KR100759072B1 - Pd-촉매작용 아미노화반응에 의한 ５-(１-피페라진일)-벤조퓨란-２-카복사미드의 제조방법 - Google Patents
Pd-촉매작용 아미노화반응에 의한 ５-(１-피페라진일)-벤조퓨란-２-카복사미드의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100759072B1 KR100759072B1 KR1020027007022A KR20027007022A KR100759072B1 KR 100759072 B1 KR100759072 B1 KR 100759072B1 KR 1020027007022 A KR1020027007022 A KR 1020027007022A KR 20027007022 A KR20027007022 A KR 20027007022A KR 100759072 B1 KR100759072 B1 KR 100759072B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- carbon atoms
- compound
- acid
- carboxamide
- Prior art date
Links
- 0 *C(*)c1cc(I)ccc1* Chemical compound *C(*)c1cc(I)ccc1* 0.000 description 3
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
본 발명은 중간단계로서, 5-브로민-살리실알데하이드 또는 이의 유도체 중 하나를 전이금속-촉매작용 아미노화반응에서 R2-피페라진(R2는 특허청구범위 제1항에서의 의미를 가진다)과 반응시킴으로써 5-(1-피페라진일)-벤조퓨란-2-카복사미드를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은
(a) 5-브로모살리실알데하이드를 원포트(one-pot) 반응에서 먼저 화학식 I의 화합물:
(단, L은 Cl, Br, I 또는 반응성 에스테르화 OH기이고,
R1은 탄소수 1 내지 6인 알킬 또는 벤질이다)
과 반응시킨 후,
포름아미드와 반응시켜 5-L-벤조퓨란-2-카복사미드 (화학식 II)(단, L은 Cl, Br, I 또는 반응성 에스테르화 OH기이다)를 생성하고,
이어서 화학식 II의 화합물을 전이금속-촉매작용 아미노화반응에서 R2-피페라진(단, R2는 H 또는 아미노보호기이다)과 반응시켜 화학식 III의 화합물:
(단, R2는 H 또는 아미노보호기이다)
을 생성한 후, R2≠H라면 R2를 분해하거나,
(b) 화학식 IV의 화합물:
(단, L은 Cl, Br, I 또는 반응성 에스테르화 OH기이고,
R3는 H 또는 CH2R6이고,
R4와 R5는 각각 상호독립적으로 OR7, OR8, SR7 또는 SR8이고,
R4와 R5는 함께 선택적으로 카보닐, =S, =N-C(R7)2, =N-C(R
8)2, =N-OH, =N-OR7, =N-N[(R7)2], =N-N[(R8)2] 또는 -O-(CH2
)n-O-이고,
R6는 CN, COOH, COOR7 또는 CONH2이고,
R7은 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,
R8은 비치환 또는 R7, OR7, SR7 또는 Hal로 일- 또는 이치환된 페닐이고,
n은 2 또는 3이다)
을 전이금속-촉매작용 아미노화반응에서 R2-피페라진(단, R2는 H 또는 아미노보호기이다)과 반응시켜 화학식 V의 화합물:
(단, R2는 H 또는 아미노보호기이고,
R3는 H 또는 CH2R6이고,
R4와 R5는 각각 상호독립적으로 OR7, OR8, SR7 또는 SR8이고,
R4와 R5는 함께 선택적으로 카보닐, =S, =N-C(R7)2, =N-C(R
8)2, =N-OH, =N-OR7, =N-N[(R7)2], =N-N[(R8)2] 또는 -O-(CH2
)n-O-이고,
R6는 CN, COOH, COOR7 또는 CONH2이고,
R7은 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,
R8은 비치환 또는 R7, OR7, SR7 또는 Hal로 일- 또는 이치환된 페닐이고,
n은 2 또는 3이다)
을 생성한 후, 이를 원포트반응에서 먼저 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
(단, L은 Cl, Br, I 또는 반응성 에스테르화 OH기이고,
R1은 탄소수 1 내지 6인 알킬 또는 벤질이다)
과 반응시킨 후, 포름아미드와 반응시켜 화학식 III의 화합물:
[화학식 III]
(단, R2는 H 또는 아미노보호기이다)
을 생성한 후, R2≠H라면 R2를 분해하거나,
(c) 화학식 V의 화합물:
(단, R2는 아미노보호기이고,
R3는 H 또는 CH2R6이고,
R4와 R5는 각각 상호독립적으로 OR7, OR8, SR7 또는 SR8이고,
R4와 R5는 함께 선택적으로 카보닐, =S, =N-C(R7)2, =N-C(R
8)2, =N-OH, =N-OR7, =N-N[(R7)2], =N-N[(R8)2] 또는 -O-(CH2
)n-O-이고,
R6는 CN, COOH, COOR7 또는 CONH2이고,
R7은 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,
R8은 비치환 또는 R7, OR7, SR7 또는 Hal로 일- 또는 이치환된 페닐이고,
n은 2 또는 3이다)
를 클로로아세트아미드와 반응시켜 화학식 III의 화합물:
(단, R2는 아미노보호기이다)을 생성한 후, R2를 분해하는 것을 특징으로 하고,
및/또는 5-(1-피페라진일)벤조퓨란-2-카복사미드를 산으로 처리하여 이의 산부가염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 5-(1-피페라진일)벤조퓨란-2-카복사미드의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 V의 화합물:
[화학식 V]
(단, R2는 H 또는 아미노보호기이고,
R3는 H 또는 CH2R6이고,
R4와 R5는 각각 상호독립적으로 OR7, OR8, SR7 또는 SR8이고,
R4와 R5는 함께 선택적으로 카보닐, =S, =N-C(R7)2, =N-C(R
8)2, =N-OH, =N-OR7, =N-N[(R7)2], =N-N[(R8)2] 또는 -O-(CH2
)n-O-이고,
R6는 CN, COOH, COOR7 또는 CONH2이고,
R7은 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,
R8은 비치환 또는 R7, OR7, SR7 또는 Hal로 일- 또는 이치환된 페닐이고,
n은 2 또는 3이다)
및 이의 염 및 용매화물에 관한 것이다.
5-(1-피페라진일)벤조퓨란-2-카복사미드는 약제학적 활성성분에 대한 중요한 중간체이다. 이것은 예를 들면 DE 19730989, WO 9857953, EP 738722, EP 736525, DE 4414113, DE 4333254 또는 DE 4101686에 기재되어 있다.
전구체로서의 벤조퓨란유도체는 예를 들면 DE 19514567에도 기재되어 있다.
