JP4897174B2

JP4897174B2 - 遷移金属触媒アミノ化により５−（１−ピペラジニル）−ベンゾフラン−２−カルボキサミドを製造する方法

Info

Publication number: JP4897174B2
Application number: JP2001541903A
Authority: JP
Inventors: アンドレアスバーセ，; シュテッフェンエメルト，; ベルントヘルフェルト，; ヘニンクベットヒェル，
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1999-12-04
Filing date: 2000-11-29
Publication date: 2012-03-14
Anticipated expiration: 2020-11-29
Also published as: ES2243347T3; DE19958496A1; CN1232519C; AU2838201A; CA2393183A1; JP2003515605A; KR20020062313A; SK287467B6; SK7452002A3; IL149974A0; NO20022620L; KR100759072B1; US6762300B2; CZ20021822A3; AU783355B2; CN1407981A; WO2001040219A2; BR0016149A; EP1233961A2; BR0016149B1

Description

【０００１】
本発明は、５−（１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドの製造方法であって、
ａ）５−ブロモサリチルアルデヒドを、ワンポット(one-pot)反応において、先ず式Ｉ
Ｌ−ＣＨ_２−ＣＯＯＲ^１Ｉ
式中、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは反応性にエステル化されたＯＨ基であり、
Ｒ^１は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルである、
で表される化合物と、その後ホルムアミドと反応させて、５−Ｌ−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（ＩＩ）を得、ここでＬは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは反応性にエステル化されたＯＨ基であり、
【０００２】
（ＩＩ）を、次に、遷移金属触媒アミノ化において、Ｒ^２−ピペラジン（ここで、Ｒ^２は、Ｈまたはアミノ保護基である）と反応させて、式ＩＩＩ
【化６】

式中、Ｒ^２は、Ｈまたはアミノ保護基である、
で表される化合物を得、
およびその後、Ｒ^２≠Ｈである場合には、Ｒ^２は、開裂して除去され、
または
【０００３】
ｂ）式ＩＶ
【化７】

式中、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは反応性にエステル化されたＯＨ基であり、
Ｒ^３は、ＨまたはＣＨ_２Ｒ^６であり、
Ｒ^４およびＲ^５は、各々、互いに独立して、ＯＲ^７、ＯＲ^８、ＳＲ^７またはＳＲ^８であり、
Ｒ^４およびＲ^５は、あるいはまた、一緒に、カルボニル、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ^７）_２、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ^８）_２、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ^７、＝Ｎ−Ｎ［（Ｒ^７）_２］、＝Ｎ−Ｎ［（Ｒ^８）_２］または−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−であり、
Ｒ^６は、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^７またはＣＯＮＨ_２であり、
Ｒ^７は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ^８は、非置換であるか、あるいはＲ^７、ＯＲ^７、ＳＲ^７またはＨａｌにより一または二置換されたフェニルであり、
ｎは、２または３である、
で表される化合物を、遷移金属触媒アミノ化においてＲ^２−ピペラジン（ここで、Ｒ^２は、Ｈまたはアミノ保護基である）と反応させて、式Ｖ
【化８】

式中、
Ｒ^２は、Ｈまたはアミノ保護基であり、
Ｒ^３は、ＨまたはＣＨ_２Ｒ^６であり、
Ｒ^４およびＲ^５は、各々、互いに独立して、ＯＲ^７、ＯＲ^８、ＳＲ^７またはＳＲ^８であり、
Ｒ^４およびＲ^５は、あるいはまた、一緒に、カルボニル、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ^７）_２、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ^８）_２、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ^７、＝Ｎ−Ｎ［（Ｒ^７）_２］、＝Ｎ−Ｎ［（Ｒ^８）_２］または−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−であり、
Ｒ^６は、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^７またはＣＯＮＨ_２であり、
Ｒ^７は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ^８は、非置換であるか、あるいはＲ^７、ＯＲ^７、ＳＲ^７またはＨａｌにより一または二置換されたフェニルであり、
ｎは、２または３である、
で表される化合物を得、
【０００４】
これを次に、ワンポット反応において、先ず式Ｉ
Ｌ−ＣＨ_２−ＣＯＯＲ^１Ｉ
式中、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは反応性にエステル化されたＯＨ基であり、
Ｒ^１は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルである、
で表される化合物と、その後ホルムアミドと反応させて、式ＩＩＩ
【化９】

式中、Ｒ^２は、Ｈまたはアミノ保護基である、
で表される化合物を得、
およびその後、Ｒ^２≠Ｈである場合には、Ｒ^２は、開裂して除去され、
または
【０００５】
ｃ）式Ｖ、
式中、
Ｒ^２は、アミノ保護基であり、
Ｒ^３は、ＨまたはＣＨ_２Ｒ^６であり、
Ｒ^４およびＲ^５は、各々、互いに独立して、ＯＲ^７、ＯＲ^８、ＳＲ^７またはＳＲ^８であり、
Ｒ^４およびＲ^５は、あるいはまた、一緒に、カルボニル、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ^７）_２、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ^８）_２、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ^７、＝Ｎ−Ｎ［（Ｒ^７）_２］、＝Ｎ−Ｎ［（Ｒ^８）_２］または−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−であり、
Ｒ^６は、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^７またはＣＯＮＨ_２であり、
Ｒ^７は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ^８は、非置換であるか、あるいはＲ^７、ＯＲ^７、ＳＲ^７またはＨａｌにより一または二置換されたフェニルであり、
ｎは、２または３である、
で表される化合物を、クロロアセトアミドと反応させて、式ＩＩＩ、
式中、Ｒ^２は、アミノ保護基である、
で表される化合物を得、
およびＲ^２は、その後開裂して除去され、
および／または５−（１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドを、この酸付加塩の１つに、酸で処理することにより転化する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
【０００６】
本発明はまた、式Ｖ
【化１０】

