinu.
Výraz „skupina chrániaca aminoskupinu“ je všeobecne známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (na blokovanie) aminoskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však ľahko odstrániteľné, ak je žiaduca reakcia na inom mieste molekuly uskutočnená. Typické pre takéto skupiny sú osobitne nesubstituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymetylové alebo aralkylová. Pretože sa skupiny, chrániace aminoskupinu, po žiaducej reakcii (alebo po slede reakcií) odstraňujú, nemá ich druh a veľkosť rozhodujúci význam. Výhodné sú však skupiny s 1 až 20 a najmä s 1 až 8 atómami uhlíka. Výraz „acylová skupina“ je tu vždy chápaný v najširšom slova zmysle. Zahrnuje acylové skupiny odvodené od alifatických, aralifatických, aromatických alebo heterocyklických karboxylových alebo sulfonových kyselín a od nich odvodených acylových skupín, ako najmä skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a predovšetkým araloxykarbonylové. Ako príklady takých acylových skupín sa uvádzajú skupiny alkanoylové ako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové ako fenylacetylová skupina; aroylové ako benzoylová alebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové ako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové ako skupina metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová, terc-butoxykarbonylová (BOC), 2-jódetoxykarbonylová, aralkyloxykarbonylové ako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ označovaná tiež ako Z), 4-metoxybenzyloxykarbonylová,
9-fluorenylmetoxykarbonylová (FMOC) skupina a arylsulfonylová skupina ako skupina 4-metoxy-2,3,6-trimetylfenylsulfonylová (Mtr.). Osobitne výhodne znamená R2 skupinu benzylovú alebo BOC.
Odštiepenie skupiny chrániacej aminoskupinu sa darí - podľa použitej chrániacej skupiny - napríklad silnými kyselinami, účelne kyselinou trifluóroctovou alebo chloristou, ale tiež inými silnými anorganickými kyselinami, ako kyselinou chlorovodíkovou alebo sírovou, silnými organickými karboxylovými kyselinami ako kyselinou trichlóroctovou alebo sulfonovými kyselinami ako kyselinou benzensulfonovou alebo toluensulfonovou. Prítomnosť prídavného inertného rozpúšťadla je možná, nie je však vždy nutná. Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné organické napríklad karboxylové kyseliny, ako je kyselina octová, étery, ako je tetrahydrofúrán alebo dioxan, amidy, ako je dimetylformamid, halogenované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, ďalej tiež alkoholy, ako je metanol, etanol alebo izopropanol, ako tiež voda. Do úvahy prichádzajú tiež zmesi týchto rozpúšťadiel. Kyselina trifluóroctová sa výhodne používa v nadbytku bez prísady ďalších rozpúšťadiel, kyselina chloristá vo forme zmesi kyseliny octovej a 70 % kyseliny chloristej v pomere 9:1. Reakčná teplota pre odštiepenie je účelne približne 0° až približne 50 °C, výhodne 15° až 30 °C.
Skupiny BOC, OBut a Mtr sa môžu napríklad výhodne odštepovať kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne alebo približne 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne pri teplote 15° až 30 °C.
Hydrogenolyticky odstrániteľné chrániace skupiny (napríklad skupina CBZ alebo skupina benzylová) sa môžu odštepovať napríklad spracovaním vodíkom za prítomnosti katalyzátora (napríklad katalyzátora na báze ušľachtilého kovu, ako paládium, účelne na nosiči, ako na uhlí). Ako rozpúšťadlo sú vhodné uvedené rozpúšťadlá, najmä napríklad alkoholy, ako je metanol alebo etanol alebo amidy ako dimetylformamid. Hydrogenolýza sa spravidla uskutoční pri teplote približne 0° až 100 °C, za tlaku približne 0,1 až 20 MPa, výhodne pri teplote 20° až 30 °C, za tlaku približne 0,1 až 1 MPa.
Symbol R3 znamená výhodne atóm vodíka.
Symbol R3 a R4 znamená výhodne metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu alebo fenoxyskupinu.
Symboly R4 a R5 znamenajú osobitne spoločne karbokarbonylovú skupinu.
V zlúčenine všeobecného vzorca (IV) znamená Hal najmä atóm brómu. Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) prípadne (V) môžu byť tiež v dimernej, zodpovedajúcej salicylaldehydy odštepiteľnej forme, pričom L a R2 majú nasledujúci význam:
Symbol R7 znamená alkylovú skupinu. Alkylová skupina má 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, výhodne 1, 2, 3, alebo 4 atómy uhlíka, predovšetkým je to skupina metylová a etylová, ďalej skupina propylová, izopropylová, ďalej tiež butylová, izobutylová, sek-butylová alebo terc- butylová skupina.
V zlúčenine všeobecného vzorca (IV) prípadne (V) znamená =N-C(R7)2 výhodne skupinu =N-C(CH3)2, =N-C(R8)2 výhodne skupinu =N-C(fenyl)2, =N-OR7 výhodne skupinu =N-OCH3, =N-N[(R7)2] výhodne skupinu =N-N[(CH3)2], =N-N[(R8)2] výhodne skupinu =N-N[(fenyl)2],
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (IV) sú buď známe, alebo sa pripravujú samotné osebe známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môže tiež používať osebe známych, tu bližšie neopisovaných variantov.