헤테로사이클릭 방향족 아민 또는 아릴아민을 제조하는 방법들은 예를 들면 EP 0 802 173에 공지되어 있는데, 여기서 전이금속 촉매가 사용된다.
일반적인 아미노화반응은 문헌(J.F. Martinez in Angew, Ch. Int. 37, 2046-2062)에 기재되어 있다. 트리알킬포스핀과 팔라듐으로 구성된 촉매를 사용하여 3차 아릴아민을 제조하는 다른 방법들이 JP 10-310561(Kokai 출원), 출원번호 9-119477 또는 JP 11-80346(Kokai 출원), 출원번호 9-245218에 개시되어 있다.
전이금속 촉매작용을 이용한 아릴아민의 제조방법이 US 5,576,460(S.L. Buchwald et al.)에 기재되어 있다. 팔라듐촉매의 존재 하에서 염소화 방향족 화합물로부터 방향족 아민을 제조하는 다른 방법들이 문헌{EP 0 846 676(J.F. Hartwig et al.), J. Org. Chem. 1999, pp. 5575-5580, S.L. Buchwald et al. in J.A.C.S. 1999, 121, 9550-9561}에 기재되어 있다.
문헌(Tetrahedron Letters 39 (1998) 617-620, M. Nishiyama)에 전이금속 촉매작용을 이용하여 아릴 할라이드와 피페라진으로부터 N-아릴피페라진을 합성하는 방법이 기재되어 있다.
놀랍게도, 예를 들면, DE 43 33 254(EP 0 648 767)에 기재된 약제의 합성과정의 연구에서 5-(1-피페라진일)벤조퓨란-2-카복사미드가 종래 기술에 비해 훨씬 높거나 적어도 비교할만한 총 수율로 얻어질 수 있다는 것이 밝혀졌고, 본 명세서에서 언급될 수 있는 결정적인 장점은 반응을 시키는 것이 간단하고 결과적으로 생성물을 분리하는 것이 간단하다는 사실이다.
이것의 다른 결과는 낮은 용매 및 에너지 소비이다.
화학식 I, II 또는 IV의 화합물에서 L이 반응성 에스테르화 OH기라면, 탄소수 1 내지 6인 알킬술폰일옥시(바람직하게는 메틸술폰일옥시 또는 트리플루오로메틸술폰일옥시), 탄소수 6 내지 10인 아릴술폰일옥시(바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴술폰일옥시, 또한 2-나프탈렌술폰일옥시) 또는 선택적으로 플루오로술폰일옥시인 것이 바람직하다.
R1은 알킬 또는 벤질이다. 이때 알킬은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3 또는 4이며, 특히 바람직하게는 예를 들어 메틸 또는 에틸이고, 또한 프로필, 이소프로필, 또한 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸이다.
화학식 I의 화합물에서, L은 Cl, 또한 Br인 것이 바람직하다.
R2는 H 또는 아미노보호기이다. R2는 아미노보호기인 것이 특히 바람직하다.
"아미노보호기"라는 용어는 일반적인 용어로 공지되어 있으며, 화학반응으로부터 아미노기를 보호(차단)하기에 적합하지만 원하는 화학반응이 분자 내 다른 곳 에서 일어난 후에는 쉽게 제거할 수 있는 기를 말한다. 대표적인 기는 특히 비치환 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기이다. 아미노보호기는 원하는 반응(또는 반응순서) 후에 제거되기 때문에, 이들의 형태와 크기는 중요하지 않다; 그러나, 탄소수 1 내지 20, 특히 1 내지 8인 것이 바람직하다. 본 발명의 방법 및 본 발명의 화합물과 관련하여 "아실기"라는 용어는 최광의로 해석되어야 한다. 이것은 지방족, 방향성 지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 카복실산 또는 술폰산으로부터 유래된 아실기, 및 특히 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐 및 특히 아르알콕시카보닐기를 포함한다. 이러한 형태의 아실기의 예로는 아세틸, 프로피온일, 부티릴과 같은 알카노일; 페닐아세틸과 같은 아르알카노일; 벤조일 또는 톨릴과 같은 아로일; 페녹시아세틸과 같은 아릴옥시알카노일; 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, BOC(3차-부톡시카보닐), 2-요오도에톡시카보닐과 같은 알콕시카보닐; CBZ(카보벤즈옥시카보닐, "Z"라고도 함), 4-메톡시벤질옥시카보닐, FMOC(9-플루오렌일메톡시카보닐과 같은 아르알킬옥시카보닐; Mtr(4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐술폰일)과 같은 아릴술폰일이 있다.
R2는 벤질 또는 BOC인 것이 매우 특히 바람직하다.
아미노보호기는 -사용된 보호기에 따라- 강산을 사용하여, 바람직하게는 TFA(트리플루오로아세트산) 또는 과염소산을 사용하거나, 염산이나 황산과 같은 다른 강무기산, 트리클로로아세트산과 같은 강유기 카복실산, 또는 벤젠- 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산을 사용하여 화학식 III의 화합물로부터 제거할 수 있다. 추가 불활성용매도 존재할 수 있지만, 항상 필요한 것은 아니다. 적합한 불활성용매는 아세트산과 같은 카복실산류, 테트라하이드로퓨란이나 디옥산과 같은 에테르류, 디메틸포름아미드와 같은 아미드류, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소류, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜류와 같은 유기용매, 및 물이 바람직하다. 또한 상기 용매의 혼합물도 적합하다. TFA는 다른 용매를 추가하지 않고 과량으로 사용하는 것이 바람직하고, 과염소산은 아세트산과 70% 과염소산의 9:1 혼합물의 형태로 사용되는 것이 바람직하다. 반응온도는 약 0 내지 약 50℃, 바람직하게는 15 내지 30℃가 바람직하다. BOC기는 15 내지 30℃에서 디옥산 중의 약 3 내지 5N 염산을 사용하거나 디클로메탄 중의 TFA를 사용하여 분해하는 것이 바람직하다.
가수소분해로 제거할 수 있는 보호기(예를 들면 CBZ 또는 벤질)는 예를 들면, 촉매(예를 들면, 바람직하게는 탄소와 같은 지지체 상의, 팔라듐과 같은 귀금속 촉매)의 존재 하에서 수소로 처리함으로써 분해할 수 있다. 이때 적합한 용매는 상기 언급된 것들이고, 특히 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜류, 또는 DMF와 같은 아미드류이다. 가수소분해는 약 0 내지 100℃의 온도 및 약 1 내지 200bar의 압력, 바람직하게는 20 내지 30℃ 및 1 내지 10bar에서 행하는 것이 일반적이다.