式中、
Ｒ^２は、Ｈまたはアミノ保護基であり、
Ｒ^３は、ＨまたはＣＨ_２Ｒ^６であり、
Ｒ^４およびＲ^５は、各々、互いに独立して、ＯＲ^７、ＯＲ^８、ＳＲ^７またはＳＲ^８であり、
Ｒ^４およびＲ^５は、あるいはまた、一緒に、カルボニル、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ^７）_２、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ^８）_２、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ^７、＝Ｎ−Ｎ［（Ｒ^７）_２］、＝Ｎ−Ｎ［（Ｒ^８）_２］または−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−であり、
Ｒ^６は、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^７またはＣＯＮＨ_２であり、
Ｒ^７は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ^８は、非置換であるか、あるいはＲ^７、ＯＲ^７、ＳＲ^７またはＨａｌにより一または二置換されたフェニルであり、
ｎは、２または３である、
で表される化合物およびこの塩および溶媒和化合物に関する。
【０００７】
５−（１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドは、薬学的に活性な成分のための重要な中間体である。これは、例えば、DE 19730989、WO 9857953、EP 738722、EP 736525、DE 4414113、DE 4333254またはDE 4101686に記載されている。
前駆体としてのベンゾフラン誘導体はまた、例えば、DE 19514567に記載されている。
【０００８】
複素環式芳香族アミンまたはアリールアミンを製造する方法は、例えば、EP 0 802 173から知られており、ここで、遷移金属触媒が用いられる。
一般的なアミノ化反応は、J.F. Martinezにより、Angew, Ch. Int. 37, 2046-2062中の論評記事中に記載されている。トリアルキルホスフィンおよびパラジウムから構成される触媒を用いた、第３アリールアミンを製造するための他の方法は、JP 10-310561（公開出願）、出願9-119477またはJP 11-80346（公開出願）、出願9-245218中に開示されている。
【０００９】
遷移金属触媒でのアリールアミンの製造方法は、S.L. Buchwald et al.により、US 5,576,460中に記載されている。パラジウム触媒の存在下で塩素化芳香族化合物から芳香族アミンを製造する他の方法は、EP 0 846 676中に、J.F. Hartwig et al.によりJ. Org. Chem. 1999, 5575-5580頁またはS.L. Buchwald et al.によりJ.A.C.S. 1999, 121, 9550-9561中に記載されている。
Tetrahedron Letters 39 (1998) 617-620において、M. Nishiyamaは、Ｎ−アリールピペラジンの、ハロゲン化アリールおよびピペラジンからの、遷移金属触媒を用いた合成を記載している。
【００１０】
驚異的なことに、例えば、DE 43 33 254 (EP 0 648 767)に記載されている医薬の合成の過程での研究は、５−（１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドを、従来技術と比較して、少なくとも匹敵するかまたは高い全体の収量で得ることができることを示しており、ここで述べることができる決定的な利点は、反応の実施が簡単であり、生成物の単離が、結果的に簡単であるという事実である。
この他の結果は、低い(low)溶媒およびエネルギー消費である。
【００１１】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＶで表される化合物中のＬが、反応性にエステル化されたＯＨ基である場合には、これは、好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）、６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくは、フェニルまたはｐ−トリルスルホニルオキシ、さらにまた２−ナフタレンスルホニルオキシ）あるいはまたフルオロスルホニルオキシである。
【００１２】
Ｒ^１は、アルキルまたはベンジルである。アルキルは、ここで、１、２、３、４、５または６個の炭素原子、好ましくは１、２、３または４個の炭素原子を有し、特に好ましくは、例えば、メチルまたはエチル、さらにプロピル、イソプロピル、さらにまたブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
式Ｉで表される化合物において、Ｌは、好ましくはＣｌ、さらにまたＢｒである。
【００１３】
Ｒ^２は、Ｈまたはアミノ保護基である。Ｒ^２は、特に好ましくは、アミノ保護基である。
「アミノ保護基」という用語は、一般的用語において知られており、化学反応に対してアミノ基を保護（または遮断）するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が実施された後に容易に除去される基に関する。代表的なこのような基は、特に、非置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または反応順序）の後に除去されるため、さらにはこれらのタイプおよび大きさは、臨界的に重要ではない；しかし、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。
【００１４】
「アシル基」という用語は、本方法および本化合物に関連して、最も広い意味で解釈されるべきである。これは、脂肪族、アラリファティック(araliphatic)、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、特に、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基および特にアラルコキシカルボニル基を含む。このタイプのアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイルまたはトリル；アリールオキシアルカノイル、例えばフェノキシアセチル；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、２−ヨードエトキシカルボニル；アラルキルオキシカルボニル、例えばＣＢＺ（カルボベンゾキシカルボニル、また「Ｚ」と呼ばれる）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）；アリールスルホニル、例えばＭｔｒ（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニル）である。
Ｒ^２は、極めて特に好ましくはベンジルまたはＢＯＣである。
【００１５】
アミノ保護基は、−用いる保護基に依存して−例えば、強酸を用いて、有利には、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）または過塩素酸を用いて、しかしまた他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸あるいはスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸を用いて、式ＩＩＩで表される化合物から除去することができる。追加の不活性溶媒の存在は、可能であるが、常に必要ではない。適切な不活性溶媒は、好ましくは有機溶媒、例えばカルボン酸、例えば酢酸、エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、アミド、例えばジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、さらにまたアルコール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール、および水である。また適切なのは、前述の溶媒の混合物である。ＴＦＡは、好ましくは、他の溶媒を加えずに過剰量で用い、過塩素酸は、好ましくは、酢酸と７０％過塩素酸との９：１の比率での混合物の形態で用いる。反応温度は、有利には、約０〜約５０℃、好ましくは１５〜３０℃である。
【００１６】
ＢＯＣ基は、好ましくは、ジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、またはジオキサン中の約３〜５Ｎの塩酸を用いて、１５〜３０℃で開裂して除去される。
【００１７】
水素化分解的に除去することができる保護基（例えばＣＢＺまたはベンジル）を、例えば、触媒（例えば、有利には支持体、例えば炭素上の貴金属触媒、例えばパラジウム）の存在下で水素で処理することにより、開裂して除去することができる。ここで好適な溶媒は、前に示した溶媒、特に、例えばアルコール、例えばメタノールまたはエタノール、あるいはアミド、例えばＤＭＦである。水素化分解を、一般的に、約０〜１００℃の温度および約１〜２００バールの圧力において、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０バールにおいて実施する。
【００１８】
Ｒ^３は、好ましくはＨである。
Ｒ^３およびＲ^４は、好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはフェノキシである。
Ｒ^４およびＲ^５は、特に、一緒にカルボニルである。
式ＩＶで表される化合物において、Ｈａｌは、好ましくはＢｒである。
式ＩＶおよびＶで表される化合物はまた、対応するサリチルアルデヒドに開裂して戻すことができる二量体形態であることができ、ここで、ＬおよびＲ^２は、示した意味を有する：
【化１１】