Variant spôsobu prípravy a)
Reakcia 5-brómsalicylaldehydu so zlúčeninou všeobecného vzorca (I) a nasledovne s formamidom sa uskutoční vo vhodnom inertnom rozpúšťadle za prísady zásady, ako reakcia v jednej nádobe.
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhľovodíky ako hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén; chlórované uhľovodíky ako trichlóretylén, 1,2-dichlóretan alebo teetrachlórmetan, chloroform alebo dichlórmetán; étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxan; glykolétery ako etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter (metylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny ako acetón alebo butanón; nitrily ako acetonitril; sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO); sírouhlík; nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nitrobenzén; alebo zmesi týchto rozpúšťadiel.
Reakčný čas je podľa reakčných podmienok niekoľko minút až 14 dní, reakčná teplota je približne 0° až 150 °C a výhodne 60° až 120 °C. Osobitne výhodný je reakčný čas 4 až 20 hodín a rekačná teplota 90° až 115 °C. Ako výhodné zásady sa príkladne uvádzajú uhličitan draselný, sodný a cézny.
Pri reakcii v jednej nádobe sa nasledovne uskutoční reakcia formamidu výhodne za prítomnosti organickej zásady, výhodne alkalického alkoholátu, ako je napríklad terc-butylacetát sodný a zodpovedajúceho alkoholu za získania 5-Hal-benzofurán-2-karboxamidu všeobecného vzorca (II), kde znamená Hal výhodne atóm brómu. Reakcia sa uskutoční výhodne pri teplote 0° až 60 °C.
Iné spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (II) sú opísané v literatúre (napríklad Bull. Soc. Chim. Fr., str. 4329, 1971; a O. Darín a kol., Justus Liebigs Ann. Chem., str. 160 až 194, 1975). Opísaná reakcia v jednej nádobe prebieha s lepšími výťažkami ako spôsoby známe z literatúry.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (II) s R2-piperazínom na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa uskutoční vo vhodnom rozpúšťadle, za prítomnosti zásady a prechodového kovu ako katalyzátora.
Ako katalyzátory na báze prechodového kovu sa príkladne uvádzajú chlorid alebo acetát paládnatý, alebo iné deriváty dvojmocného paládia, ktoré sa predbežne redukujú napríklad borhydridom sodným alebo fosfínami (tento krok môže odpadnúť pri použití nadbytku ligandu R3P) alebo typov Pd-(O)-, ako sú napríklad Pd(DBA) alebo Pd (DBA) (DBA = dibenzylidenaceton).
K tomuto spektru komplexov paládia pristupujú zodpovedajúce ligandové komplexy niklu alebo medi. Okrem toho sú použiteľné ako ligandy analógy Ν,Ν-diarylimidazoliovej soli (J. Huang a kol., Org. Lett. 1, str. 1307 až 1309, 1999).
Ako použiteľné fosfanové prípadne aza-/fosfanové ligandy sa príkladne uvádzajú tris-orto-tolylfosfm, tris-cyklohexylfosfín,
-(2-difenylfosfín-l-naftyl)izochinolín (QUINAP),
1,8-bis(dimetylamino)naftalen,
Phe2P-CH2-PPhe2, najmä tiež P(terc-butyl)3=P(t-Bu)3, l,ľ-bis(difenylfosfoano)ferrocen (DPPF ako komplex DPPFxPdCl2, 2,2'-bis(difenylfosfíno)-1,1 ’-binaftyl (=BINAP), (S)-dibutfos= 1 -(2-di-terc-butylfosfanylfenyl)etyldimetylamín,
-(Ν,Ν-dimetylamino)-1 '-(dicyklohexylfosfmo)bifenyl,
-(di-t-butylfosfino)bifenyl,
1,1 '-bis(di-t-butylfosfino)bifenyl, (t-Bu)2P-(CH2)„-P(t-Bu)2, n = 1, 2, 3; (t-Bu)2P-(CH2)m-X-(CH2)n-P(t-Bu)2, m, n = 1, 2, 3; X = 0... ale tiež
DB'PF = l,ľ-bis(di-ter-butylfosfino)ferocen.
Ako rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhľovodíky ako benzén, toluén alebo xylén; chlórované uhľovodíky ako dichlórmetán; ketóny ako acetón alebo butanón; étery ako tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán; nitrily ako acetinitril; alebo zmesi týchto rozpúšťadiel.
Reakčný čas je podľa reakčných podmienok niekoľko minút až 14 dní, reakčná teplota je približne 0° až 180 °C a spravidla 30° až 130 °C. Ako výhodné zásady sa príkladne uvádzajú alkalické alkoholáty napríklad terc-butylát sodný.
Variant spôsobu prípravy b)
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (IV) s R2-piperazínom sa uskutoční za podmienok uvedených pre variant spôsobu a). Prípadne sa prevedie skupina R4 a R5 na karbonylovú skupinu. Nasledovná reakcia v jednej nádobe zlúčeniny všeobecného vzorca (V) so zlúčeninou všeobecného vzorca (I) a nasledovne s formamidom sa uskutoční za opísaných podmienok. Tiež odštepovanie skupiny R2, pokiaľ táto skupina neznamená atóm vodíka, sa uskutoční za opísaných podmienok.