R3는 H인 것이 바람직하다.
R3 및 R4는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 페녹시인 것이 바람직하다.
R4 및 R5는 특히 함께 카보닐이다.
화학식 IV의 화합물에서, Hal은 Br인 것이 바람직하다.
화학식 IV와 V의 화합물은 분해되어 대응하는 살리실알데하이드로 돌아갈 수 있는 이량체 형태일 수 있고, 이때 L과 R2는 표시된 의미를 가진다:
R7은 알킬이다. 알킬은 탄소수가 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인, 바람직하게는 탄소수가 1, 2, 3 또는 4인, 특히 바람직하게는 예를 들면, 메틸 또는 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸이다.
화학식 IV와 V의 화합물에서
=N-C(R7)2은 바람직하게는 =N-C(CH3)2이고,
=N-C(R8)2은 바람직하게는 =N-C(페닐)2이고,
=N-OR7은 바람직하게는 =N-OCH3이고,
=N-N[(R7)2]은 바람직하게는 =N-N[(CH3)2]이고,
=N-N[(R8)2] 은 바람직하게는 =N-N[(페닐)2]이다.
화학식 I과 IV의 화합물은 공지되어 있거나 그렇지 않으면, 문헌(예를 들면, Huoben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], George-Thieme Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서)에 공지된 방법으로, 상기 방법에 적합하고 공지된 반응조건하에서 정확하게, 제조될 수 있다. 공지된 방법의 변형방법들도 사용될 수 있지만, 본 명세서에서는 상세하게 언급하지 않는다.
변형방법 a)
염기를 첨가한 적합한 불활성 용매 중에서 원포트반응으로 5-브로모살리실알데하이드를 화학식 I의 화합물과 반응시킨 후 포름아미드의 반응시킨다.
적합한 불활성 용매의 예로는 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과같은 탄화수소류; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소류; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테류류; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)과 같은 글리콜 에테르류; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드류; 카본 디설파이드; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로화합물; 또한 선택적으로 상기 용매와 다른 용매의 혼합물이 있다.
반응시간은 사용되는 조건들에 따라 수분 내지 14일이고, 반응온도는 약 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 60℃ 내지 120℃이다.
반응시간은 4 내지 20시간이 매우 바람직하고, 온도는 90 내지 115℃가 매우 바람직하다.
적합한 염기는 예를 들면, Na, K 또는 Cs 카보네이트와 같은 화합물이다.
이어서, 바람직하게는 유기염기, 바람직하게는 Na 3차-부톡사이드와 같은 알칼리금속 알콕사이드 및 이의 대응하는 알콜의 존재 하에서, 포름아미드와 함께 원포트 반응을 행하여 5-Hal-벤조퓨란-2-카복사미드(화학식 II)를 생성한다. 화학식 II의 화합물에서 Hal은 Br인 것이 바람직하다.
반응은 0 내지 60℃에서 행하는 것이 바람직하다.
화학식 II의 화합물을 생성하기 위한 다른 방법은 문헌(예를 들면, Bull. Soc. Chim. Fr., 1971; 4329, 및 O.Dann et al. in Justus Liebigs Ann. Chem. 1975; 160-194)에 기재되어 있다. 상기 기재된 원포트반응은 상기 반응들보다 더 높은 수율로 진행된다.
적합한 불활성 용매, 염기 및 전이금속 촉매의 존재 하에서 화학식 II의 화합물과 R2-피페라진을 반응시켜 화학식 III의 화합물을 얻는다.
사용될 수 있는 전이금속에는 PdCl2 또는 Pd(OAc)2 또는 예를 들면, NaBH4 또는 포스핀을 사용하여 사전환원된 (이 단계는 과량의 리간드 R3P의 경우에는 생략할 수 있다) 다른 Pd2+유도체 또는 예를 들면 Pd(DBA)2 또는 Pd2(DBA)3
(DBA=디벤질리덴아세톤)와 같은 Pd(0) 종이 포함된다.
이러한 범위의 Pd 착체에는 니켈 또는 구리의 대응하는 리간드 착체도 추가될 수 있다.
또한 사용될 수 있는 리간드는 문헌(J. Huang et al., Org. Lett. 1, 1999, 1307-1309)과 유사한 N,N-디아릴이미다졸륨 염이다.
사용되는 포스핀 또는 아자/포스핀 리간드에는
트리스-오르소-톨릴포스핀,
트리사이클로헥실포스핀,
1-(2-디페닐포스피노-1-나프틸)이소퀴놀린(QUINAP),
1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌,
Phe2P-CH2-PPhe2,
특히 또한, P(3차-부틸)3=P(t-Bu)3,
1,1'-비스(디페닐포스파노)페로센 (착체 DPPFxPdCl2로서의 DPPF),
2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (= BINAP),
(S)-디부트포스 = 1-(2-디-3차-부틸포스파닐페닐)-에틸디메틸아민,
1-(N,N-디메틸아미노)-1'-(디사이클로헥실포스피노)-비페닐,
1-(디-t-부틸포스피노)비페닐,
1,1'-비스(디-t-부틸포스피노)비페닐,
(t-Bu)2P-(CH2)n-P(t-Bu)2 (n = 1, 2, 3)
(t-Bu)2P-(CH2)m-X-(CH2)n-P(t-Bu)2 (m, n = 1, 2, 3; X = O, ...)
또는 선택적으로
DBtPF = 1,1'-비스(디-3차-부틸포스피노)페로센이 있다.
적합한 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 탄화수소류; 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소류; 아세톤, 부탄온과 같은 케톤류; 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류, 선택적으로 이들 용매와 다른 용매의 혼합물이 있다.
반응시간은 사용되는 조건들에 따라 수분 내지 14일이고, 반응온도는 약 0℃ 내지 180℃, 일반적으로는 30℃ 내지 130℃이다.
적합한 염기는 예를 들면, Na 3차-부톡사이드와 같은 알칼리금속 알콕사이드류이다.
변형방법 b)
상기 변형방법 a)에서 설명한 조건하에서 화학식 IV의 화합물을 R2-피페라진과 반응시킨다.
R4와 R5는 선택적으로 카보닐기로 전환된다. 이어서 상기 설명한 바와 같은 조건 하에서 연속 원포트반응으로 화학식 V의 화합물을 화학식 I의 화합물과 반응시킨 후 포름아미드와 반응시킨다. R2≠H라면, 설명된 조건 하에서 R2를 또한 제거한다.