【００１９】
Ｒ^７は、アルキルである。アルキルは、ここで、１、２、３、４、５または６個の炭素原子、好ましくは１、２、３または４個の炭素原子を有し、特に好ましいのは、例えば、メチルまたはエチル、さらにプロピル、イソプロピル、さらにまたブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
式ＩＶおよびＶで表される化合物において、
＝Ｎ−Ｃ（Ｒ^７）_２は、好ましくは＝Ｎ−Ｃ（ＣＨ_３）_２であり、
＝Ｎ−Ｃ（Ｒ^８）_２は、好ましくは＝Ｎ−Ｃ（フェニル）_２であり、
＝Ｎ−ＯＲ^７は、好ましくは＝Ｎ−ＯＣＨ_３であり、
＝Ｎ−Ｎ［（Ｒ^７）_２］は、好ましくは＝Ｎ−Ｎ［（ＣＨ_３）_２］であり、
＝Ｎ−Ｎ［（Ｒ^８）_２］は、好ましくは＝Ｎ−Ｎ［（フェニル）_２］である。
【００２０】
式ＩおよびＩＶで表される化合物は、知られているか、または他の方法では、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg-Thieme Verlag, Stuttgart等の標準的学術書）に記載されているようなそれ自体知られている方法により、知られており、前述の反応に適する反応条件の下で正確であるように、製造される。また、ここで、それ自体知られているが、本明細書には一層詳細には述べない変法を用いることができる。
【００２１】
方法の変法ａ）
５−ブロモサリチルアルデヒドの式Ｉで表される化合物との、およびその後のホルムアミドとの反応は、好適な不活性溶媒中で、塩基を加えて、ワンポット反応として実施することができる。
【００２２】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタン、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム(diglyme)）；ケトン、例えばアセトンまたはブタノン；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；ニトロ化合物、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン；随意にまた前述の溶媒の互いの混合物である。
【００２３】
反応時間は、用いられる条件に依存して、数分〜１４日であり、反応温度は、約０℃〜１５０℃、好ましくは６０℃〜１２０℃である。
反応時間は、極めて特に好ましくは、４〜２０時間であり、温度は、９０〜１１５℃である。
好適な塩基は、例えば炭酸Ｎａ、ＫまたはＣｓのような化合物である。
【００２４】
ホルムアミドとのワンポット反応を、その後、好ましくは有機塩基、好ましくはアルカリ金属アルコキシド、例えばＮａｔｅｒｔ−ブトキシドおよびこの対応するアルコールの存在下で実施して、５−Ｈａｌ−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（ＩＩ）を得る。（ＩＩ）において、Ｈａｌは、好ましくはＢｒである。
反応は、好ましくは０〜６０℃で実施する。
（ＩＩ）を得る他の方法は、例えば、Bull. Soc. Chim. Fr., 1971; 4329およびO. Dann et al.によるJustus Liebigs Ann. Chem. 1975; 160-194中に記載されている。前記したワンポット反応は、前述の反応よりも良好な収量で進行する。
【００２５】
式ＩＩＩで表される化合物を得るための、（ＩＩ）とＲ^２−ピペラジンとの反応は、好適な不活性溶媒、塩基中で、および遷移金属触媒の存在下で実施する。
【００２６】
用いることができる遷移金属には、ＰｄＣｌ_２またはＰｄ（ＯＡｃ）_２または、例えばＮａＢＨ_４またはホスフィンを用いて予め還元されている（この段階は、過剰のリガンドＲ_３Ｐの場合には、省略することができる）他のＰｄ^２＋誘導体あるいはＰｄ（０）種、例えばＰｄ（ＤＢＡ）_２またはＰｄ_２（ＤＢＡ）_３（ＤＢＡ＝ジベンジリデンアセトン）が含まれる。
この範囲のＰｄ錯体に、ニッケルまたは銅の対応するリガンド錯体を加えることができる。
さらに、用いることができるリガンドは、J. Huang et al., Org. Lett. 1, 1999, 1307-1309に類似するＮ，Ｎ−ジアリールイミダゾリウム塩である。
【００２７】
用いられるホスフィンまたはアザ／ホスフィンリガンドには、トリス−オルト−トリルホスフィン、
トリシクロヘキシルホスフィン、
１−（２−ジフェニルホスフィノ−１−ナフチル）イソキノリン（ＱＵＩＮＡＰ）、
１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、
Ｐｈｅ_２Ｐ−ＣＨ_２−ＰＰｈｅ_２、
特にまたＰ（ｔｅｒｔ−ブチル）_３＝Ｐ（ｔ−Ｂｕ）_３、
１，１’−ビス（ジフェニルホスファノ）フェロセン（錯体ＤＰＰＦｘＰｄＣｌ_２としてのＤＰＰＦ）、
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（＝ＢＩＮＡＰ）、
【００２８】
（Ｓ）−ジブトホス＝１−（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファニルフェニル）−エチルジメチルアミン、
１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−ビフェニル、
１−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、
１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、
（ｔ−Ｂｕ）_２Ｐ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｐ（ｔ−Ｂｕ）_２、ｎ＝１、２、３、
（ｔ−Ｂｕ）_２Ｐ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｐ（ｔ−Ｂｕ）_２、ｎ、ｍ＝１、２、３；Ｘ＝Ｏ、．．．
あるいはまた
ＤＢ^ｔＰＦ＝１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン
が含まれる。
【００２９】
好適な溶媒の例は、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン；塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン；ケトン、例えばアセトン、ブタノン；エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン；ニトリル、例えばアセトニトリル、随意にまた、これらの溶媒の互いの混合物である。
反応時間は、用いる条件に依存して、数分〜１４日であり、反応温度は、０℃〜１８０℃、通常は３０℃〜１３０℃である。
好適な塩基の例は、アルカリ金属アルコキシド、例えばＮａｔｅｒｔ−ブトキシドである。
【００３０】
方法の変法ｂ）
式ＩＶで表される化合物とＲ^２−ピペラジンとの反応を、変法ａ）の下で記載した条件下で実施する。
Ｒ^４およびＲ^５を、随意に、カルボニル基に転化する。式Ｖで表される化合物と式Ｉで表される化合物との、およびその後のホルムアミドとの、その後のワンポット反応を、同様に、前記した条件下で実施する。Ｒ^２≠Ｈである場合のＲ^２の除去もまた、記載した条件下で実施する。
【００３１】
式Ｉまたは式Ｖで表される塩基を、関連する酸付加塩に、酸により、例えば等量の塩基および酸の不活性溶媒、例えばエタノール中での反応およびその後の蒸発により転化することができる。この反応のために特に適する酸は、生理学的に許容し得る塩を生成するものである。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、スルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、アラリファティック、芳香族または複素環式一塩基または多塩基カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸、ラウリル硫酸を用いることができる。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩を、式Ｉで表される化合物の単離および／または精製のために用いることができる。
【００３２】
本明細書中、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「従来の作業」は、所要に応じて水を加え、最終生成物の構成に依存して、所要に応じてｐＨを２〜１０に調整し、生成物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製することを意味する。
【００３３】
例１
１）５−ブロモベンゾフラン−２−カルボキサミドの合成
【化１２】