Zásada všeobecného vzorca (I) sa môže kyselinou previesť na príslušnú adičnú soľ s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy osobitne kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyseliny sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfonové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina formiová, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malonová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metansulfonová, etansulfonová, etandisulfonová, 2-hydroxyetansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová, naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať k izolácii a/alebo na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Vynález objasňujú, nijako však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Percentá sú chápané hmotnostné, pokiaľ nie je uvedené inak. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celzia. Výraz „spracovanie zvyčajným spôsobom“ v nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia znamená:
Pripadne sa pridáva voda, prípadne podľa konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, uskutoční sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
1. Príprava 5-brómbenzofurán-2-karboxamidu
Uskutočnenie reakcie s etylbrómacetátom:
Rozpustí sa za miešania 200 g 5-bróm-2-hydroxybenzaldehydu v 2000 ml N-metylpyrolidonu (NMP) a pridá sa 144 g uhličitanu draselného a 175 g etylbrómacetátu. Mieša sa v prostredí dusíka za teploty 105 °C počas 15 hodín. Vzniknutý oranžový a kryštály obsahujúci roztok sa ochladí na teplotu 25 °C, zmieša sa s 135 g formamidu a mieša sa počas 30 minút. V 15 minútach sa nechá pritiecť bez chladenia 557 ml natriummetylátu (30 % v metanolu). Po troch hodinách sa získa hnedastý, kryštály obsahujúci roztok. Vleje sa na 6 1 VE-vody (10 °C) a mieša sa počas 30 minút. Kryštály sa odsajú, premyjú sa 1 1 VE-vody, znova sa zmiešajú so 4 1 VE-vody a odsajú sa. Opäť sa premyjú 1 1 VE-vody. Cez noc sa kryštály sušia vo vákuu pri teplote 60 °C do konštantnej hmotnosti (výťažok je 113 g svetlobéžových kryštálov s teplotou topenia 210° až 213 °C; CAS 35351-21-4). Fyzikálne a spektrálne hodnoty zodpovedajú uverejneným hodnotám (Rene; Roy er; BSCFAS; Bull. Soc. Chim. Fr.: 1971; 4329 a Dann O. a kol.; JLACBF; Justus Liebigs Ann, Chem.; GE 1975; 160- 194).
Rovnakým spôsobom sa za porovnateľného výťažku získa 5-chlórbenzofuran-2-karboxamid (teplota topenia 200° až 202 °C), 5-fluórbenzofuran-2-karboxamid a 5-jódbenzofuran-2-karboxamid.
2. Príprava 5-(4-benzyl-l-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu amináciou katalyzovanou prechodovým kovom z 5-brómbenzofuran-2-karboxamidu reakciou s benzylpiperazínom.
Príkladné uskutočnenie s katalyzátorovým systémom Pd(OAc)2/P(t-Bu)3.
Do suspenzie 0,085 g acetátu paládnatého v 250 ml xylolu sa po 15 minútovom miešaní pridá 0,30 g P(t-Bu)3, 4,5 g 5-brómbenzofuran-2-karboxamidu, 4,9 g benzylpiperazínu a 5,0 g natrium-terc-butylátu a zohrievaním sa v ochrannom prostredí dusíka udržiava počas 12 až 18 hodín na teplote 125 °C. Po ochladení sa vnesie na 500 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej a vodná fáza sa extrahuje 3 x 200 ml etyléteru (EE). Vodná fáza sa za sledovania hodnoty pH a teploty (20° až 25 °C) vodným hydroxidom sodným (20 %) upraví na 10 a ako pevná fáza sa odfiltruje 5-(4-benzyl-l-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamid. Prekryštalizuje sa zo systému etanol/voda (výťažok je 4 g, 64 % teória, teplota topenia 277° až 279 °C).
3. Príprava 5-(l-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu zo 5-(4-benzyl-l-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu
Uskutočnenie hydrogenolýzy
Do 300 ml etanolu sa pridá 5,0 g 5-(4-benzyl-l-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu a po pridaní 9 g paládia na aktívnom uhlí (5 %) a 5 g kyseliny octovej (100 %) sa až do vyčerpania za teploty 20° až 30 °C debenzyluje vodíkom. Produkt sa izoluje filtráciou, odstránením rozpúšťadla vo vákuu a prekryštalizovaním z alkoholu alebo z vody a sušením vo vákuu za teploty 60 °C (výťažok 3,1 g, 85 % teórie, teplota topenia 252° až 255 °C). Spektroskopicky je identický s produktom získaným predchádzajúcimi spôsobmi opísanými v literatúre (DE 4101686 (uverejnené 23.7.1992); DE 4333254 (uverejnené 6. 4. 1995); EP 0648767 (uverejnené 19. 4. 1995); a EP 0738722 (uverejnené 23. 10. 1996).