화학식 I의 또는 화학식 V의 염기를 예를 들면, 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 등량의 염기와 산을 반응시키고 증발시킴으로써, 산을 사용하여 관련산-부가염으로 전환할 수 있다. 이 반응에 특히 적합한 산은 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하는 것이다. 따라서, 예를 들면, 황산, 질산, 염산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산, 오르소인산과 같은 인산, 술팜산과 같은 무기산, 또한, 특히, 예를 들면, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 퓨마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌모노- 및 -디술폰산, 라우릴황산과 같은, 지방족 산, 지환족 산, 방향성 지방족 산, 방향족 산 또는 헤테로사이클릭 모노염기 또는 다염기성 카복실, 술폰 또는 황산과 같은 유기산을 사용할 수 있다. 예를 들면 피크레이트와 같은 생리학적으로 허용불가능한 산과의 염도 화학식 I의 화합물을 분리 및/또는 정제하는데 사용될 수 있다.
상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃로 주어진다. 하기 실시예에서, "통상의 반응마무리"란 최종 생성물의 조성에 따라, 필요하다면 물을 첨가하고, 필요하다면 pH를 2 내지 10으로 조절하고, 생성물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조 및 증발시키고, 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해 정제하는 것을 의미한다.
실시예 1
1) 5-브로모벤조퓨란-2-카복사미드의 합성
에틸 브로모아세테이트와의 반응:
200g의 5-브로모-2-하이드록시벤즈알데하이드를 교반하면서 2000㎖의 NMP 중에 용해시키고, 144g의 탄산칼륨과 175g의 에틸 브로모아세테이트를 첨가한다. 혼합물을 질소 하 105℃에서 15시간 동안 교반한다. 생성된 결정이 점점이 흩어져 있는 오렌지색 용액을 25℃까지 냉각시키고, 135g의 포름아미드를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 더 교반한다. 557㎖의 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 30%)를 냉각시키지 않고 15분에 걸쳐 넣는다. 3시간 후, 결정이 점점이 흩어져 있는 갈색 용액이 존재한다. 6ℓ의 탈염수(10℃)를 넣고, 혼합물을 추가 30분 동안 교반한다. 결정을 흡인여과해 내고, 1ℓ의 탈염수로 세척하고, 4ℓ의 탈염수에 재현탁하고, 흡인여과하고 1ℓ의 탈염수로 재세척한다. 60℃의 감압 하에서 결정을 중량이 일정해질 때까지 밤새 건조시킨다(생성물 중량: 엷은 베이지색 결정 113g; m.p. 210-213℃; CAS 35351-21-4).
물리적 및 분광학적 데이터는 문헌(Rene; Royer; BSCFAS; Bull. Soc. Chim. Fr.; 1971; 4329, 및 Dann, O. et al.; JLACBF; Justus Liebigs Ann. Chem.; GE; 1975; 160-194)의 데이터와 일치한다.
5-클로로벤조퓨란-2-카복사미드(m.p. 200-202℃), 5-플루오로벤조퓨란-2-카복사미드 및 5-요오도벤조퓨란-2-카복사미드를 동일한 방법을 사용하여 비교할만한 수율로 얻을 수 있다.
2) 벤질피페라진을 사용한 5-브로모벤조퓨란-2-카복사미드의 전이금속-촉매작용 아미노화에 의한 5-(4-벤질-1-피페라진일)벤조퓨란-2-카복사미드의 합성
촉매계 Pd(OAc)2/P(t-Bu)3을 사용한 합성:
0.30g의 P(t-Bu)3, 4.5g의 5-브로모벤조퓨란-2-카복사미드, 4.9g의 벤질피페라진 및 5.0g의 Na t-OBu를, 15분 동안 교반한 150㎖ 자일렌 중의 0.085g의 Pd(II) 아세테이트의 현탁액에 첨가한 후, 혼합물을 보호가스 질소 하 125℃에서 12 내지 18시간 동안 데운다. 냉각 후, 혼합물을 500㎖의 2N 염산에 첨가하고, 수상을 200㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. pH와 온도(20-25℃)를 모니터링하면서 수성 NaOH(20%)를 사용하여 수상의 pH를 10으로 조절하고, 고체로 생성된 5-(4-벤질-1-피페라진일)벤조퓨란-2-카복사미드를, 예를 들면 에탄올/물로부터, 여과하여 결정화한다(생성물 중량 : 4.0g/ 64%/ m.p. 277-279℃).
3) 5-(4-벤질-1-피페라진일)벤조퓨란-2-카복사미드로부터 5-(1-피페라진일)벤조퓨란-2-카복사미드의 합성
가수소분해 절차:
5.0g의 5-(4-벤질-1-피페라진일)벤조퓨란-2-카복사미드를 300㎖의 에탄올에 첨가한 후 9g의 활성탄소 상 팔라듐(5%) 및 5g의 HOAc(100%)를 첨가하고, 수소를 사용하여 20 내지 30℃에서 생성물의 탈벤질화를 완료한다. 감압 하에서 여과 및 용매를 제거하고, 알콜 또는 물로부터 결정화 및 감압 하 60℃에서 건조시킨 후, 생성물을 분리한다(3.1g/ 85%/ m.p. 252-255℃, 이전 방법으로 제조된 물질과 분광학적으로 동일; 특히 DE 4101686에 기재된 것/ 1992년 7월 23일 공개; DE 4333254/ 1995년 4월 6일 공개; EP 0648767/ 1995년 4월 19일 발행; EP 0738722/ 1996년 10월 23일 발행).
실시예 2
1) 5-브로모벤조퓨란-2-카복사미드로부터 5-(4-3차-부톡시카보닐-1-피페라진일)-벤조퓨란-2-카복사미드의 합성
0.9g의 5-브로모벤조퓨란-2-카복사미드, 1.1g의 BOC-피페라진 및 1.45g의 Na t-OBu를 40㎖ 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 중의 0.06g의 Pd(DBA)2 및 0.25g의 P(t-Bu)3의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 보호가스 하 120 내지 130℃에서 16시간 동안 데운다. 냉각 후, 혼합물을 물에 첨가하고, 100㎖의 MTBE로 유기상을 희석하고 3×50㎖의 물로 세척한다. 용매를 증발시키고, 고체로 형성된 생성물을 여과하고 에탄올로부터 결정화하여 정제한다(생성물 중량 : 0.7g/ 55%/ m.p. 210-213℃).