ブロモ酢酸エチルとの反応の実施：
２００ｇの５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを、２０００ｍｌのＮＭＰに、かきまぜながら溶解し、１４４ｇの炭酸カリウムおよび１７５ｇのブロモ酢酸エチルを加えた。混合物を、１０５℃で、窒素の下で、１５時間かきまぜた。結晶が点在した、得られたオレンジ色の溶液を、２５℃に冷却し、１３５ｇのホルムアミドを加え、混合物を、さらに３０分間かきまぜた。次に、５５７ｍｌのナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中３０％）を、冷却せずに、１５分にわたり放置して通過させた。３時間後、結晶が点在した茶色溶液が存在した。これを、６リットルの脱塩水（１０℃）中に注入し、混合物を、さらに３０分間かきまぜた。結晶を、吸引しながら濾過して除去し、１リットルの脱塩水で洗浄し、４リットルの脱塩水中に再懸濁し、吸引しながら濾過して除去し、１リットルの脱塩水で再洗浄した。結晶を、一夜乾燥させて、減圧下で６０℃で一定の重量とした（生成物重量：１１３ｇの淡いベージュ色の結晶；融点２１０〜２１３℃；ＣＡＳ３５３５１−２１−４）。
【００３４】
物理的および分光学的データは、Rene; Royer; BSCFAS; Bull. Soc. Chim. Fr.; 1971; 4329,およびDann, O. et al.; JLACBF; Justus Liebigs Ann. Chem.; GE; 1975; 160-194中に公表されているデータに相当する。
５−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミド（融点２００〜２０２℃）、５−フルオロベンゾフラン−２−カルボキサミドおよび５−ヨードベンゾフラン−２−カルボキサミドを、同一の方法を用いて相当する収量で得ることができる。
【００３５】
２）５−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドの、５−ブロモベンゾフラン−２−カルボキサミドの遷移金属触媒アミノ化による、ベンジルピペラジンを用いた合成
【化１３】