Príklad 2
1. Príprava 5-(4-terc.butoxykarbonyl-l-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu z 5-brómbenzofuran-2-karboxamidu
Do suspenzie 0,06 g Pd(DBA) a 0,25 g P(t-Bu)3 sa v 40 ml dietylénglykoldimetyléteru pridá 0,9 g 5-brómbenzofuran-2-karboxamidu, 1,1 g BOC-piperazínu a 1,45 g natrium-terc-butylátu a zohrievaním sa v ochrannom prostredí dusíka udržiava počas 16 hodín na teplote 120° až 130 °C. Po ochladení sa vnesie do vody, organická fáza sa zriedi 100 ml MTBE a premyje sa 3 x 50 ml vody. Roztok sa odparí a ako pevná látka vylúčený produkt sa odfiltruje a čistí prekryštalizovaním z etanolu (výťažok je 0,7 g, 55 % teória, teplota topenia 210° až 213 °C).
Nasledovné odštepenie BOC-chrániacej skupiny kyselinou chlorovodíkovou a vytvorenie 5-(l-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu sa uskutočni napríklad spôsobom, ktorý opísal Greene T. W. a Wuts P. G.
M. (Protective Groups in Organic Synthesis).
Príklad 3
1. Príprava 5-(l-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu z 5-brómbenzofuran-2-karboxamidu
θ I
Do suspenzie 0,06 g Pd(DBA)2 a 0,07 g l-(N,N-dimetylamino)-ľ-(dicyklohexylfosfino)bifenylu sa v 50 ml toluénu pridá 0,9 g 5-brómbenzofuran-2-karboxamidu, 0,97 g piperazínu a 2,20 g natrium-terc-butylátu a zohrievaním sa v ochrannom prostredí dusíka udržiava počas 16 hodín na teplote 120° a 130 °C. Po ochladení sa vnesie do zmesi 50 ml vody a 10 ml 37 % kyseliny chlorovodíkovej, pridá sa 100 ml etylacetátu a mieša sa počas 20 minút. Odstráni sa malé množstvo nerozpusteného produktu a organická fáza sa oddelí. Vodná fáza sa opakovane pretrepe s 50 ml etylacetátu, vo vákuu sa rozpúšťadlo odstráni, zvyšok sa vyčíri uhlím a sfiltruje sa. Z filtrátu sa vyzráža za teploty 20° až 22 °C pridaním 20 až 25 ml 32 % sodného lúhu kryštalický produkt, ktorý sa odfiltruje a vysuší (výťažok je 0,65 g, 70 % teória, teplota topenia 252° až 255 °C).
Príklad 4
1. Príprava 5-(4-benzylpiperazinyl-l-yl)-2-hydroxybenzaldehydu
Do 200 ml toluénu sa v prostredí dusíka pridá 0,6 g bis-(dibenzylidenaceton)paládia a 0,16 g tri-terc-butylfosfinu a získaný tmavočervený roztok sa mieša počas 20 minút za teploty 20 °C. Pridá sa 10 g 5-bróm-2-hydroxybenzaldehydu, 9,7 g 1-benzylpiperazínu a 7,2 g natrium-terc-butylátu. Mieša sa počas 24 hodín za teploty 60 °C, ochladí sa, zmieša sa s 800 ml vody a extrahuje sa 2 x 500 ml etylacetátu. Organické fázy sa spoja, premyjú sa 300 ml vody a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu za teploty 30 °C. Zvyšný tmavooranžový olej (9,7 g) sa čistí chromatograficky (300 g silikagélu, elučné činidlo systém MTB-éter/heptán 5 : 1; 1,5 1). Získa sa 9,9 g svetložltých kryštálov (výťažok 67 % teória). Teplota topenia 101° až 103 °C, MS 296 (M+), 205, 119,91 (100%).
2. Príprava etylesteru 4-(4-benzylpiperazin-l-yl)-2-formylfenyl-oxyoctovej kyseliny
Za miešania sa 0,5 g 5-(4-benzylpiperazin-l-yl)-2-hydroxybenzaldehydu v prostredí dusíka za teploty 20 °C rozpustí v 5 ml NMP a pridá sa 0,25 g uhličitanu draselného a 0,2 ml etylbrómacetátu. Mieša sa počas 4 hodín za teploty 110 °C a ochladí sa na teplotu 15 °C. Zmes sa mieša s 30 ml vody a 30 ml etylacetátu a po oddelení fáz sa vodná fáza extrahuje 30 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyjú 2 x 30 ml vody a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšný žltý olej (0,7 g) sa chromatografuje na 10 g silikagéli (elučné činidlo systém MTB-éter/heptán 5 : 1). Získa sa 0,45 g produktu vo forme nažltlého oleja (výťažok 70 % teória).
MS 382 (M+), 296, 263, 199, 149,119, 91 (100 %).