하기 반응식으로만 나타낸 바와 같은, 염산을 사용하여 BOC 보호기를 제거하여 5-(1-피페라진일)벤조퓨란-2-카복사미드를 형성하는 반응을, 예를 들면, 문헌(GREENE T.W. AND WUTS P.G.M., PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS)에 기재된 바와 같이 행한다.
실시예 3
5-브로모벤조퓨란-2-카복사미드로부터 5-(1-피페라진일)벤조퓨란-2-카복사미드의 합성
0.9g의 5-브로모벤조퓨란-2-카복사미드, 0.97g의 피페라진 및 2.20g의 Na t-OBu를 50㎖ 톨루엔 중의 0.06g의 Pd(DBA)2 및 0.07g의 1-(N,N-디메틸아미노)-1'-(디사이클로헥실포스피노)비페닐의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 보호가스 하 120 내지 130℃에서 16시간 동안 데운다. 냉각 후, 반응혼합물을 50㎖의 물과 10㎖의 37% 염산의 혼합물에 첨가하고, 100㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반한다. 그 후, 약간의 용해되지 않은 생성물을 제거하고, 유기상을 분리한다. 50㎖의 에틸 아세테이트와 함께 흔들어 수상을 다시 세척하고 감압 하에서 용매잔사를 제거하고, 숯을 사용하여 정화시키고 여과한다. 생성물을 20 - 25㎖의 32% 수산화나트륨용액을 사용하여 20 - 22℃에서 여과물로부터 결정형태로 침전시킨다. 생성물을 여과하고 건조시킨다(생성물 중량 : 0.65g/ 70%/ m.p. 252-255℃).
실시예 4
1) 5-(4-벤질피페라진-1-일)-2-하이드록시벤즈알데하이드의 합성
0.6g의 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐과 0.16g의 트리-3차-부틸포스핀을 질소 하에서 200㎖ 톨루엔에 첨가하고, 생성된 암적색 용액을 20℃에서 20분간 교반한다. 그 후, 10g의 5-브로모-2-하이드록시벤즈알데하이드, 9.7g의 1-벤질피페라진 및 7.2g의 나트륨 3차-부톡사이드를 첨가한다. 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하여 냉각하고, 800㎖의 물을 첨가하고, 혼합물을 2×500㎖의 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상이 결합되면 300㎖의 물로 세척하고, 감압 하 30℃에서 용매를 제거한다. 남은 암오렌지색 오일(9.7g)을 크로마토그래피로 정제한다(300g의 실리카겔; MTB 에테르/헵탄 5:1; 1.5ℓ). 9.9g의 엷은 황색 결정{(67%), m.p. 101-103℃; MS 296 (M+), 205, 119, 91 (100%)}이 남는다.
2) 에틸 4-(4-벤질피페라진-1-일)-2-포르밀페녹시아세테이트의 합성
0.5g의 5-(4-벤질피페라진-1-일)-2-하이드록시벤즈알데하이드를 질소 하 20℃에서 교반하면서 5㎖의 NMP에 용해시키고, 0.25g의 탄산칼륨과 0.2㎖의 에틸 브로모아세테이트를 첨가한다. 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하고 15℃까지 냉각시킨다. 30㎖의 물과 30㎖의 에틸 아세테이트를 상기 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하고, 30㎖의 에틸 아세테이트를 사용하여 수상을 추출한다. 결합된 유기상을 2×30㎖의 물로 세척하고 감압 하에서 용매를 제거한다. 남은 황색 오일(0.7g)을 10g의 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여(MTB 에테르/헵탄 5:1), 0.45g의 생성물{(70%: 황색 오일), MS 382 (M+), 296, 263, 199, 149, 119, 91 (100%)}을 얻는다.
실시예 5
1) 에틸 5-(4-벤질피페라진-1-일)벤조퓨란-2-카복실레이트의 합성
0.5g의 5-(4-벤질피페라진-1-일)-2-하이드록시벤즈알데하이드를 20℃에서 교반하면서 5㎖의 NMP에 첨가하고, 이 용액에 0.25g의 탄산칼륨과 0.2㎖의 에틸 브로모아세테이트를 첨가한다. 혼합물을 105℃에서 15시간 동안 교반한 후 25℃까지 냉각한다. 배치를 30㎖의 물(10℃)에 교반하면서 첨가하고, 수상을 3×50㎖의 에틸 아세테이트를 사용하여 10℃에서 추출하고, 결합된 유기상을 50㎖의 물로 세척한 후 감압 하에서 용매를 제거한다(1.2g의 오렌지색 오일). 30g의 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(MTB 에테르/헵탄 5:1)하여 0.43g의 엷은 황색 결정{71%, m.p. 105-107℃; MS 364 (M+), 268, 204, 146, 119, 91 (100%)}을 얻는다.
대응하는 염화수소의 시료(m.p. 219-222℃)를 에탄올 중에 용해시키고, 1N 염산수용액을 첨가하고, 생성된 고체를 분리하고 감압 하에서 건조하여 얻을 수 있다.
실시예 6
1) 5-(4-벤질피페라진-1-일)벤조퓨란-2-카복사미드의 합성
500mg의 5-(4-벤질피페라진-1-일)-2-하이드록시벤즈알데하이드를 질소 하 20℃에서 교반하면서 5㎖의 NMP에 첨가하고, 0.25g의 탄산칼륨과 0.2㎖의 에틸 브로모아세테이트를 상기 용액에 첨가한다. 혼합물을 105℃에서 15시간 동안 교반하고 25℃까지 냉각한다. 그 후, 0.2㎖의 포름아미드를 상기 혼합물에 첨가하고, 계속해서 30분 동안 교반한다. 그 다음에, 1㎖의 나트륨 메톡사이드(메탄올 중 30% 용액)를 15분에 걸쳐 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 25 내지 30℃에서 추가 3시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 30㎖의 물(10℃)에 붓고, 3×50㎖의 에틸 아세테이트를 사용하여 10℃에서 수상을 추출하고, 결합된 유기상을 50㎖의 물로 세척하고, 용매를 감압 하에서 제거한다(0.7g의 오렌지색 오일). 상기 오일을 10㎖ 톨루엔으로부터 재결정한다{(375mg의 엷은 황색 결정; 66%), m.p. 206-208℃; MS 335 (M+), 244, 189, 146, 91 (100%)}.
보호기를 제거하여 5-(1-피페라진일)벤조퓨란-2-카복사미드를 얻는다.