触媒系Ｐｄ（ＯＡｃ）_２／Ｐ（ｔ−Ｂｕ）_３を用いた例示的実施：
０．３０ｇのＰ（ｔ−Ｂｕ）_３、４．５ｇの５−ブロモベンゾフラン−２−カルボキサミド、４．９ｇのベンジルピペラジンおよび５．０ｇのＮａｔ−ＯＢｕを、０．０８５ｇの酢酸Ｐｄ（ＩＩ）の１５０ｍｌのキシレン中への懸濁液に、後者を１５分間かきまぜた後に加え、混合物を、保護ガス窒素の下で、１２５℃で１２〜１８時間加温した。冷却後、混合物を、５００ｍｌの２Ｎの塩酸に加え、水性相を、２００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。水性相を、水性ＮａＯＨ（２０％）を用いて、ｐＨおよび温度監視（２０〜２５℃）と共に、ｐＨ１０に調整し、固体として生成した５−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドを、例えばエタノール／水から濾別し、結晶化させた（生成物重量：４．０ｇ／６４％／融点２７７〜２７９℃）。
【００３６】
３）５−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドからの５−（１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドの合成
【化１４】

水素化分解手順：
５．０ｇの５−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドを、３００ｍｌのエタノールに加え、活性炭素（５％）上の９ｇのパラジウムおよび５ｇのＨＯＡｃ（１００％）を加えた後、生成物を、脱ベンジル化して、２０〜３０℃で水素を用いて完了させた。減圧下での濾過および溶媒の除去並びにアルコールまたは水からの結晶化および減圧下での６０℃での乾燥の後、生成物を単離することができる（３．１ｇ／８５％／融点２５２〜２５５℃、前の方法により製造された物質と分光学的に同一；特にDE 4101686／公開23.7.92；DE 4333254／公開6.4.95；EP 0648767／公表19.4.95；EP 0738722／公表23.10.96に記載されている）。
【００３７】
例２
１）５−ブロモベンゾフラン−２−カルボキサミドからの５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドの合成
【化１５】

０．９ｇの５−ブロモベンゾフラン−２−カルボキサミド、１．１ｇのＢＯＣ−ピペラジンおよび１．４５ｇのＮａｔ−ＯＢｕを、０．０６ｇのＰｄ（ＤＢＡ）_２および０．２５ｇのＰ（ｔ−Ｂｕ）_３の４０ｍｌのジエチレングリコールジメチルエーテル中への懸濁液に加え、混合物を、１２０〜１３０℃に１６時間、保護ガスの下で加温した。冷却後、混合物を、水に加え、有機相を、１００ｍｌのＭＴＢＥで希釈し、３×５０ｍｌの水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、固体として得られた生成物を、濾別し、エタノールからの結晶化により精製した（生成物重量：０．７ｇ／５５％／融点２１０〜２１３℃）。
【００３８】
以下に反応式としてのみ示す、塩酸を用いたＢＯＣ保護基のその後の除去および５−（１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドの生成を、例えば、GREENE T.W.およびWUTS P.G.M., PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESISに記載されているようにして実施することができる。
【化１６】

【００３９】
例３
５−ブロモベンゾフラン−２−カルボキサミドからの５−（１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドの合成
【化１７】

０．９ｇの５−ブロモベンゾフラン−２−カルボキサミド、０．９７ｇのピペラジンおよび２．２０ｇのＮａｔ−ＯＢｕを、０．０６ｇのＰｄ（ＤＢＡ）_２および０．０７ｇの１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルの５０ｍｌのトルエン中への懸濁液に加え、混合物を、保護ガスの下で１２０〜１３０℃に１６時間加温した。冷却後、反応混合物を、５０ｍｌの水と１０ｍｌの３７％塩酸との混合物に加え、１００ｍｌの酢酸エチルを加え、混合物を２０分間かきまぜた。次に、少量の未溶解生成物を除去し、有機相を、分離して除去した。水性相を、再び、５０ｍｌの酢酸エチルと共に振盪することにより洗浄し、減圧下で溶媒残留物から遊離し、木炭を用いて透明にし、濾過した。生成物を、２０〜２２℃の濾液から、２０〜２５ｍｌの３２％水酸化ナトリウム溶液を用いて、結晶形態に沈殿させた。生成物を、濾別して除去し、乾燥した（生成物重量：０．６５ｇ／７０％／融点２５２〜２５５℃）。
【００４０】
例４
１）５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
【化１８】

０．６ｇのビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムおよび０．１６ｇのトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを、窒素下で２００ｍｌのトルエンに加え、得られた暗赤色溶液を、２０℃で２０分間かきまぜた。次に、１０ｇの５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、９．７ｇの１−ベンジルピペラジンおよび７．２ｇのナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを加えた。混合物を、６０℃で２４時間かきまぜ、冷却し、８００ｍｌの水を加え、混合物を、２×５００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機相を混ぜ合わせ、３００ｍｌの水で洗浄し、溶媒を、３０℃で減圧下で除去した。残留した暗いオレンジ色の油（９．７ｇ）を、クロマトグラフィー（３００ｇのシリカゲル；ＭＴＢエーテル／ヘプタン５：１；１．５リットル）により精製した。９．９ｇの淡い黄色の結晶が、残留した（６７％）。
融点１０１〜１０３℃；ＭＳ２９６（Ｍ＋）、２０５、１１９、９１（１００％）。
【００４１】
２）４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−ホルミルフェノキシ酢酸エチルの合成
【化１９】