Príklad 5
1. Príprava etylesteru 5-(4-benzylpiperazin-l-yl)-benzofuran-2-karboxylovej kyseliny
Do 5 ml NMP sa za miešania za teploty 20 °C pridá 0,5 g 5-(4-benzylpiperazin-l-yl)-2-hydroxybenzaldehydu a roztok sa zmieša s 0,25 g uhličitanu draselného a s 0,2 ml etylbrómacetátu. Mieša sa počas 15 hodín za teploty 105 °C a ochladí sa na teplotu 25 °C. Zmes sa za miešania vnesie do 30 ml vody (10 °C), vodná fáza sa extrahuje za teploty 10 °C 3 x 50 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyjú 50 ml vody a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu (získa sa 1,2 g oranžového oleja). Stĺpcová chromatografia na 30 g silikagélu (elučné činidlo systém MTB-éter/heptán 5 : 1) poskytuje 0,43 g svetložltých kryštálov (výťažok 71 % teórie) s teplotou topenia 105° až 107 °C.
MS 364 (M+), 268, 204, 146, 119, 91 (100 %).
Rozpustením v etanole, pridaním vodnej IN kyseliny chlorovodíkovej, izoláciou vypadnutej pevnej látky a usušením vo vákuu sa získa zodpovedajúci hydrochlorid s teplotou topenia 219° až 222 °C.
Príklad 6
1. Príprava 5-(4-benzylpiperazin-l-yl)-benzofuran-2-karboxamidu
Do 5 ml NMP sa za miešania za teploty 20 °C v prostredí dusíka pridá 500 mg 5-(4-benzylpiperazin-l-yl)-2-hydroxybenzaldehydu a roztok sa zmieša s 0,25 g uhličitanu draselného a s 0,2 ml etylbrómacetátu. Mieša sa počas 15 hodín za teploty 105 °C a ochladí sa na teplotu 25 °C. Zmes sa zmieša s 0,2 g formamidu a mieša sa počas 30 minút. V priebehu 15 minút sa za teploty 25 °C pridá 1 ml natriumetylátu (30 % roztok v metanole) a mieša sa počas ďalších troch hodín pri teplote 25° až 30 °C. Reakčná zmes sa vleje do 30 ml vody (10 °C), vodná fáza sa extrahuje pri teplote 10 °C 3 x 50 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyjú 50 ml vody a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu (získa sa 0,7 g oranžového oleja). Olej sa prekryštalizuje z 10 ml toluénu a získa sa 375 mg svetložltých kryštálov (výťažok 66 % teórie) s teplotou topenia 206° až 208 °C.
MS 335 (M+), 244, 189, 146, 91 (100 %).
Odštepením chrániacej skupiny sa získa 5-(l-piperazinyl)-benzofuran-2-karboxamidu.
Príklad 7
1. Príprava 5-(4-terc-butoxykarbonylpiperazin-1 -yl)-2-hydroxybenzaldehydu
Do 200 ml toluénu sa v prostredí dusíka pridá 0,58 g bis-(dibenzylidenaceton)paládia a 0,16 g tri-terc-butylfosfmu a získaný tmavočervený roztok sa mieša počas 30 minút pri teplote 20 °C. Pridá sa 10 g 5-bróm-2-hydroxybenzaldehydu, 10,2 g terc-butyl-1-piperazinkarboxylátu a 7,2 g natrium-terc-butylátu. Mieša sa počas 24 hodín pri teplote 60 °C, ochladí sa, zmieša sa s 800 ml vody a extrahuje sa 2 x 500 ml etylacetátu. Organické fázy sa spoja, premyjú sa 300 ml vody a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu pri teplote 30 °C.
Zvyšný tmavooranžový olej (11 g) sa čistí chromatograficky (300 g silikagélu, elučné činidlo systém MTB-éter/heptán 5 : 1, 1,5 1). Získa sa 7,8 g svetložltých kryštálov (výťažok 51 % teória). Teplota topenia 84° až 86 °C.
MS 306 (M+), 250 (100 %), 233, 176, 164.
2. Príprava etylesteru 4-(4-terc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)-2-formylfenyloxyoctovej kyseliny
O
Za miešania sa 0,5 g 5-(4-terc-butoxypiperazin-l-yl)-2-hydroxybenzaldehydu v prostredí dusíka pri teplote 20 °C rozpustí v 5 ml NMP a pridá sa 0,25 g uhličitanu draselného a 0,2 ml etylbrómacetátu. Mieša sa počas 30 minút pri teplote 110 °C a ochladí sa na teplotu 25 °C. Zmes sa mieša s 30 ml vody a 30 ml etylacetátu a po oddelení fáz sa vodná fáza extrahuje 30 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyjú 30 ml vody a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšná kryštalická kaša sa zmieša s 30 ml toluénu, 30 ml vody a 5 ml IN kyseliny chlorovodíkovej, toluénová fáza sa odstráni vo vákuu, kryštalická zrazenina sa oddelí a suší sa vo vákuu pri teplote 40 °C. Získa sa 0,48 g produktu (výťažok 75 % teória).
Teplota topenia je 93° až 94 °C.
MS 392 (M+), 336 (100 %), 250/249, 57.