실시예 7
1) 5-(4-3차-부톡시카보닐피페라진-1-일)-2-하이드록시벤즈알데하이드의 합 성
0.58g의 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐과 0.16g의 트리-3차-부틸포스핀을 질소 하에서 200㎖ 톨루엔에 첨가하고, 생성된 암적색 용액을 20℃에서 30분간 교반한다. 그 후, 10g의 5-브로모-2-하이드록시벤즈알데하이드, 10.2g의 3차-부틸 1-피페라진카복실레이트 및 7.2g의 나트륨 3차-부톡사이드를 첨가한다. 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하여 냉각하고, 800㎖의 물을 첨가하고, 혼합물을 2×500㎖의 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상이 결합되면 300㎖의 물로 세척하고, 감압 하 30℃에서 용매를 제거한다. 남은 암오렌지색 오일(11g)을 크로마토그래피(300g의 실리카겔; MTB 에테르/헵탄 5:1; 1.5ℓ)로 정제하여, 7.8g의 엷은 황색 결정{(51%), m.p. 84-86℃; MS 306 (M+), 250 (100%), 233, 176, 164}을 얻는다.
2) 에틸 4-(4-3차-부톡시카보닐피페라진-1-일)-2-포르밀페녹시아세테이트의 합성
0.5g의 5-(4-3차-부톡시피페라진-1-일)-2-하이드록시벤즈알데하이드를 질소 하 20℃에서 교반하면서 5㎖의 NMP에 용해시키고, 0.25g의 탄산칼륨과 0.2㎖의 에틸 브로모아세테이트를 첨가한다. 혼합물을 110℃에서 30분 동안 교반하고 25℃까지 냉각시킨다. 30㎖의 물과 30㎖의 에틸 아세테이트를 상기 혼합물에 첨가하고, 상들을 분리하고, 30㎖의 에틸 아세테이트를 사용하여 수상을 추출한다. 결합된 유기상을 30㎖의 물로 세척하고 감압 하에서 용매를 제거한다. 30㎖의 톨루엔, 30㎖의 물 및 5㎖의 1N HCl을 남은 결정 슬러리에 첨가하고, 감압 하에서 톨루엔 상을 제거하고, 결정성 침전물을 분리하고 감압 하 40℃에서 건조시킨다{(0.48g; 75%), m.p. 93-94℃; MS 392 (M+), 336 (100%), 250/249, 57}.
실시예 8
1) 에틸 5-(4-3차-부톡시카보닐피페라진-1-일)벤조퓨란-2-카복실레이트의 합성
520mg의 5-(4-3차-부톡시카보닐피페라진-1-일)-2-하이드록시벤즈알데하이드를 질소 하 20℃에서 교반하면서 5㎖의 NMP에 첨가하고, 0.25g의 탄산칼륨과 0.2㎖의 에틸 브로모아세테이트를 상기 용액에 첨가한다. 혼합물을 105℃에서 3시간 동안 교반한 후 25℃까지 냉각시킨다. 교반하면서 배치를 30㎖의 물에 첨가하고, 10℃에서 30㎖의 에틸 아세테이트로로 3회 수상을 추출하고, 결합된 유기상을 30㎖의 포화 NaCl 용액으로 및 30㎖의 물로 세척하고 감압 하에서 용매를 제거한다(결정성분을 가진 오렌지색 오일 0.6g). 30g의 실리카겔 상에서 크로마토그래피(MTB 에테르/헵탄 5:1)한 후, 0.45g의 엷은 황색 결정을 분리할 수 있다{(70%), m.p. 116-117℃; MS 374 (M+), 318 (100%), 244, 232}.
실시예 9
1) 5-(4-3차-부톡시카보닐피페라진-1-일)-벤조퓨란-2-카복사미드의 합성
1.04g의 5-(4-3차-부톡시카보닐피페라진-1-일)-2-하이드록시벤즈알데하이드를 질소 하 20℃에서 교반하면서 10㎖의 NMP에 용해시키고, 0.5g의 탄산칼륨과 0.4㎖의 에틸 브로모아세테이트를 상기 용액에 첨가한다. 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 교반한 후 25℃까지 냉각시킨다. 그 후, 0.4㎖의 포름아미드를 혼합물에 첨가하고 계속해서 30분 동안 교반한다. 1.9㎖의 나트륨 메톡사이드(메탄올 중 30% 용액)을 냉각시키지 않고 15분에 걸쳐 첨가하고, 계속해서 25 내지 30℃에서 추가 1시간 동안 교반한다. 30㎖의 물과 30㎖의 에틸 아세테이트를 배치에 첨가하고, 상을 분리하고, 30㎖의 에틸 아세테이트를 사용하여 수상을 추출한다. 결합된 유기상을 30㎖의 물을 사용하여 세척하고, 감압 하에서 용매를 제거한다(1.1g의 오렌지색 결정 슬러리). 20㎖의 톨루엔을 사용하여 결정화한 후, 500mg의 엷은 베이지색 결정이 남는다. 모액을 증발시키고, 남은 오일을 10㎖의 톨루엔에 용해시킨다. 0℃에서 3시간 후, 추가 엷은 베이지색 결정을 형성한다(제1결정과 동일; 70mg). 총 수율(0.57g)은 49%, m.p. 202-204℃; MS 345 (M+), 289 (100%), 272, 244, 215, 203 이다.
상기 기재한 바와 같이 BOC기를 제거하여, 5-(1-피페라진일)벤조퓨란-2-카복사미드를 얻는다.
실시예 10
1) 5-(4-3차-부톡시카보닐피페라진-1-일)-벤조퓨란-2-카복사미드의 합성
5㎖의 1-메틸-2-피롤리돈, 0.16g의 클로로아세트아미드 및 0.25g의 탄산칼륨을 20℃, 질소 하에서 교반하면서 0.5g의 5-(4-3차-부톡시카보닐피페라진-1-일)-2-하이드록시벤즈알데하이드에 첨가한다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하고, 냉각한 후 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거한다. 잔사를 MTB 에테르에 녹이고, 재여과 및 농축하고, 잔사를 톨루엔으로부터 결정화시킨다. 분리된 수율은 0.34g(60%)이다.
2) 5-(4-벤질피페라진-1-일)벤조퓨란-2-카복사미드의 합성
10㎖의 1-메틸-2-피롤리돈, 0.4g의 클로로아세트아미드 및 0.8g의 탄산칼륨을 20℃, 질소 하에서 교반하면서 1.0g의 5-(4-벤질피페라진-1-일)-2-하이드록시벤즈알데하이드에 첨가한다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하고, 냉각한 후 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거한다. 잔사를 MTB 에테르에 녹이고, 재여과 및 농축하고, 잔사를 톨루엔으로부터 결정화시킨다. 분리된 수율은 0.73g(65%)이다.