０．５ｇの５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを、５ｍｌのＮＭＰに、２０℃で窒素下でかきまぜながら溶解し、０．２５ｇの炭酸カリウムおよび０．２ｍｌのブロモ酢酸エチルを加えた。混合物を、１１０℃で４時間かきまぜ、１５℃に冷却した。３０ｍｌの水および３０ｍｌの酢酸エチルを、混合物に加え、相を分離し、水性相を、３０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機相を、２×３０ｍｌの水で洗浄し、減圧下で溶媒から遊離させた。残留した黄色油（０．７ｇ）を、１０ｇのシリカゲル上でクロマトグラフィー分離し（ＭＴＢエーテル／ヘプタン５：１）、０．４５ｇの生成物を得た（７０％；黄色油）。
ＭＳ３８２（Ｍ＋）、２９６、２６３、１９９、１４９、１１９、９１（１００％）。
【００４２】
例５
１）５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルの合成
【化２０】

０．５ｇの５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを、２０℃で、かきまぜながら、５ｍｌのＮＭＰに加え、０．２５ｇの炭酸カリウムおよび０．２ｍｌのブロモ酢酸エチルを、溶液に加えた。混合物を、１０５℃で１５時間かきまぜ、次に２５℃に冷却した。バッチを、かきまぜながら３０ｍｌの水（１０℃）に加え、水性相を、１０℃で３×５０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機相を、５０ｍｌの水で洗浄し、次に減圧下で溶媒から遊離させた（１．２ｇのオレンジ色の油）。３０ｇのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＭＴＢエーテル／ヘプタン５：１）により、０．４３ｇの淡い黄色の結晶が得られた（７１％）。
融点１０５〜１０７℃；ＭＳ３６４（Ｍ＋）、２６８、２０４、１４６、１１９、９１（１００％）。
【００４３】
対応する塩酸塩の試料（融点２１９〜２２２℃）を、エタノールへの溶解、水性１Ｎ塩酸の添加、得られた固体の単離および減圧下での乾燥により得ることができる。
【００４４】
例６
１）５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドの合成
【化２１】

５００ｍｇの５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを、２０℃で窒素下でかきまぜながら、５ｍｌのＮＭＰに加え、０．２５ｇの炭酸カリウムおよび０．２ｍｌのブロモ酢酸エチルを、溶液に加えた。混合物を、１０５℃で１５時間かきまぜ、２５℃に冷却した。次に、０．２ｍｌのホルムアミドを、混合物に加え、かきまぜを、３０分間継続した。次に、１ｍｌのナトリウムメトキシド（メタノール中の３０％溶液）を、２５℃で１５分にわたり加え、混合物を、２５〜３０℃でさらに３時間かきまぜた。反応混合物を、３０ｍｌの水（１０℃）中に注入し、水性相を、１０℃で３×５０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機相を、５０ｍｌの水で洗浄し、溶媒を、減圧下で除去した（０．７ｇのオレンジ色の油）。油を１０ｍｌのトルエンから再結晶させた（３７５ｍｇの淡い黄色の結晶；６６％）。融点２０６〜２０８℃；ＭＳ３３５（Ｍ＋）、２４４、１８９、１４６、９１（１００％）。
保護基の除去により、５−（１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドが得られた。
【００４５】
例７
１）５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
【化２２】

０．５８ｇのビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムおよび０．１６ｇのトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを、窒素下で、２００ｍｌのトルエンに加え、暗赤色となった、得られた溶液を、２０℃で３０分間かきまぜた。次に、１０ｇの５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、１０．２ｇの１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび７．２ｇのナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを加えた。混合物を、６０℃で２４時間かきまぜ、冷却し、８００ｍｌの水を加え、混合物を、２×５００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機相を混ぜ合わせ、３００ｍｌの水で洗浄し、溶媒を、３０℃で減圧下で除去した。残留した暗いオレンジ色の油（１１ｇ）を、クロマトグラフィーにより精製し（３００ｇのシリカゲル；ＭＴＢエーテル／ヘプタン５：１；１．５リットル）、７．８ｇの淡い黄色の結晶（５１％）が残留した。融点８４〜８６℃；ＭＳ３０６（Ｍ＋）、２５０（１００％）、２３３、１７６、１６４。
【００４６】
２）４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−ホルミルフェノキシ酢酸エチルの合成
【化２３】

０．５ｇの５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを、５ｍｌのＮＭＰに、２０℃で窒素下でかきまぜながら溶解し、０．２５ｇの炭酸カリウムおよび０．２ｍｌのブロモ酢酸エチルを加えた。混合物を、１１０℃で３０分間かきまぜ、２５℃に冷却した。３０ｍｌの水および３０ｍｌの酢酸エチルを、混合物に加え、相を分離し、水性相を、３０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機相を、３０ｍｌの水で洗浄し、減圧下で溶媒から遊離させた。３０ｍｌのトルエン、３０ｍｌの水および５ｍｌの１ＮのＨＣｌを、残留した結晶スラリーに加え、トルエン相を、減圧下で除去し、結晶状沈殿物を、濾別し、減圧下で４０℃で乾燥した（０．４８ｇ；７５％）。融点９３〜９４℃；ＭＳ３９２（Ｍ＋）、３３６（１００％）、２５０／２４９、５７。
【００４７】
例８
１）５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルの合成
【化２４】