Príklad 8
Príprava etylesteru 5-(4-terc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)-benzofuran-2-karboxylovej kyseliny
Do 0,5 ml NMP sa v prostredí dusíka pri teplote 20 °C za miešania pridá 520 mg 5-(4-terc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)-2-hydroxybenzaldehydu a roztok sa zmieša s 0,25 g uhličitanu draselného a 0,2 ml etylbrómacetátu. Mieša sa počas 3 hodín pri teplote 105 °C a ochladí sa na teplotu 25 °C. Zmes sa zmieša s 30 ml vody (10 °C), vodná fáza s teplotou 10 °C sa extrahuje 3 x 30 ml etylacetátu, spojené organické extrakty sa premyjú 30 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a 30 ml vody, vo vákuu sa zmes zbaví rozpúšťadla za získania 0,6 oranžového oleja s kryštalickými podielmi. Po chromatografii na 30 g silikagélu (elučné činidlo systém MTB-éter/heptan 5 : 1) sa získa 0,45 g svetložltých kryštálov (výťažok 70 % teória). Teplota topenia 116° až 117 °C.
MS 374 (M+), 318 (100 %), 244, 232.
Príklad 9
1. Príprava 5-(4-terc-butoxykarbonylpiperazin-1 -yl)benzofuran-2-karboxamidu
Do 10 ml NMP sa za miešania pri teplote 20 °C v prostredí dusíka pridá 1,04 g 5-(4-terc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)-2-hydroxybenzaldehydu a roztok sa zmieša s 0,25 g uhličitanu draselného a s 0,4 ml etylbrómacetátu. Mieša sa počas 5 hodín pri teplote 120 °C a ochladí sa na teplotu 25 °C. Zmes sa zmieša s 0,4 ml formamidu a mieša sa počas 30 minút. V priebehu 15 minút sa bez ochladenia pridá 1,9 ml natriumetylátu (30 % roztok v metanole) a mieša sa počas ďalšej hodiny pri teplote 25° až 30 °C. Reakčná zmes sa zmieša s 30 ml vody a 30 ml etylacetátu a po oddelení fáz sa vodná fáza extrahuje 30 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyjú 30 ml vody a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu (získa sa 1,1 g oranžovej kryštálovej kaše). Po prekryštalizovaní z 20 ml toluénu sa získa 500 mg svetložltých kryštálov. Materský lúh sa zahustí a zvyšný olej sa rozpustí v toluéne. Pri teplote 0 °C sa vytvárajú po troch hodinách ďalšie svetložlté kryštály (identické ako prvé získané kryštály vo výťažku 70 mg). Celkový výťažok 0,57 g predstavuje 49 % teória) produktu s teplotou topenia 202° až 204 °C.
MS 345 (M+), 289 (100 %), 272, 244, 215, 203.
Odštepením BOC-chrániacej skupiny opísaným spôsobom sa získa 5-(l-piperazinyl)-benzofuran-2-karboxamid.
Príklad 10
1. Príprava 5-(4-terc-butoxykarbonylpiperazin-l -yl)benzofuran-2-karboxamidu
Do 0,5 g 5-(4-terc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)-2-hydroxybenzaldehydu sa za miešania pri teplote 20 °C v prostredí dusíka pridá 5 ml l-metyl-2-pyrolidonu, 0,16 g chloracetamidu a 0,25 g uhličitanu draselného. Mieša sa počas 16 hodín pri teplote 60 °C, ochladí sa a sfiltruje sa. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa vyberie do systému MTB/éter, zmes sa sfiltruje, filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa prekryštalizuje z toluénu. Izoluje sa 0,34 g produktu (60 % teória).
2. Príprava 5-(4-benzylpiperazin-l-yl)benzofuran-2-karboxamidu
Do 1,0 g 5-(4-benzylpiperazin-l-yl)-2-hydroxybenzaldehydu sa za miešania pri teplote 20 °C v prostredí dusíka pridá 10 ml l-metyl-2-pyrolidónu, 0,4 g chloracetamidu a 0,8 g uhličitanu draselného. Mieša sa počas 16 hodín pri teplote 60 °C, ochladí sa a sfiltruje sa. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa vyberie do systému MTB/éter, zmes sa sfiltruje, filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa prekryštalizuje z toluénu. Izoluje sa 0,73 g produktu (65 % teória).