Claims (5)
- (a) 5-브로모살리실알데하이드를 원포트(one-pot) 반응에서 먼저 화학식 I의 화합물:[화학식 I]
(단, L은 Cl, Br, I, 탄소수 1 내지 6인 알킬술폰일옥시 또는 탄소수 6 내지 10인 아릴술폰일옥시이고,R1은 탄소수 1 내지 6인 알킬 또는 벤질이다)과 반응시킨 후,포름아미드와 반응시켜 5-L-벤조퓨란-2-카복사미드 (화학식 II)(단, L은 Cl, Br, I, 탄소수 1 내지 6인 알킬술폰일옥시 또는 탄소수 6 내지 10인 아릴술폰일옥시이다)를 생성하고,화학식 II의 화합물을 Pd-촉매작용 아미노화반응에서 R2-피페라진(단, R2는 H 또는 아미노보호기이다)과 반응시켜 화학식 III의 화합물:[화학식 III]
(단, R2는 H 또는 아미노보호기이다)을 생성한 후, R2≠H라면 R2를 분해하거나,(b) 화학식 IV의 화합물:[화학식 IV]
(단, L은 Cl, Br, I, 탄소수 1 내지 6인 알킬술폰일옥시 또는 탄소수 6 내지 10인 아릴술폰일옥시이고,R3는 H 또는 CH2R6이고,R4와 R5는 카보닐이고,R6는 CN, COOH, COOR7 또는 CONH2이고,R7은 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,R8은 비치환 또는 R7, OR7, SR7 또는 Hal로 일- 또는 이치환된 페닐이고,n은 2 또는 3이다)을 Pd-촉매작용 아미노화반응에서 R2-피페라진(단, R2는 H 또는 아미노보호기이다)과 반응시켜 화학식 V의 화합물:[화학식 V]
(단, R2는 H 또는 아미노보호기이고,R3는 H 또는 CH2R6이고,R4와 R5는 카보닐이고,R6는 CN, COOH, COOR7 또는 CONH2이고,R7은 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,R8은 비치환 또는 R7, OR7, SR7 또는 Hal로 일- 또는 이치환된 페닐이고,n은 2 또는 3이다)을 생성한 후, 이를 원포트반응에서 먼저 화학식 I의 화합물:[화학식 I]
(단, L은 Cl, Br, I, 탄소수 1 내지 6인 알킬술폰일옥시 또는 탄소수 6 내지 10인 아릴술폰일옥시이고,R1은 탄소수 1 내지 6인 알킬 또는 벤질이다)과 반응시킨 후, 포름아미드와 반응시켜 화학식 III의 화합물:[화학식 III]
(단, R2는 H 또는 아미노보호기이다)을 생성한 후, R2≠H라면 R2를 분해하거나,(c) 화학식 V의 화합물(단, R2는 아미노보호기이고,R3는 H 또는 CH2R6이고,R4와 R5는 카보닐이고,R6는 CN, COOH, COOR7 또는 CONH2이고,R7은 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,R8은 비치환 또는 R7, OR7, SR7 또는 Hal로 일- 또는 이치환된 페닐이고,n은 2 또는 3이다)를 클로로아세트아미드와 반응시켜 화학식 III의 화합물:(단, R2는 아미노보호기이다)을 생성한 후, R2를 분해하는 것을 특징으로 하고,및/또는 5-(1-피페라진일)벤조퓨란-2-카복사미드를 산으로 처리하여 이의 산부가염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 5-(1-피페라진일)벤조퓨란-2-카복사미드의 제조방법. - 제1항에 있어서,화학식 I의 화합물에서 Hal이 Br인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서,사용되는 전이금속 촉매계가 Pd(OAc)2/P(3차-부틸)3인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서,5-브로모살리실알데하이드 또는 화학식 V의 화합물과 화학식 I의 화합물과의 반응에서, 용매로 N-메틸피롤리돈을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 화학식 V의 화합물[화학식 V]
(단, R2는 H, 벤질 또는 3차-부톡시카르보닐이고,R3는 H 또는 CH2R6이고,R4와 R5는 각각 상호독립적으로 OR7, OR8, SR7 또는 SR8이고,R4와 R5는 함께 선택적으로 카보닐, =S, =N-C(R7)2, =N-C(R8)2, =N-OH, =N-OR7, =N-N[(R7)2], =N-N[(R8)2] 또는 -O-(CH2)n-O-이고,R6는 CN, COOH, COOR7 또는 CONH2이고,R7은 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,R8은 비치환 또는 R7, OR7, SR7 또는 Hal로 일- 또는 이치환된 페닐이고,n은 2 또는 3이다)및 이의 염.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19958496A DE19958496A1 (de) | 1999-12-04 | 1999-12-04 | Verfahren zur Herstellung von 5-(1-Piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamid durch Übergangsmetallkatalysierte Aminierung |
| DE19958496.6 | 1999-12-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20020062313A KR20020062313A (ko) | 2002-07-25 |
| KR100759072B1 true KR100759072B1 (ko) | 2007-09-19 |
Family
ID=7931421
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020027007022A KR100759072B1 (ko) | 1999-12-04 | 2000-11-29 | Pd-촉매작용 아미노화반응에 의한 ５-(１-피페라진일)-벤조퓨란-２-카복사미드의 제조방법 |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6762300B2 (ko) |
| EP (1) | EP1233961B9 (ko) |
| JP (1) | JP4897174B2 (ko) |
| KR (1) | KR100759072B1 (ko) |
| CN (1) | CN1232519C (ko) |
| AR (1) | AR026677A1 (ko) |
| AT (1) | ATE299141T1 (ko) |
| AU (1) | AU783355B2 (ko) |
| BR (1) | BR0016149B1 (ko) |
| CA (1) | CA2393183C (ko) |
| CZ (1) | CZ300428B6 (ko) |
| DE (2) | DE19958496A1 (ko) |
| DK (1) | DK1233961T3 (ko) |
| ES (1) | ES2243347T3 (ko) |
| HK (1) | HK1053471A1 (ko) |
| HU (1) | HU228841B1 (ko) |
| IL (2) | IL149974A0 (ko) |
| MX (1) | MXPA02005515A (ko) |
| MY (1) | MY127851A (ko) |
| NO (1) | NO327913B1 (ko) |
| PL (1) | PL199197B1 (ko) |
| PT (1) | PT1233961E (ko) |
| RU (1) | RU2266292C2 (ko) |
| SI (1) | SI1233961T1 (ko) |
| SK (1) | SK287467B6 (ko) |
| TW (1) | TWI290554B (ko) |
| UA (1) | UA76944C2 (ko) |
| WO (1) | WO2001040219A2 (ko) |
| ZA (1) | ZA200205326B (ko) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102006060597A1 (de) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Benzofuran-2-carboxamiden |
| EP2110374A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-21 | Merck Sante | Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators |
| UY32481A (es) * | 2009-03-10 | 2010-09-30 | Takeda Pharmaceutical | Derivados de benzofurano |
| CZ305317B6 (cs) * | 2011-12-20 | 2015-07-29 | Masarykova Univerzita | Způsob přímé mono-N-substituce piperazinu |
| WO2013168126A1 (en) | 2012-05-11 | 2013-11-14 | Dr.Reddys Laboratories Limited | Crystalline forms of vilazodone hydrochloride and vilazodone free base |
| CN102964323B (zh) * | 2012-11-13 | 2015-03-25 | 苏州永健生物医药有限公司 | 一种5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺的合成方法 |
| CN104045608B (zh) * | 2013-03-11 | 2016-06-01 | 天津药物研究院有限公司 | 一种取代哌嗪化合物及制备维拉佐酮中间体的方法 |
| CN103360374B (zh) * | 2013-07-12 | 2016-03-09 | 苏州永健生物医药有限公司 | 维拉唑酮及其盐的合成方法 |
| CN103965148B (zh) * | 2014-05-15 | 2016-04-06 | 北京北陆药业股份有限公司 | 一种5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的合成方法 |