５２０ｍｇの５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを、２０℃において、窒素の下で、かきまぜながら５ｍｌのＮＭＰに加え、０．２５ｇの炭酸カリウムおよび０．２ｍｌのブロモ酢酸エチルを、溶液に加えた。混合物を、１０５℃で３時間かきまぜ、次に２５℃に冷却した。バッチを、３０ｍｌの水（１０℃）にかきまぜながら加え、水性相を、１０℃で３回３０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機相を、３０ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液および３０ｍｌの水で洗浄し、次に、減圧下で溶媒から遊離させた（結晶成分を有する０．６ｇのオレンジ色の油）。３０ｇのシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＭＴＢエーテル／ヘプタン５：１）の後、０．４５ｇの淡い黄色の結晶を単離することができる（７０％）。融点１１６〜１１７℃；ＭＳ３７４（Ｍ＋）、３１８（１００％）、２４４、２３２。
【００４８】
例９
１）５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドの合成
【化２５】

１．０４ｇの５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを、２０℃で、窒素の下で、かきまぜながら、１０ｍｌのＮＭＰに加え、０．５ｇの炭酸カリウムおよび０．４ｍｌのブロモ酢酸エチルを、溶液に加えた。混合物を、１２０℃で５時間かきまぜ、２５℃に冷却した。次に、０．４ｍｌのホルムアミドを、混合物に加え、かきまぜを、３０分間継続した。次に、１．９ｍｌのナトリウムメトキシド（メタノール中の３０％溶液）を、１５分間にわたり冷却せずに加え、かきまぜを、さらに１時間、２５〜３０℃で継続した。３０ｍｌの水および３０ｍｌの酢酸エチルを、バッチに加え、相を分離し、水性相を、３０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機相を、３０ｍｌの水で洗浄し、溶媒を、減圧下で除去した（１．１ｇのオレンジ色の結晶スラリー）。２０ｍｌのトルエンを用いた結晶化の後、５００ｍｇの淡いベージュ色の結晶が、残留した。母液を蒸発させ、残留する油を、１０ｍｌのトルエンに溶解した。０℃で３時間後、さらに淡いベージュ色の結晶を、形成した（第１の結晶と同一；７０ｍｇ）。合計収率（０．５７ｇ）は、４９％であった。融点２０２〜２０４℃；ＭＳ３４５（Ｍ＋）、２８９（１００％）、２７２、２４４、２１５、２０３。
ＢＯＣ基を、記載したように除去し、５−（１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドを得た。
【００４９】
例１０
１）５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドの合成
５ｍｌの１−メチル−２−ピロリドン、０．１６ｇのクロロアセトアミドおよび０．２５ｇの炭酸カリウムを、２０℃で、かきまぜながら／窒素下で０．５ｇの５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドに加えた。混合物を、６０℃で１６時間かきまぜ、冷却し、次に濾過し、溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、ＭＴＢエーテルに吸収させ、再濾過し、濃縮し、残留物を、トルエンから結晶化させた。単離された収量は、０．３４ｇ（６０％）であった。
【００５０】
２）５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドの合成
１０ｍｌの１−メチル−２−ピロリドン、０．４ｇのクロロアセトアミドおよび０．８ｇの炭酸カリウムを、２０℃で、かきまぜながら／窒素下で、１．０ｇの５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドに加えた。混合物を、６０℃で１６時間かきまぜ、冷却し、次に濾過し、溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、ＭＴＢエーテルに吸収させ、再濾過し、濃縮し、残留物を、トルエンから結晶化させた。単離された収量は、０．７３ｇ（６５％）であった。

Claims

５−（１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドまたはこの酸付加塩の製造方法であって、
ａ）５−ブロモサリチルアルデヒドを、ワンポット反応において、先ず式Ｉ
Ｌ−ＣＨ_２−ＣＯＯＲ^１Ｉ
式中、
Ｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩあるいは１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ、６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシおよびフルオロスルホニルオキシ基から選択される反応性にエステル化されたＯＨ基であり、
Ｒ^１は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルである、
で表される化合物と、その後ホルムアミドと反応させて、５−Ｌ−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（ＩＩ）を得、ここでＬは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩあるいは１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ、６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシおよびフルオロスルホニルオキシ基から選択される反応性にエステル化されたＯＨ基であり、
（ＩＩ）を、次に、遷移金属触媒アミノ化において、Ｒ^２−ピペラジン（ここで、Ｒ^２は、Ｈまたは非置換アシル、アリール、アラルコキシメチルおよびアラルキル基から選択されるアミノ保護基であり、アシル基は脂肪族、アラリファティック（araliphatic)、芳香族または複素環式カルボン酸およびスルホン酸から誘導される基から選択される）と反応させて、式ＩＩＩ

式中、Ｒ^２は、Ｈまたは非置換アシル、アリール、アラルコキシメチルおよびアラルキル基から選択されるアミノ保護基であり、アシル基は脂肪族、アラリファティック（araliphatic)、芳香族または複素環式カルボン酸およびスルホン酸から誘導される基から選択される、
で表される化合物を得、
およびその後、Ｒ^２≠Ｈである場合には、Ｒ^２を、開裂して除去し、５−（１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドを得、またはさらに酸で処理することによりこの酸付加塩の１つに転化してなる、前記５−（１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドまたはこの酸付加塩の製造方法。
５−（１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドまたはこの酸付加塩の製造方法であって、
ｂ）式ＩＶ

式中、
Ｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩあるいは１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ、６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシおよびフルオロスルホニルオキシ基から選択される反応性にエステル化されたＯＨ基であり、
Ｒ^３は、ＨまたはＣＨ_２Ｒ^６であり、
Ｒ^４およびＲ^５は、一緒になって、カルボニルであり、
Ｒ^６は、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^７またはＣＯＮＨ_２であり、
Ｒ^７は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
ｎは、２または３である、
で表される化合物を、遷移金属触媒アミノ化においてＲ^２−ピペラジン（ここで、Ｒ^２は、Ｈまたは非置換アシル、アリール、アラルコキシメチルおよびアラルキル基から選択されるアミノ保護基であり、アシル基は脂肪族、アラリファティック（araliphatic)、芳香族または複素環式カルボン酸およびスルホン酸から誘導される基から選択される）と反応させて、式Ｖ

式中、
Ｒ^２は、Ｈまたは非置換アシル、アリール、アラルコキシメチルおよびアラルキル基から選択されるアミノ保護基であり、アシル基は脂肪族、アラリファティック（araliphatic)、芳香族または複素環式カルボン酸およびスルホン酸から誘導される基から選択され、
Ｒ^３は、ＨまたはＣＨ_２Ｒ^６であり、
Ｒ^４およびＲ^５は、一緒になって、カルボニルであり、
Ｒ^６は、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^７またはＣＯＮＨ_２であり、
Ｒ^７は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
ｎは、２または３である、
で表される化合物を得、
これを次に、ワンポット反応において、先ず式Ｉ
Ｌ−ＣＨ_２−ＣＯＯＲ^１Ｉ
式中、
Ｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩあるいは１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ、６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシおよびフルオロスルホニルオキシ基から選択される反応性にエステル化されたＯＨ基であり、
Ｒ^１は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルである、
で表される化合物と、その後ホルムアミドと反応させて、式ＩＩＩ

式中、Ｒ^２は、Ｈまたは非置換アシル、アリール、アラルコキシメチルおよびアラルキル基から選択されるアミノ保護基であり、アシル基は脂肪族、アラリファティック（araliphatic)、芳香族または複素環式カルボン酸およびスルホン酸から誘導される基から選択される、
で表される化合物を得、
およびその後、Ｒ^２≠Ｈである場合には、Ｒ^２を、開裂して除去し、５−（１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドを得、またはさらに酸で処理することによりこの酸付加塩の１つに転化してなる、前記５−（１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドまたはこの酸付加塩の製造方法。
５−（１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドおよびこの酸付加塩の製造方法であって、
ｃ）式Ｖ、

式中、
Ｒ^２は、非置換アシル、アリール、アラルコキシメチルおよびアラルキル基から選択されるアミノ保護基であり、アシル基は脂肪族、アラリファティック（araliphatic)、芳香族または複素環式カルボン酸およびスルホン酸から誘導される基から選択され、
Ｒ^３は、ＨまたはＣＨ_２Ｒ^６であり、
Ｒ^４およびＲ^５は、一緒になって、カルボニルであり、
Ｒ^６は、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^７またはＣＯＮＨ_２であり、
Ｒ^７は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
ｎは、２または３である、
で表される化合物を、クロロアセトアミドと反応させて、式ＩＩＩ

式中、Ｒ^２は、非置換アシル、アリール、アラルコキシメチルおよびアラルキル基から選択されるアミノ保護基であり、アシル基は脂肪族、アラリファティック（araliphatic)、芳香族または複素環式カルボン酸およびスルホン酸から誘導される基から選択される、
で表される化合物を得、
およびＲ^２を、その後開裂して除去し、５−（１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドを得、またはさらに酸で処理することによりこの酸付加塩の１つに転化してなる、前記５−（１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドまたはこの酸付加塩の製造方法。
式Ｉで表される化合物中のＨａｌが、Ｂｒであることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
用いられる遷移金属触媒系が、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２／Ｐ（ｔｅｒｔ−ブチル）_３であることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
５−ブロモサリチルアルデヒドと式Ｉで表される化合物との反応において、Ｎ−メチルピロリドンを溶媒として用いることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
式Ｖで表される化合物と式Ｉで表される化合物との反応において、Ｎ−メチルピロリドンを溶媒として用いることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
式Ｖ

式中、
Ｒ^２は、Ｈまたは非置換アシル、アリール、アラルコキシメチルおよびアラルキル基から選択されるアミノ保護基であり、アシル基は脂肪族、アラリファティック（araliphatic)、芳香族または複素環式カルボン酸およびスルホン酸から誘導される基から選択され、
Ｒ^３は、ＨまたはＣＨ_２Ｒ^６であり、
Ｒ^４およびＲ^５は、一緒になって、カルボニルであり、
Ｒ^６は、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^７またはＣＯＮＨ_２であり、
Ｒ^７は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
ｎは、２または３である、
で表される化合物およびこの塩および溶媒和化合物。