Priemyselná využiteľnosť
Priemyeslný spôsob výroby 5-(l-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu s porovnateľným alebo vyšším výťažkom v porovnaní s doterajšími spôsobmi jednoduchšie uskutočniteľný s neveľkou spotrebou rozpúšťadla a energie.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (5)
1. Spôsob výroby 5-(l-piperazinyl)benzofurán-2-karboxamidu a/alebo niektorej z jeho solí, vyznačujúci sa tým, že sa a) 5-brómsalicylaldehyd uvedie do reakcie v jedinej reakčnej nádobe najskôr so zlúčeninou vzorca (I) l-ch2-coor‘ (I), v ktorom
L znamená Cl, Br, I alebo reaktívne esterifíkovanú skupinu OH a
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu, a následne s formamidom na získanie 5-L-benzofurán-2-karboxamidu vzorca (II), v ktorom L znamená Cl, Br, O alebo reaktívne esterifíkovanú skupinu OH, potom sa 5-L-benzofurán-2-karboxamid vzorca (II) aminuje za katalýzy prechodovým kovom reakciou s R2-piperazínom, kde R2 znamená H alebo ochrannú skupinu aminoskupiny, na získanie zlúčeniny vzorca (III) v ktorom R2 znamená H alebo ochrannú skupinu aminoskupiny, potom sa v prípade, že R2 7 H, R2 odštiepi, alebo sa
b) zlúčenina vzorca (IV) v ktorom
L znamená Cl, Br, I alebo reaktívne esterifíkovanú skupinu OH,
R3 znamená H alebo CH2R6,
R4 a R5 spoločne znamenajú karbonylovú skupinu,
R6 znamená CN, COOH, COOR7 alebo CONH2,
R7 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, n znamená 2 alebo 3, aminuje za katalýzy prechodovým kovom reakciou s R2-piperazínom, kde R2 znamená H alebo ochrannú skupinu aminoskupiny, na získanie zlúčeniny vzorca (V) v ktorom
R2 znamená H alebo ochrannú skupinu aminoskupiny,
R3 znamená H alebo CH2Re,
R4 a R5 spoločne znamenajú karbonylovú skupinu,
R6 znamená CN, COOH, COOR7 alebo CONH2,
R7 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, n znamená 2 alebo 3, ktorá sa následne uvedie v jedinej reakčnej nádobe najskôr so zlúčeninou vzorca (I) (I),
L-CHz-COOR1 v ktorom
L znamená Cl, Br, I alebo reaktívne esterifikovanú skupinu OH a
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu, a potom s formamidom na získanie zlúčeniny vzorca (III) v ktorom R2 znamená H alebo ochrannú skupinu aminoskupiny, potom sa v prípade, že R2 # H, R2 odštiepi, alebo sa
c) zlúčenina vzorca (V), v ktorom
R2 znamená ochrannú skupinu aminoskupiny,
R3 znamená H alebo CH2R6,
R4 a R5 spoločne znamenajú karbonylovú skupinu,
R6 znamená CN, COOH, COOR7 alebo CONH2,
R7 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, n znamená 2 alebo 3, uvedie do reakcie s chlóracetamidom na získanie zlúčeniny vzorca (III), v ktorom R2 znamená ochrannú skupinu aminoskupiny, a R2 sa následne odštiepi, a/alebo sa 5-(l-piperazinyl)benzofurán-2-karboxamid premení na niektorú z jeho adičných solí s kyselinou pôsobením kyseliny.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že v zlúčenine vzorca (I) L znamená Br.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako katalytický systém na báze prechodového kovu použije Pd (OAc)2/P (terc-butyl)3.
4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa pri reakcii 5-brómsalicylaldehydu alebo zlúčeniny vzorca (V) so zlúčeninou vzorca (I) použije ako rozpúšťadlo N-metylpyrolidón.
5. Medziprodukt na výrobu 5-(l-piperazinyl)benzofurán-2-karboxamidu, ktorýmje zlúčenina vzorca (V)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19958496A DE19958496A1 (de) | 1999-12-04 | 1999-12-04 | Verfahren zur Herstellung von 5-(1-Piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamid durch Übergangsmetallkatalysierte Aminierung |
| PCT/EP2000/011980 WO2001040219A2 (de) | 1999-12-04 | 2000-11-29 | Verfahren zur herstellung von 5-(1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamid durch übergansmetall-katalysierte aminierung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK7452002A3 SK7452002A3 (en) | 2003-01-09 |
| SK287467B6 true SK287467B6 (sk) | 2010-10-07 |
Family
ID=7931421
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK745-2002A SK287467B6 (sk) | 1999-12-04 | 2000-11-29 | Spôsob výroby 5-(1-piperazinyl)benzofurán-2-karboxamidu a medziprodukt na túto výrobu |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6762300B2 (sk) |
| EP (1) | EP1233961B9 (sk) |
| JP (1) | JP4897174B2 (sk) |
| KR (1) | KR100759072B1 (sk) |
| CN (1) | CN1232519C (sk) |
| AR (1) | AR026677A1 (sk) |
| AT (1) | ATE299141T1 (sk) |
| AU (1) | AU783355B2 (sk) |
| BR (1) | BR0016149B1 (sk) |
| CA (1) | CA2393183C (sk) |
| CZ (1) | CZ300428B6 (sk) |
| DE (2) | DE19958496A1 (sk) |
| DK (1) | DK1233961T3 (sk) |
| ES (1) | ES2243347T3 (sk) |
| HK (1) | HK1053471A1 (sk) |
| HU (1) | HU228841B1 (sk) |
| IL (2) | IL149974A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA02005515A (sk) |
| MY (1) | MY127851A (sk) |
| NO (1) | NO327913B1 (sk) |
| PL (1) | PL199197B1 (sk) |
| PT (1) | PT1233961E (sk) |
| RU (1) | RU2266292C2 (sk) |
| SI (1) | SI1233961T1 (sk) |
| SK (1) | SK287467B6 (sk) |
| TW (1) | TWI290554B (sk) |
| UA (1) | UA76944C2 (sk) |
| WO (1) | WO2001040219A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200205326B (sk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102006060597A1 (de) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Benzofuran-2-carboxamiden |
| EP2110374A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-21 | Merck Sante | Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators |
| UY32481A (es) * | 2009-03-10 | 2010-09-30 | Takeda Pharmaceutical | Derivados de benzofurano |
| CZ305317B6 (cs) * | 2011-12-20 | 2015-07-29 | Masarykova Univerzita | Způsob přímé mono-N-substituce piperazinu |
| WO2013168126A1 (en) | 2012-05-11 | 2013-11-14 | Dr.Reddys Laboratories Limited | Crystalline forms of vilazodone hydrochloride and vilazodone free base |
| CN102964323B (zh) * | 2012-11-13 | 2015-03-25 | 苏州永健生物医药有限公司 | 一种5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺的合成方法 |
| CN104045608B (zh) * | 2013-03-11 | 2016-06-01 | 天津药物研究院有限公司 | 一种取代哌嗪化合物及制备维拉佐酮中间体的方法 |
| CN103360374B (zh) * | 2013-07-12 | 2016-03-09 | 苏州永健生物医药有限公司 | 维拉唑酮及其盐的合成方法 |
| CN103965148B (zh) * | 2014-05-15 | 2016-04-06 | 北京北陆药业股份有限公司 | 一种5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的合成方法 |
| CN105367525A (zh) * | 2014-08-28 | 2016-03-02 | 天津药物研究院 | 一种取代苯并呋喃-2-甲酰胺的制备方法 |
| CN113214200B (zh) * | 2021-05-26 | 2022-03-29 | 神隆医药（常熟）有限公司 | 一种以铜催化偶联反应制备维拉佐酮中间体的方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4210646A (en) * | 1978-04-11 | 1980-07-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antimicrobial compositions containing 1-(aryloxyphenyl)piperazines |
| EP0264730B1 (en) * | 1986-10-10 | 1993-07-14 | Konica Corporation | Silver halide photographic light-sensitive material to provide dye-image with improved color-fastness to light |
| DE19514567A1 (de) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Merck Patent Gmbh | Benzofurane |
| JP3161360B2 (ja) * | 1996-04-19 | 2001-04-25 | 東ソー株式会社 | アリールアミン類の製造方法 |
| US5929281A (en) * | 1996-04-19 | 1999-07-27 | Tosoh Corporation | Process for producing heterocyclic aromatic amine or arylamine |
| DE19650213A1 (de) * | 1996-12-04 | 1998-06-10 | Hoechst Ag | Synthese von aromatischen Aminen aus Chloraromaten |
-
1999
- 1999-12-04 DE DE19958496A patent/DE19958496A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-11-29 PL PL355227A patent/PL199197B1/pl unknown
- 2000-11-29 CN CNB00816701XA patent/CN1232519C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 HU HU0203800A patent/HU228841B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 BR BRPI0016149-7A patent/BR0016149B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 IL IL14997400A patent/IL149974A0/xx unknown
- 2000-11-29 AU AU28382/01A patent/AU783355B2/en not_active Expired
- 2000-11-29 DK DK00993257T patent/DK1233961T3/da active
- 2000-11-29 EP EP00993257A patent/EP1233961B9/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 ES ES00993257T patent/ES2243347T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 KR KR1020027007022A patent/KR100759072B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 JP JP2001541903A patent/JP4897174B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 CA CA002393183A patent/CA2393183C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-29 US US10/148,567 patent/US6762300B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 DE DE50010680T patent/DE50010680D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 PT PT00993257T patent/PT1233961E/pt unknown
- 2000-11-29 WO PCT/EP2000/011980 patent/WO2001040219A2/de active IP Right Grant
- 2000-11-29 SI SI200030744T patent/SI1233961T1/sl unknown
- 2000-11-29 UA UA2002075518A patent/UA76944C2/uk unknown
- 2000-11-29 CZ CZ20021822A patent/CZ300428B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 MX MXPA02005515A patent/MXPA02005515A/es active IP Right Grant
- 2000-11-29 SK SK745-2002A patent/SK287467B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 RU RU2002117421/04A patent/RU2266292C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 AT AT00993257T patent/ATE299141T1/de active
- 2000-11-30 MY MYPI20005614A patent/MY127851A/en unknown
- 2000-12-01 AR ARP000106337A patent/AR026677A1/es active IP Right Grant
- 2000-12-02 TW TW089125682A patent/TWI290554B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-02 IL IL149974A patent/IL149974A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-03 NO NO20022620A patent/NO327913B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-07-03 ZA ZA200205326A patent/ZA200205326B/en unknown
-
2003
- 2003-08-14 HK HK03105834A patent/HK1053471A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2006239569B2 (en) | Method for the production of 5-(4-[4-(5-cyano-3-indolyl)-butyl]-1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamide | |
| SK287467B6 (sk) | Spôsob výroby 5-(1-piperazinyl)benzofurán-2-karboxamidu a medziprodukt na túto výrobu | |
| SK130694A3 (en) | 1-£2h-1-benzopyran-2-on-8-yl| pyperazine derivatives, method of their production, pharmaceutical agents containing these compounds as effective matters and their using | |
| CA2421287A1 (en) | Chromanone derivatives | |
| AU760501B2 (en) | Chroman derivatives | |
| JP4908706B2 (ja) | ベンゾフラン誘導体 | |
| KR102389718B1 (ko) | 인돌 또는 인다졸 화합물의 제조방법 | |
| JPS5924151B2 (ja) | ジヒドロベンゾフラン誘導体の製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20151129 |