| CN105367525A (zh) * | 2014-08-28 | 2016-03-02 | 天津药物研究院 | 一种取代苯并呋喃-2-甲酰胺的制备方法 |
| CN113214200B (zh) * | 2021-05-26 | 2022-03-29 | 神隆医药（常熟）有限公司 | 一种以铜催化偶联反应制备维拉佐酮中间体的方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0738722A1 (de) * | 1995-04-20 | 1996-10-23 | MERCK PATENT GmbH | 5-Amino-benzofuran-2-carbonsäurederivate |
| EP0802173A1 (en) * | 1996-04-19 | 1997-10-22 | Tosoh Corporation | Process for producing heterocylic aromatic amine or arylamine |
| EP0846676A1 (de) * | 1996-12-04 | 1998-06-10 | Hoechst Aktiengesellschaft | Synthese von aromatischen Aminen aus Chloraromaten |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4210646A (en) * | 1978-04-11 | 1980-07-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antimicrobial compositions containing 1-(aryloxyphenyl)piperazines |
| EP0264730B1 (en) * | 1986-10-10 | 1993-07-14 | Konica Corporation | Silver halide photographic light-sensitive material to provide dye-image with improved color-fastness to light |
| JP3161360B2 (ja) * | 1996-04-19 | 2001-04-25 | 東ソー株式会社 | アリールアミン類の製造方法 |
-
1999
- 1999-12-04 DE DE19958496A patent/DE19958496A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-11-29 PL PL355227A patent/PL199197B1/pl unknown
- 2000-11-29 CN CNB00816701XA patent/CN1232519C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 HU HU0203800A patent/HU228841B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 BR BRPI0016149-7A patent/BR0016149B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 IL IL14997400A patent/IL149974A0/xx unknown
- 2000-11-29 AU AU28382/01A patent/AU783355B2/en not_active Expired
- 2000-11-29 DK DK00993257T patent/DK1233961T3/da active
- 2000-11-29 EP EP00993257A patent/EP1233961B9/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 ES ES00993257T patent/ES2243347T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 KR KR1020027007022A patent/KR100759072B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 JP JP2001541903A patent/JP4897174B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 CA CA002393183A patent/CA2393183C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-29 US US10/148,567 patent/US6762300B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 DE DE50010680T patent/DE50010680D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 PT PT00993257T patent/PT1233961E/pt unknown
- 2000-11-29 WO PCT/EP2000/011980 patent/WO2001040219A2/de active IP Right Grant
- 2000-11-29 SI SI200030744T patent/SI1233961T1/sl unknown
- 2000-11-29 UA UA2002075518A patent/UA76944C2/uk unknown
- 2000-11-29 CZ CZ20021822A patent/CZ300428B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 MX MXPA02005515A patent/MXPA02005515A/es active IP Right Grant
- 2000-11-29 SK SK745-2002A patent/SK287467B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 RU RU2002117421/04A patent/RU2266292C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 AT AT00993257T patent/ATE299141T1/de active
- 2000-11-30 MY MYPI20005614A patent/MY127851A/en unknown
- 2000-12-01 AR ARP000106337A patent/AR026677A1/es active IP Right Grant
- 2000-12-02 TW TW089125682A patent/TWI290554B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-02 IL IL149974A patent/IL149974A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-03 NO NO20022620A patent/NO327913B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-07-03 ZA ZA200205326A patent/ZA200205326B/en unknown
-
2003
- 2003-08-14 HK HK03105834A patent/HK1053471A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0738722A1 (de) * | 1995-04-20 | 1996-10-23 | MERCK PATENT GmbH | 5-Amino-benzofuran-2-carbonsäurederivate |
| EP0802173A1 (en) * | 1996-04-19 | 1997-10-22 | Tosoh Corporation | Process for producing heterocylic aromatic amine or arylamine |
| EP0846676A1 (de) * | 1996-12-04 | 1998-06-10 | Hoechst Aktiengesellschaft | Synthese von aromatischen Aminen aus Chloraromaten |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2006239569B2 (en) | Method for the production of 5-(4-[4-(5-cyano-3-indolyl)-butyl]-1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamide | |
| KR100759072B1 (ko) | Pd-촉매작용 아미노화반응에 의한 ５-(１-피페라진일)-벤조퓨란-２-카복사미드의 제조방법 | |
| JP4790910B2 (ja) | クロマン誘導体 | |
| US6812353B2 (en) | Chromanone derivatives | |
| JP4908706B2 (ja) | ベンゾフラン誘導体 | |
| JP6276894B2 (ja) | キナゾリン誘導体作製方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| AMND | Amendment | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| AMND | Amendment | ||
| J201 | Request for trial against refusal decision | ||
| B701 | Decision to grant | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20120821 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130819 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20140826 Year of fee payment: 8 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |