UA76944C2 - A method for producing 5-(1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamide (variants) and an intermediary compound - Google Patents

A method for producing 5-(1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamide (variants) and an intermediary compound Download PDF

Info

Publication number
UA76944C2
UA76944C2 UA2002075518A UA2002075518A UA76944C2 UA 76944 C2 UA76944 C2 UA 76944C2 UA 2002075518 A UA2002075518 A UA 2002075518A UA 2002075518 A UA2002075518 A UA 2002075518A UA 76944 C2 UA76944 C2 UA 76944C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
formula
compound
carboxamide
protecting group
reaction
Prior art date
Application number
UA2002075518A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of UA76944C2 publication Critical patent/UA76944C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Опис винаходу
Винахід відноситься до способу одержання 5-(1-піперазиніл)бензофуран-2-карбоксаміду, який відрізняється 2 тим, що а) в одному реакторі проводять реакцію 5-бромсаліцилальдегіду спочатку зі сполукою з формулою
І-сно-СООВ (І) в якій
Ї означає СІ, Вг, І або реакційноздатну етерифіковану групу ОН, та
В! означає алкіл, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю або бензил, а потім з формамідом, та одержують 5-І -бензофуран-2-карбоксамід (Ії), в якому І представляє собою СІ, Вг,
Ї або реакційноздатну етерифіковану групу ОН, т (І) далі піддають амінуванню з каталізаторами з перехідних металів, при якому проводять його реакцію з
В2-піперазином, у якому К2 представляє собою Н або амінозахисну групу, та одержують сполуку з формулою ЇЇ згаерідкіьтня
І вне ЯН кан ди НИ
Б Е її З с К Я їх . де
Н рак: шк й ній вух я дек Текой іі ге й . Е, який Н , з
Уч ке а Пе ой с і; я ше о
НЯ ше я ра
ГБ ни тва ШО шт кое в якій В? означає Н або амінозахисну групу, З і далі, якщо Е2 » Н, то В? відщеплюють, або «І
Б) проводять реакцію сполуки з формулою ІМ Ф п ва ї- ден с Кк з. кан с ЕЙ ка ситі: Щука с щей Ер: З Я. м Я у т кидка озна р сс ч що І н- с Шк ов. МИ и Кисз--х Й ам сн т Ї ї в якій
Ї означає СІ, Вг, І або реакційноздатну етерифіковану групу ОН, - ВЗ означає Н або СНОВУ,
Ф В та ЕЕ? кожен, незалежно один від одного, представляють собою ОК", ОБ, 587 або 58, со В" та КЕ? разом представляють собою, альтернативно, карбоніл, 5, «М-С(В 7», «М-С(28)», -М-ОН, -М-ОК, -М-МА 72, УМ-М(ВУ)»Ї або -О-(СН2)п-О-, пи ВЕ? означає СМ, СООН, СООВ' або СОМН»,
Та» В означає алкіл, що містить від 1 до б атомів вуглецю,
ВЗ означає феніл який може бути незаміщеним або моно- чи бізаміщеним КК", ОБ", ЗВ або На), п означає 2 або 3, при амінуванні з каталізаторами з перехідних металів, з К-піперазином, в якому БК 2 означає Н або о амінозахисну групу, і одержують сполуку з формулою У іме) 60 б5 ке Кі їй рик
М ще дій "а - зе й Ще 15 ї їдкох : х М - ЯК
Е Я неснаня в якій й В2 означає Н або амінозахисну групу,
ВЗ означає Н або СНОВУ,
ВЕ та 2? кожен, незалежно друг від друга, представляють собою, ОБ", ОКУ, 58 або 58,
В" та 2? разом представляють собою, альтернативно, карбоніл, 5, -М-С(В 72, -М-С(89)», -М-ОН, -М-ОВ7, 20. М-М(В7»1, «М-М(В2)2Ї або -О-(СН2)в-О-,
ВЕ? означає СМ, СООН, СООВ' або СОМН»,
В означає алкіл, що містить від 1 до б атомів вуглецю,
ВЗ означає феніл, що може бути незаміщеним або моно- чи бізаміщеним К", ОК", ЗВ або На), сч п означає 2 або 3, і потім проводять його реакцію в одному реакторі спочатку зі сполукою з формулою | о
І-сно-СООК (І) в якій З
Ї означає СІ, Вг, І або реакційноздатну етерифіковану групу ОН, та «І
В! означає алкіл, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, або бензил, б» а далі - з формамідом, та одержують сполуку з формулою ЇЇ з сс ох, ї- жи вл " сш ск я іс іоданине кЖ у нені ; -о о Оп, й її т си Я я не. - я Е
Щек они х -І в якій В? означає Н або амінозахисну групу, і потім, якщо Б2 "7 Н, то В? віддеплюють, (о) або (Се) с) проводять реакцію сполуки з формулою М в якій їз 20 В? означає амінозахисну групу,
ВЗ означає Н або СНОВУ,
Т» В" та 2? кожен, незалежно друг від друга, означають ОБ", ОБ8, 58 або 528,
В"Так? разом представляють собою, альтернативно, карбоніл, -5, -М-С(В 75, -М-С(В8)», -М-ОН, -М-ОК, дв ММК»), «МАМА або «О4СНо)в-О-, 25 означає СМ, СООН, СООВ'" або СОМН», іФ) В означає алкіл, що містить від 1 до б атомів вуглецю, ко ВЗ означає феніл, що може бути незаміщеним, або моно- чи бізаміщеним В", ОБ", ЗВ або На), п означає 2 або 3, 60 з хлорацетамідом, та одержують сполуку з формулою ЇЇ, в якій В? означає амінозахисну групу, і потім К2 відщеплюють, та/або тим, що 5-(1-піперазиніл)бензофуран-2-карбоксамід перетворюють в одну з його солей за допомогою обробки кислотою. бо Винахід відноситься також до сполук з формулою У
З. тт Я ще нн нк: дао й 5, ни 2 й Е Ж ки Кс о нн Шк о сови ше сах ай
ДЕе; й я м у ІМТ
С и й Я. що свнцй що бисьх дур м ко кі. в якій
В? означає Н або амінозахисну групу,
ВЗ означає Н або СНОВУ,
В" та 2? кожен, незалежно друг від друга, представляють собою, ОВ", ОРЗ, 58 або 58,
В" та ВЗ разом представляють собою, альтернативно, карбоніл, «5, «М-С(В 7)», «М-С(К8)») «М-ОН, -«М-ОВ, «МАМА 72), УМ-М(КВ)2Ї або -О-(СН»2)н-О-, означає СМ, СООН, СООВ'" або СОМН»,
В означає алкіл, що містить від 1 до б атомів вуглецю,
ВЗ означає феніл, що може бути незаміщеним або моно- чи бізаміщеним К", ОК", ЗВ або На), п означає 2 або 3, Ге 25 а також їх солей та сольватів. о 5-(1-піперазиніл)бензофуран-2-карбоксамід представляє собою важливу проміжну сполуку для одержання активних фармацевтичних інгредієнтів. Це описано, наприклад, у ОЕ 19730989, М/О 9857953, ЕР 738722, ЕР 736525, ОЕ 4414113, ОЕ 4333254 або ОЕ 4101686.
Похідні бензофурану як попередники описані, наприклад, у ОЕ 19514567. Й
Способи одержання гетероциклічних ароматичних амінів або ариламінів, в яких як каталізатори застосовуються перехідні метали, відомі й описані, наприклад, в ЕР 0802173. т
Реакції амінування як такі описані в оглядовій статті .Е. Мапіпе2 в Апдем/, СП. Іпії. 37, 2046-2062. (о)
Інші способи одержання третинних ариламінів із застосуванням каталізаторів, виготовлених із триалкілфосфіну та паладія, розкриті в ОР 10-310561 (КоКаї арріїсайоп), Заявка Мо. 9-119477 або ОР 11-80346 (Кокаї ї-о арріїсайоп), Заявка Мо. 9-245218. ї-
Спосіб каталітичного одержання ариламінів з каталізаторами з перехідних металів був описаний 5...
Виспмаїа т ін. у О5 5,576,460. Інший спосіб одержання ароматичних амінів із хлорованих ароматичних сполук у присутності паладієвого каталізатора описаний в ЕР 0846676, У.Е. Нагімід та ін. у ММ. Ога. Спет. 1999, « рр.5575-5580, або 5.1. Висімуаїа та ін. у У.А.С.5. 1999, 121, 9550-95611.
У Пеїгапедгоп І ебеге 39 (1998) 617-620, М. Мізпіуата)| описує синтез М-арилпіперазинів з арилгалогенідів - с та піперазину з каталізаторами з перехідних металів. а У ході досліджень синтезу медичних препаратів, описаних, наприклад, у ОЕ 4333254 (ЕР 0648767), зненацька "» було виявлено, що 5-(1-піперазиніл)бензофуран-2-карбоксамід можна одержувати, принаймні, з порівнянним або більш високим загальним виходом, ніж у прототипі, причому необхідно відзначити, що при цьому з'являються значні переваги, найбільш істотні з яких - простота проведення реакції і, отже, простота виділення продукту. -і Іншим наслідком цього є низьке споживання розчинника й енергії. б Якщо І. у сполуках з формулами І, ІЇ або ІМ означає реакційноздатну етерифіковану групу ОН, то це повинна бути, переважно, алкілсульфонілоксигрупа, що містить від 1 до б атомів вуглецю (переважно, (Се) метилсульфонілоксигрупа або трифторметилсульфонілоксигрупа), арилсульфонілоксигрупа, яка містить 6-10 1» 50 атомів вуглецю (переважно, феніл- або р-толілсульфонілоксигрупа, а, крім того, також 2-нафталінсульфонілоксигрупа) або, альтернативно, фторсульфонілоксигрупа. ї» Ге представляє собою алкіл або бензил. Алкіл у даному випадку містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, переважно, 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, особливо переважно, наприклад, метил або етил, крім того, пропіл, ізопропіл, а також бутил, ізобутил, бутил або трет-бутил. 22 У сполуках з формулою І, Ї означає переважно СІ, крім того, також Вг.
ГФ) В? означає Н або амінозахисну групу. Особливо переважно, щоб 2 представляв собою амінозахисну групу.
Термін "амінозахисна група" є загальновідомим та відноситься до груп, що придатні для захисту де (блокування) аміногруп від хімічних реакцій, але які легко піддаються видаленню після того, як бажана хімічна реакція проведена на інших положеннях молекули. Звичайно такими групами є, зокрема, ацилова, арилова, 60 аралкоксиметилова або аралкілова групи. Оскільки амінозахисні групи видаляють після проведення бажаної реакції (чи послідовності реакцій), їхній тип та розмір не мають істотного значення; проте, переважними є ті, котрі містять 1-20, особливо 1-8 атомів вуглецю. Термін "ацилова група" в описі даного способу та даних сполук варто розуміти в самому широкому змісті. Він охоплює ацилові групи, витягнуті з аліфатичних, араліфатичних, ароматичних або гетероциклічних карбонових кислот або сульфонових кислот і, зокрема, бо алкоксикарбонільну, арилоксикарбонільну й особливо аралкоксикарбонільну групи. Прикладами ацилових груп цього типу є алканоїли, такі, як ацетил, пропіоніл, бутирил; аралканоїли, такі, як фенілацетил; ароїли, такі, як бензоїл або толіл; арилоксіалканоїли, такі, як феноксіацетил; алкоксикарбоніли, такі, як метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, 2,2,2-трихлоретоксикарбоніл, вос (трет-бутоксикарбоніл), 2-йодоетоксикарбоніл; аралкілоксикарбоніли, такі, як СВ7 (карбобензоксикарбоніл) на який також посилаються як на "7", 4-метоксибензилоксикарбоніл, ЕМОС /(9-фторенілметоксикарбоніл); арилсульфоніли, такі, як Міг (4-метокси-2,3,6--триметилфенілсульфоніл).
Особливо переважно, якщо К2 представляє собою бензил або ВОС.
Амінозахисну групу можна видалити зі сполуки з формулою І - у залежності від типу використаної захисної 70 групи - за допомогою, наприклад, сильних кислот, переважно за допомогою ТЕА (трифтороцтової кислоти) або хлорної кислоти, а також за допомогою інших сильних неорганічних кислот, таких, як соляна кислота або сірчана кислота, а також сильних органічних карбоксильних кислот, таких, як трихлороцтова кислота, або сульфонових кислот, таких, як бензол- або р-толуолсульфонова кислота. Допустимо додатково присутність інертного розчинника, але це не завжди необхідно. Придатними інертними розчинниками є, переважно, органічні 75 розчинники, наприклад карбоксильні кислоти, такі, як оцтова кислота, ефіри, такі, як тетрагідрофуран або діоксан, аміди, такі, як диметилформамід, галогеновані вуглеводні, такі, як дихлорметан, крім того, також спирти, такі, як метанол, етанол або ізопропанол, та вода. Крім того, придатними є суміші зазначених вище розчинників. ТРА застосовують, переважно, у надлишку, без додавання інших розчинників, а хлорну кислоту застосовують, переважно, у виді суміші оцтової кислоти та 7095 хлорної кислоти в співвідношенні 91.
Температури реакцій знаходяться, переважно, в інтервалі від близько 0 та до близько 502, переважно, між 15 та 302, Групу ВОС переважно відщдеплюють із застосуванням ТЕА у дихлорметані або за допомогою від З до 5М соляної кислоти в діоксані при 15-302,
Захисні групи, які можна видаляти гідрогенолізом (наприклад СВ або бензил), можна відщепляти, наприклад, за допомогою обробки воднем у присутності каталізатора (наприклад, каталізатора з шляхетних се металів, таких, як паладій, переважно, на підложці, такій, як графіт). о
Придатними для цих цілей розчинниками є перераховані вище, особливо, наприклад, спирти, такі, як метанол або етанол, або аміди, такі, як ОМЕ. В загальному випадку, гідрогеноліз проводять при температурах між 0 та 1002 та тисках між приблизно 1 та 200бар, переважно, при 20-302 та 1-10бар.
ВЗ переважно означає Н. в
З 4
КУ та К" переважно означають метокси-, етокси-, пропокси- або феноксигрупу. «І
В та ЕЕ? разом представляють собою, зокрема, карбоніл. Ф
У сполуках з формулою ІМ, На! переважно означає ВГ.
Сполуки з формулою ІМ та М можуть знаходитися також у виді димерів, які можна знову розщепити на (Се) відповідні саліцилальдегіди, в яких І та 2 приймають зазначені вище значення: їм ек сан, п Ек рен: іясній тт щит іс лис тв де г с и. тв плвакети Вас еня Е дет. я зч лк гл й
Бе Сун ши зе хо: тн - я ки ах со ру ажго я й ка, КЕ й ЕЕ іх па сен дк ко їв ЕК ТеЯ «з ся т а са ння сфе « па . С тя я
І ї- Поже Уж й, Ж шщ 7 жу п. ке ши о ж ях с Ветеран В од ер нів Я у ни уцрПЕн ч еениє М ко коеикн
І» що
Нас з гелещ;
Не ВИ Ще я - пін - ши КН дода «о в сов (о) КЕКСИ І а є й СЕвх свй Мету з оо Е о АН. ЕЙ х. тй
ШК: Мк ее Шк ій ваз НЯ дм дрантя М ЕХ їдете ТАКТ с М нжнстьнвий КЕ Те сот а "Ж ч ня ау чі Я ле пек Я, шї еле я «г 20 Пеня ни дн В ДЯ "ле Ек Венрненя с» Нео ус ЧЕК лан ЯЕ і
Їх щі
В" означає алкіл. У даному випадку, алкіл містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, переважно, 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, особлива перевага віддається, наприклад, метилу або етилу, і, крім того, пропілу, в ізопропілу, а також бутилу, ізобутилу, сек-бутилу або трет-бутилу.
У сполуках з формулами ІМ та, і) -М-С(В 7» означає, переважно, -М-С(СНа)», їмо) -М-С(28); означає, переважно, «М-О(феніл)», -М-ОК" означає, переважно, -«М-ОСН», 60 ЕМ-МК(В 75) означає, переважно, -М-М|(СНа)»1,
М-МККз)7) означає, переважно, -М-М|((феніл)»|.
Сполуки з формулами І! та ІМ або відомі, або їх можна одержати за методиками, які відомі самі по собі та описані в літературі (наприклад, у класичних роботах, таких, як Ношреп-У/еу!, Меїйодеп дег огдапізспеп Спетіє
ІМеїноадз ої Огдапіс Спетізігу|, Сеого-Ппіете Мегпад, Зішйдагі, та їх можна одержати при реакційних умовах, бо що відомі та є придатними для названих реакцій. Можна застосовувати також варіанти цих реакцій, що самі по собі відомі, але тут докладно не описуються.
Спосіб: варіант а)
Реакцію 5-бромсаліцилальдегіду спочатку зі сполукою з формулою І, а потім з формамідом, проводять в одному реакторі в придатному інертному розчиннику з додаванням основи.
Прикладами придатних інертних розчинників є вуглеводні, такі, як гексан, петролейний ефір, бензол, толуол або ксилол; хлоровані вуглеводні, такі, як трихлоретилен, 1,2-дихлоретан, тетрахлорметан, хлороформ або дихлорметан, ефіри, такі, як діетиловий ефір, діїзопропіловий ефір, тетрагідрофуран (ТНЕ) або діоксан; гліколеві ефіри, такі, як етиленгліколь монометиловий або моноетиловий ефір, етиленгліколя диметиловий ефір 70 (диглім); кетони, такі, як ацетон або бутанон; нітрили, такі, як ацетонітрил; сульфоксиди, такі, як диметилсульфоксид (ОМ); сірковуглець; нітросполуки, такі, як нітрометан або нітробензол; можна також застосовувати суміші названих розчинників один з одним.
Час протікання реакції, в залежності від застосовуваних умов, може складати від декількох хвилин до 14 днів, а температура реакції знаходиться в діапазоні від близько 02 до 1502, переважно, між 602 та 1202,
Найбільше переважно, щоб час протікання реакції знаходився в інтервалі від 4 до 20 годин, а температура - між 90 та 1152,
Придатними основами є такі сполуки, як, наприклад, карбонати Ма, К або Св.
Потім однореакторну реакцію проводять з формамідом, переважно, в присутності органічної основи, переважно, алкоксиду лужного металу, такого, як, наприклад, трет-бутоксид Ма, та його відповідний спирт, та в результаті одержують 5-НаІ-бензофуран-2-карбоксамід (ІІ). В (ІІ), На! означає, переважно, Вг.
Реакцію переважно проводять при температурах від 0 до 609.
Інші способи одержання (Ії) описані, наприклад, у ВШ. Зос. Спіт. Ег., 1971; 4329, та 0. бапп та ін. у
Уивіиз Гіерідз Апп. Спет. 1975; 160-194). Описана вище однореакторна реакція протікає з кращим виходом, ніж ці зазначені реакції. Ге
Для одержання сполуки з формулою І, проводять реакцію (І) з В ?-піперазином в придатному інертному о розчиннику, в присутності основи та каталізатора з перехідного металу.
Придатні для застосування комплекси перехідних металів включають Расі » або РЯ(ОАс)» або інші похідні рах, попередньо відновлені за допомогою, наприклад, Мазн; або фосфінів (цей етап може бути опущений у випадку надлишку ліганду КзР) або сполуки типу Ра(О), такі, як, наприклад, РЯ(ОВА)» або Ра (ОВА)з (ОВА - - дибензиліденацетон). «
До комплексів паладія цього ряду можна додати відповідні комплекси лігандів нікелю або міді. Крім того, можна застосовувати такі ліганди, як солі М,М-діарилімідазолію за методикою, описаною |). Ниапад та ін., Ога. ме)
Гек. І, 1999, 1307-1309). Ге
В число придатних для застосування лігандів фосфіну або аза/фосфіну входять трис-орто-толілфосфін 3о трициклогексилфосфін - 1--2-дифенілфосфіно-1-нафтил)ізохінолін (ОШІМАР) 1,3-біс(диметиламіно)нафталін
РПпеор-СНо-РРНе» «
Зокрема, також Р(трет-бутил)з - Р(-ВИ)з 1,1"-біс(ідифенілфосфано)ферроцен (ОРРЕ у виді комплексу ОРРЕХРасі») З с 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1-бінафтил (- ВІМАР) "з (5)-дибутфос - 1-(2-ди-трет-бутилфосфанілфенил)етилдиметиламін " 1-"«М,М-диметиламіно)-1-(дициклогексилфосфіно)біфеніл 1-(ди-ї-бутилфосфіно)біфеніл 1,1"-біс(ди-і-бутилфосфіно)біфеніл це. (ВШоР-(СНО)-РИ-ВО» п - 1,2, 3
Ге» (ВШоР-(СНо)т-Х-«СНо)-РИ-ВОШ т, п -1,2,3;Х 50, іс, або альтернативно «г» 20 ОВ'РЕ - 1,1-біс(ди-трет-бутилфосфіно)ферроцен.
Їх Прикладами придатних розчинників є вуглеводні, такі, як бензол, толуол, ксилол; хлоровані вуглеводні, такі, як, наприклад, дихлорметани; кетони, такі, як ацетон, бутанон; ефіри, такі, як тетрагідрофуран (ТНЕ) або діоксан; нітрили, такі, як ацетонітрил, можуть бути придатними також суміші цих розчинників один з одним.
В залежності від застосовуваних умов, час протікання реакції може варіюватися від декількох хвилин до 14 25 днів, та а температура реакції звичайно підтримується в інтервалі між 02 та 1802, звичайно між 302 та 1302,
ГФ) Прикладами придатних основ є алкоксиди лужних металів, такі, як, наприклад, Ма трет-бутоксид. т Спосіб: варіант Б)
Реакцію сполук з формулою ІМ з К2-піперазином проводять при умовах, описаних вище у варіанті а). 60 В та 2? можуть бути перетворені в карбонільну групу. Наступну однореакторну реакцію сполуки з формулою
М зі сполукою з формулою І та потім з формамідом теж проводять при описаних вище умовах. Видалення КВ 2, якщо К2 Н, теж роблять при описаних вище умовах.
Основу з формулою І або з формулою М може бути перетворено в асоційовану сіль з кислотним залишком за допомогою кислоти, наприклад, за допомогою реакції еквівалентних кількостей основи та кислоти в інертному 65 розчиннику, такому, як етанол, з наступним випарюванням. Особливо придатними для цієї реакції кислотами є такі, котрі приводять до одержання фізіологічно прийнятних солей. Таким чином, можна застосовувати неорганічні кислоти, наприклад сірчану кислоту, азотну кислоту, гідрогалогенідні кислоти, такі, як соляна кислота або бромистоводнева кислота, фосфорні кислоти, такі, як ортофосфорна кислота, сульфамінова кислота, крім того, органічні кислоти, особливо аліфатичні, аліциклічні, араліфатичні, ароматичні гетероциклічні або моноосновні або поліосновні карбоксильні, сульфонові або сірчані кислоти, наприклад мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, півалова кислота, діетилоцтова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, пімелова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, молочна кислота, виннокам'яна кислота, яблучна кислота, лимонна кислота, глюконова кислота, аскорбінова кислота, нікотинова кислота, ізонікотинова кислота, метан- або етансульфонова кислота, етандисульфонова кислота, 7/0 2-тідроксіетансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, р-толуолсульфонова кислота, нафталенмоно- та -дисульфонова кислоти, лаурилсернокислі кислоти. Солі з фізіологічно неприйнятними кислотами, наприклад, пікрати, можна застосовувати для виділення і/чи очищення сполук з формулою |.
Вище та нижче всі температури зазначені в «С. В приведених нижче прикладах термін "звичайна обробка" означає, що, якщо потрібно, додають воду, якщо необхідно - доводять рН до значень від 2 до 10, в залежності 7/5 Від складу кінцевого продукту, продукт екстрагують етилацетатом або дихлорметаном, розділяють фази, органічну фазу сушать над сульфатом натрію та випарюють, та продукт очищають хроматографією на силікагелі чи за допомогою кристалізації.
Приклад 1 1) Синтез 5-бромбензофуран-2-карбоксаміду 7 таня ро ДІ й Ви би вн
Х Ен Й мин сс я й се Янь вх ник ній ій Ге! й Се о о
БЕХ хх й ре
Проведення реакції з етилбромацетатом: 200г 5-бром-2-гідроксибензальдегіду розчиняють в 2000мл. ММР при перемішуванні, та додають 144г карбонату калію та 175г етилбромацетату. Суміш перемішують при 1052 в Ж атмосфері азоту протягом 15 годин. Отриманий жовтогарячий розчин із украпленнями кристалів охолоджують до «Е 252, додають 135г формаміду, та перемішують суміш ще протягом 30 хвилин. Далі, протягом 15 хвилин вводять 557мл метоксиду натрію (3095 у МеонН), без охолодження. Через З години маємо коричнюватий розчин із Ме. украпленнями кристалів. Його вливають у 6 літрів демінералізованої води (102), та перемішують суміш ще Ге) протягом 30 хвилин. Кристали відфільтровують з відсмоктуванням, промивають у 1 літрі демінералізованої води, повторно суспендують у 4 літрах демінералізованої води, відфільтровують з відсмоктуванням та повторно - промивають у 1 літрі демінералізованої води.
Кристали сушать протягом ночі, до припинення зміни ваги, при зниженому тиску та 60 «С (вага продукту: 113г світлобежевих кристалів; т. топл. 210-2132; СА 35351-21-4). « дю Фізичні та спектроскопічні характеристики відповідають даним, опублікованим у: (Кепе; Коуег; ВЗСЕА5; -
Виї). ос. Спіт. Ег; 1971; 4329, та Юапп, 0. та ін.; У АСВЕ; дивіиз І іерідв Апп. Спет.; СЕ; 1975; 160-194). с Таким чином можна одержувати з порівнянними виходами 5-хлорбензофуран-2-карбоксамід (т. топл. :з» 200-2022), 5-фторбензофуран-2-карбоксамід та 5-йодбензофуран-2-карбоксамід. 2) Синтез 5-(4-бензил-1-піперазиніл)бензофуран-2-карбоксаміду шляхом амінування з каталізаторами з 415 перехідних металів 5-бромбензофуран-2-карбоксаміду з застосуванням бензилпіперазину пиши; ну и ше Ше ШЕ шк
Я НИ Й Зі. ди М Зійнн а, ко Кк, В зе ВИ те» й: сти ше: сй и вх
Т» Я й й Ко» сей й й Ц. й Ей
З -к ! х ни, є о Для ілюстрації проведення синтезу застосовується каталітична система РЯА(ОАс)2/Р(-ВИ) з: ко 0О,З0г Р(-Ви)5, 4,5г 5-бромбензофуран-2-карбоксаміду, 4,9г бензилпіперазину та 5,0г Ма -ОВи додають до суспензії 0,085г ацетату РацІЇ) у 15О0мл ксилолу після того, як остання перемішувалася протягом 15 хвилин, та бо суміш витримують при 1252С протягом 12-18 годин під захисним газоподібним азотом. Після охолодження, суміш додають до 500мл 2М соляної кислоти, та тричі проводять екстракцію водної фази за допомогою 200мл етилацетату. Водну фазу доводять до рН 10 за допомогою водного розчину Маон (2090) при контролі рН та температури (20-25), та отриманий у виді твердої фази 5-(4-бензил-1-піперазиніл)бензофуран-2-карбоксамід відфільтровують та кристалізують, наприклад, з етанолу/води (вага продукту: 4,Ог/6490/т. топл. 2777-2792), бо 3) Синтез 5-(1-піперазиніл)бензофуран-2-карбоксаміду 5-(4-бензил-1-піперазиніл)бензофуран-2-карбоксаміду гг зання Кя с й ис : рон авнй що ПР ва; сх кіст вай Клин шен ж ни сша ві о ШИ. м Її
Спосіб проведення гідрогенолізу: 5,0г 5-(4-бензил-1-піперазиніл)/бензофуран-2-карбоксаміду додають до З0Омл етанолу, а потім вводять у систему 9г паладія на активованому вугіллі (590) та 5г НОАс (100905), та проводять дебензилювання до кінця при 20-302С за допомогою водню. В результаті фільтрації та видалення розчинника при зниженому тиску, наступній Кристалізації з спирту або води та висушування при 6б029С при зниженому тиску, можна виділити продукт (3,1г/8596/т. топл. 252-2552), спектроскопічно ідентичний матеріалу, який одержують за описаними раніше методиками, у тому числі, у ОБ 4101686/розкритий 23.7.92; ОЕ 4333254/розкритий 6.4.955 ЕР 0648767/опублікований 19.4.95; ЕР 0738722/опублікований 23.10.96).
Приклад 2 1) Синтез 5-(4-трет-бутоксикарбоніл-1-піперазиніл)бензофуран-2-карбоксаміду з 5-бромбензофуран-2-карбоксаміду ШИ шк
Вся тах «в.
Ян ле 4 « зо 0,9г 5-бромбензофуран-2-карбоксаміду, 1,1г ВОС-піперазину та 1,45г Ма їОВи додають до суспензії 0,0бг
РЯ(ОВА)» та 0,25г Р(-Ви)з у 40мл диметилового ефіру діетиленгліколю, та суміш витримують при 120-1302С « протягом 16 годин в атмосфері захисного газу. Після охолодження, суміш додають до води, органічну фазу б розбавляють за допомогою 100мл МТВЕ та тричі промивають у 5Омл води. Розчинник випарюють, та продукт, що утворився у виді твердої фази, відфільтровують та очищають кристалізацією з етанолу (вага продукту: ісе)
О,7г/5590/т. топл. 210-21352). ч-
Наступні стадії видалення захисної групи ВОС за допомогою соляної кислоти й одержання 5-(1-піперазиніл)бензофуран-2-карбоксаміду, що представлені нижче тільки у виді рівнянь реакцій, можна здійснити за методиками, які описані, наприклад, у |ІЗКЕЕМЕ Т.М. та ММОТ5 Р.с.М., РКОТЕСТІМЕ СОКОИШРЗ ІМ «
ОРМКОАМІС ЗУМТНЕЗІЗ). і кінний; ртуть: - як. ОШИЕ ІЩЕ орі РК Б стрнен іх кто г зн в ч ак сша ОО : Я не пошу дя іч Я й 5 со р й с Як я сіні й дих р. я Як тійй й я ся и Я
ЗЕ З я і о б Приклад З
Синтез 5-(1-піперазиніл)бензофуран-2-карбоксаміду з 5-бромбензофуран-2-карбоксаміду й и ніна рен нка дея - Ж. ть р ці, й х ик ще ві. ої г ж й сна
І Кос ррЕ лит ін І яд аг ва
Б зон З и кр ст х я ї. кю 0,9г 5-бромбензофуран-2-карбоксаміду, 0,97г піперазину та 2,20г Ма їОВи додають до суспензії 0,0бг
РаЯ(ОВА)» та 0,07г 1-(М,М-диметиламіно)-1-(дициклогексилфосфіно)біфенілу в бБОмл толуолу, та суміш витримують при 120-1302 протягом 16 в атмосфері захисного газу. Після охолодження, реакційну суміш додають бо до суміші 5Омл води та їОмл 37905 соляної кислоти, потім додають 10О0мл етилацетату та перемішують суміш протягом 20 хвилин. Видаляють невелику кількість продукту, який не розчинився, та відокремлюють органічну фазу. Водну фазу ще раз промивають шляхом струшування в 5О0мл етилацетату та звільняють від залишків розчинника при зниженому тиску, потім очищають за допомогою вугілля та фільтрують. Кристалічний продукт осаджують з фільтрату при 20-222 за допомогою 20-25мл 3295 розчину гідроокису натрію. Потім продукт 65 відфільтровують та сушать (вага продукту: 0,65г/70905/т. топл. 252-2552).
Приклад 4 1) Синтез 5-(4-бензилпіперазин-1-іл)-2-гідроксибензальдегіду щ лій се у дви де ух нат
Яка що в да я в у шій й
Шесне: Й сан ден - - ШЕ шк судні 0 Шен ЩЕ й В а Шини: НИНИ Ще «й Я З Я я хай й рія нні "й ми те Й а я я й Кут Тенялюси 0,бг біс(дибензиліденацетон)палладія та 0,16г три-трет-бутилфосфіну додають в атмосфері азоту до 200мл толуолу, та отриманий темно-червоний розчин перемішують при 202 протягом 20 хвилин. Потім додають 10г 15. 5-бром-2-гідроксибензальдегіду, 9,7г 1-бензилпіперазину та 7,2г трет-бутоксиду натрія. Суміш перемішують при 602 протягом 24 годин, потім охолоджують, додають 80Омл води, та двічі екстрагують суміш за допомогою 500мл етилацетату. Органічні фази поєднують та промивають у ЗООмл води, потім видаляють розчинник - при 302 та при зниженому тиску. Темно-жовтогарячу олію, що залишилася, (9,7г) очищають за допомогою хроматографії (З300г силікагелю; МТВ ефір/гептан 5:1; 1,5 літра). Залишається 9,9г світло-жовтих кристалів (6790). т. топл. 20 101-1032; М5 296 (Мк), 205, 119, 91 (10096). 2) Синтез етил 4-(4-бензилпіперазин-1-іл)-2-формілфеноксиацетату дя ве й: і нев Я ех ар 25 Же, й певуит не
Ж ошроньор пе Кок: ск: о ВИН Й ее КЕ . Же: плення ДК ее музею зало «І й: ОЛЕНЕН Їж За коки Б ЖК рн Я ан М рин педюа и Ж
ШЕ те ОБТБКУ Бекон о 30 Ше а й ша Я - рен чеж що Ян Ех
В атмосфері азоту 0,5г 5-(4-бензилпіперазин-1-іл)-2-гідроксибензальдегіду розчиняють у бмл ММР при 202 Ф при перемішуванні, потім додають 0,25г карбонату калію та 0,2мл етилбромацетату. Суміш перемішують при (Се) з 11092 протягом 4 годин та охолоджують до 159, потім до суміші додають ЗОмл води та ЗОмл етилацетату, М розділяють фази, та водну фазу екстрагують за допомогою ЗОмл етилацетату. Поєднують органічні фази, двічі промивають їх у ЗОмл води та звільняють від розчинника при зниженому тиску. Жовту олію, що залишилася, (0,7г) піддають хроматографії на 10г силікагелю (МТВ ефір/гептан 5:11), та одержують 0,45г продукту (70965; жовтувата олія), М5 382 (Мк), 296, 263, 199, 149, 119, 91 (100 95). Приклад 5 « 20 1) Синтез етил 5-(4-бензилпіперазин-1-іл)бензофуран-2-карбоксилату з а ті ке г: В ше Іо а Де Бе ій й жо і; пр-т лЯ Нове Я НЕ пев - я й. ши ШО. свищ лящ г в М В снитня -| Ж, Карен порами з МИ Б сс «вані: яна Не т | сн: :
Ге») Енея вся Ж. . ен чо і ЯН
Ше Бе; че мік. за З» КЕ г
АЖ Сов з БА ИЙ це нія тя (се) ще й їз 50 7
При перемішуванні, О,5г 5-(4-бензилпіперазин-1-іл)-2-гідроксибензальдегіду додають при 202 до бБмл ММР,
Т» потім до розчину додають 0,25г карбонату калію та О,2мл етилбромацетату. Суміш перемішують при 1052 протягом 15 годин, потім охолоджують до 2592. Отриману порцію додають до ЗОмл води (102) при перемішуванні, ря потім водну фазу тричі екстрагують при 102 за допомогою 5Омл етилацетату, поєднують органічні фази, промивають їх у 5О0мл води та звільняють від розчинника при зниженому тиску (1,2г жовтогарячої олії). За
ГФ) допомогою колоночної хроматографії на ЗОг силікагелю (МТВ ефір/гептан 5:1) одержують 0,43г світло-жовтих кристалів (71905), т. топл. 1005-1072; МБ 364 (Му), 268, 204, 146, 119, 91 (10090).
Зразки відповідного гідрохлориду (т. топл. 219-2222) можна одержати за допомогою розчинення в етанолі, з бо наступним додаванням водного розчину 1М соляної кислоти, виділенням отриманої твердої фази та її висушуванням при зниженому тиску.
Приклад 6 1) Синтез 5-(4-бензилпіперазин-1-іл)бензофуран-2-карбоксаміду б5
М. зв я ее ий йно ИН . ". вне есе ІЗ Ж І за: юне со 0 СЯ ой - сна ск Кекннннвнв Шо ей ре інв "-
Кін ще
При перемішуванні, 50Омг 5-(4-бензилпіперазин-1-іл)-2-гідроксибензальдегіду додають при 202 в атмосфері азоту до бмл ММР, потім до розчину додають 0,25г карбонату калію та 0,2мл етилбромацетату. Суміш перемішують при 1052 протягом 15 годин та охолоджують до 252. Потім до суміші додають О0,2мл формаміду, та 75 перемішують протягом ще ЗО хвилин. Далі при 252 протягом 15 хвилин додають тїмл метоксиду натрію (3090 розчин у метанолі), після чого суміш перемішують при 25-30 ще протягом З годин. Потім реакційну суміш вливають у ЗО мл води (102), тричі екстрагують водну фазу при 102 за допомогою 50 мл етилацетату, поєднують органічні фази, промивають їх у 5О0мл води, та видаляють розчинник при зниженому тиску (0,7г жовтогарячої олії). Роблять рекристалізацію олії з 10мл толуолу (375мг світло-жовтих кристалів; 6690), т. топл. 206-2089; М5 335 (Ме), 244, 189, 146,91 (10096).
Після видалення захисних груп одержують 5-(1-піперазиніл)бензофуран-2-карбоксамід.
Приклад 7 1) Синтез 5-(4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)-2-гідроксибензальдегіду па В! гу БІ. Боян ливе мдок, пари З й ще сій хи ле ке її : о
ВЕ вів о ст г з: ТВ р: Но. І я ов и св, нн : пок ш ЕЕУ З Ге ся я Пи ся н. «Її зо Що ня ща юс -
Берн ні де 0,58г біс(дибензиліденацетон)палладія та 0,16г три-трет-бутилфосфіну додають в атмосфері азоту до 200мл іа толуолу, та отриманий розчин, що набуває темно-червоного кольору, перемішують при 202 протягом ЗО хвилин. «(о
Потім додають 10г 5-бром-2-гідроксибензальдегіду, 10,2г трет-бутил 1-піперазинкарбоксилату та 7,2г трет-бутоксиду натрію. Суміш перемішують при 602 протягом 24 годин та охолоджують, потім додають 800мл - води та двічі екстрагують суміш за допомогою 500мл етилацетату. Органічні фази поєднують та промивають у
ЗООмл води, потім видаляють розчинник при 309 та при зниженому тиску. Темно-жовтогарячу олію, що залишилася, (11г) очищають за допомогою хроматографії (З00г силікагелю; МТВ ефір/гептан 5:1; 1-5 літрів); « 20 залишається 7,8г світло-жовтих кристалів (5190), т. топл. 84-862; М5 306 (Му), 250 (100905), 233, 176, 164. -в с 2) Синтез етил 4-(4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)-2-формілфеноксиацетату їх ще ль ї ;» ши ши шнарйкох Мер сини о с ій тій "я Од р А щи т її : Ге Я як ; 7 с С са ї. й лення ря Я аж іш я Шо Бон о я -І рий то їй зт щ ее Я Реве ке й; не "
Мен Модні В нів (Се) В атмосфері азоту 0,5г 5-(4-трет-бутоксипіперазин-1-іл)-2-гідроксибензальдегіду розчиняють при їх 50 перемішуванні в бмл ММР при 202, потім додають 0,25г карбонату калію та О0,2мл етилбромацетату. Суміш перемішують при 1102 протягом ЗО хвилин та охолоджують до 259. Потім до суміші додають ЗОмл води та ЗОмл їз» етилацетату, та розділяють фази, після чого водну фазу екстрагують за допомогою ЗОмл етилацетату. Органічні фази поєднують та промивають у ЗОмл води, потім звільняють від розчинника при зниженому тиску. До суспензії кристалів, що залишилася, додають ЗОмл толуолу, ЗОмл води та б5мл 1М НОЇ, потім толуолову фазу видаляють 29 при зниженому тиску, кристалічний осад відокремлюють та при 402 сушать при зниженому тиску (0,48г; 75 90),
Ф! т. топл. 93-94227; М 392 (Му), 336 (100 90), 250/249, 57. юю Приклад 8 1) Синтез етил 5-(4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)бензофуран-2-карбоксилату 60 б5 тдоах
Іо Я ди ГВ са пу ен Ши Ше "й "І - І зв пе: їй Ж. ок. сих й ЕНН ня клин їа ві г пат Е в 15 я
Щ - со ж ее: т ся ШЕ «к Зщй і: сік осв сяк СН -- Ще
Й ШИХ рен й: 520мг 5-(4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)-2-гідроксибензальдегіду додають при 202 в атмосфері азоту при перемішуванні до бмл ММР, потім до розчину додають 0,25г карбонату калію та О,2мл етилбромацетату.
Суміш перемішують при 1052 протягом З годин, потім охолоджують до 2592. Отриману порцію додають до ЗОмл води (10)2 при перемішуванні, водну фазу тричі екстрагують при 102 за допомогою ЗОмл етилацетату, органічні 75 фази поєднують та промивають спочатку в ЗОмл насиченого розчину Масі, потім у ЗОмл води та звільняють від розчинника при зниженому тиску (0,6бг жовтогарячої олії з кристалічними компонентами). Після хроматографії на
ЗОг силікагелю (МТВ ефір/гептан 5:1), можна виділити 0,45г світло-жовтих кристалів (7090), т. топл. 116-1176; М5 374 (М), 318 (10090), 244, 232.
Приклад 9 1) Синтез 5-(4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)-бензофуран-2-карбоксаміду
Ов ас: ПАНЕ сне у сла к-т р ши ЗЕ.
ТИ ТЕ ве Й . й ги с с КН дк о
Кінь я Ко Е с Н Ще Мін нове й пе щ- З 5 Кі
При 202 1,04г 5-(4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)-2-гідроксибензальдегіду в атмосфері азоту при « перемішуванні додають до 17Омл ММР, потім до розчину додають та 0,5г карбонату калію та О4мл етилбромацетату. Суміш перемішують при 1202 протягом 5 годин та охолоджують до 252. Потім до суміші Ф) додають 0О04мл формаміду, та продовжують перемішувати протягом ще 30 хвилин. Потім протягом 15 хвилин, с без охолодження, додають 1,9мл метоксиду натрію (3095 розчин у метанолі), та продовжують перемішування ще протягом години при 25-30». До цієї партії додають ЗОмл води та ЗОмл етилацетату, розділяють фази, та водну її фазу екстрагують за допомогою ЗОмл етилацетату. Органічні фази поєднують, промивають у ЗОмл води, та видаляють розчинник при зниженому тиску (1,1г жовтогарячої кристалічної суспензії). Після кристалізації з застосуванням 20мл толуолу, залишається 500мг світло-бежевих кристалів. Маточний розчин випарюють, та « олію, яка залишилася, розчиняють у їОмл толуолу. Після З годин при 0 г, утворюються нові світло-бежеві кристали (ідентичні з першими кристалами; 7Омг). Сумарний вихід (0,57г) складає 4995, т. топл. 202-204с, М5 З с 345 (Мк), 289 (100 90), 272, 244, 215,203. "» Після видалення групи вос по вже описаному способу, одержують " 5-(1-піперазиніл)бензофуран-2-карбоксамід.
Приклад 10 1) Синтез 5-(4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)у-бензофуран-2-карбоксаміду
Ше БбБмл 1-метил-2-піролідону, 0,16г хлорацетаміду та 0,25г карбонату калію при 202С додають при перемішуванні
Ге) в атмосфері азоту до 0,5г 5-(4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)-2-гідробензальдегіду. Суміш перемішують со при 602 протягом 16 годин, охолоджують, та потім фільтрують, після чого видаляють розчинник при зниженому тиску. Залишок поміщають у МТВ ефір, повторно фільтрують та концентрують, потім залишок кристалізують з
ЧК» 50 толуолу. Вихід виділеного продукту складає 0,34г (6096).
Т» 2) Синтез 5-(4-бензилпіперазин-1-іл)/бензофуран-2-карбоксаміду 10мл 1-метил-2-піролідону, 0,4г хлорацетаміду та 0,8г карбонату калію додають при 202 при перемішуванні в атмосфері азоту до 1,0г 5-(4-бензилпіперазин-1-іл)-2-гідроксибензальдегіду. Суміш перемішують при 602 вв протягом 16 годин, охолоджують, потім фільтрують, після чого видаляють розчинник при зниженому тиску.
Залишок поміщають у МТВ ефір, повторно фільтрують та концентрують, потім залишок кристалізують з толуолу. (Ф; Вихід виділеного продукту складає 0,7Зг (65905). іме)

Claims (8)

Формула винаходу
1. Спосіб одержання 5-(1-піперазиніл)бензофуран-2-карбоксаміду, який відрізняється тим, що в одному реакторі проводять реакцію 5-бромсаліцилальдегіду спочатку зі сполукою формули І-СН.-СООК, (І) 65 в якій І означає СІ, Вг, І або реакційноздатну етерифіковану групу ОН, а В" означає алкіл, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, або бензил,
а потім з формамідом та одержують 5-І-бензофуран-2-карбоксамід (Ії), в якому Ї означає СІ, Вг, | або реакційноздатну етерифіковану групу ОН, далі (ІЇ) піддають амінуванню з каталізаторами з перехідних металів, при якому проводять його реакцію з В?-піперазином, у якому К? означає Н або амінозахисну групу, та одержують сполуку формули ІП ЩО сх (1) Явдел Нете ТЗ ж я ста ки. я е ся Як 70 "Е / : шк: в якій В? означає Н або амінозахисну групу, і далі, якщо ВН, то 2 відщеплюють.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що ГІ у сполуці формули І означає Вг.
3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що застосовують каталітичну систему з перехідним металом, якою є РаЯ(ОАс)Р(трет-бутил)»з.
4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що в реакції 5-бромсаліцилальдегіду зі сполукою формули І! як розчинник використовують М-метилпіролідон.
5. Спосіб одержання 5-(1-піперазиніл)/бензофуран-2-карбоксаміду, який відрізняється тим, що проводять реакцію амінування сполуки формули ЇМ ще ; (М) Вл Топ : рин шк ше оо шжай ТО в якій І. означає СІ, Вг, І або реакційноздатну етерифіковану групу ОН, КЗ означає Н або СНО, В" та В? Й разом є карбонілом, 29 означає СМ, СООН, СООВ' або СОМН»5, В" означає алкіл, що містить від 1 до 6 « атомів вуглецю, з каталізаторами з перехідних металів з К?-піперазином, у якому К? означає Н або амінозахисну групу, Ме і одержують сполуку формули М Ге зво ен г: М о ї- дані Но пе: брня 2 - в якій К2 означає Н або амінозахисну групу, ВЗ означає Н або СНЬВЄ, В? та ВЗ разом є карбонілом, 9 и"? означає СМ, СООН, СООК або СсОМн»,, В" означає алкіл, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, і потім проводять її реакцію в одному реакторі спочатку зі сполукою формули І-СНо-СООВ, (І) - в якій І означає СІ, Вг, І або реакційноздатну етерифіковану групу ОН, та В означає алкіл, що містить від 1 о до 6 атомів вуглецю, або бензил, а далі - з формамідом та одержують сполуку формули ЇЇ ШЕ ОМ) їз 70 не Ж: Кн ї» с и ШК я я утІла Ге! в якій В? означає Н або амінозахисну групу, і потім, якщо ВН, то 2 відщеплюють. де
6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що використовують каталітичну систему з перехідним металом, якою є РЯ(ОАс)о/Р(трет-бутил)»з. 6о
7. Спосіб одержання 5-(1-піперазиніл)/бензофуран-2-карбоксаміду, який відрізняється тим, що проводять реакцію сполуки формули М б5
В дах яке Що) Шблевех Е ная Ше Шу НК шо в якій В? означає амінозахисну групу, ВЗ означає Н або СНОВ, В" та КЕ? разом є карбонілом, БК? означає СМ, СООН, СООВ або СсОМн», В означає алкіл, що містить від 1 до б атомів вуглецю, з хлорацетамідом та одержують сполуку формули ПІ лення трах ' (1) Медея це пе пн че 3 ше ях те Ше се. о і Д-т се. сокесся де в якій В? означає амінозахисну групу, поши і потім К- відщеплюють.
8. Сполука формули М В дах яке що Шблевех Е т Те 7 см М, ве тьму ин в якій « В2 означає Н або амінозахисну групу, ВЗ означає Н або СНОВУ, Ф В" та 2? разом є карбонілом, с ВЕ? означає СМ, СООН, СООВ' або СОМН», 3о 7 : Е ; : - К" означає алкіл, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, ВЗ означає феніл, що може бути незаміщеним або моно- чи бізаміщеним К", ОК", ЗВ або На), п означає 2 або 3, а також її солі та сольвати. « тріїгя я " : " " : : пов в) с Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 10, 15.10.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і и що и» науки України. -І (о) се) щ» с» іме) 60 б5
UA2002075518A 1999-12-04 2000-11-29 A method for producing 5-(1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamide (variants) and an intermediary compound UA76944C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19958496A DE19958496A1 (de) 1999-12-04 1999-12-04 Verfahren zur Herstellung von 5-(1-Piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamid durch Übergangsmetallkatalysierte Aminierung
PCT/EP2000/011980 WO2001040219A2 (de) 1999-12-04 2000-11-29 Verfahren zur herstellung von 5-(1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamid durch übergansmetall-katalysierte aminierung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA76944C2 true UA76944C2 (en) 2006-10-16

Family

ID=7931421

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002075518A UA76944C2 (en) 1999-12-04 2000-11-29 A method for producing 5-(1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamide (variants) and an intermediary compound

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6762300B2 (uk)
EP (1) EP1233961B9 (uk)
JP (1) JP4897174B2 (uk)
KR (1) KR100759072B1 (uk)
CN (1) CN1232519C (uk)
AR (1) AR026677A1 (uk)
AT (1) ATE299141T1 (uk)
AU (1) AU783355B2 (uk)
BR (1) BR0016149B1 (uk)
CA (1) CA2393183C (uk)
CZ (1) CZ300428B6 (uk)
DE (2) DE19958496A1 (uk)
DK (1) DK1233961T3 (uk)
ES (1) ES2243347T3 (uk)
HK (1) HK1053471A1 (uk)
HU (1) HU228841B1 (uk)
IL (2) IL149974A0 (uk)
MX (1) MXPA02005515A (uk)
MY (1) MY127851A (uk)
NO (1) NO327913B1 (uk)
PL (1) PL199197B1 (uk)
PT (1) PT1233961E (uk)
RU (1) RU2266292C2 (uk)
SI (1) SI1233961T1 (uk)
SK (1) SK287467B6 (uk)
TW (1) TWI290554B (uk)
UA (1) UA76944C2 (uk)
WO (1) WO2001040219A2 (uk)
ZA (1) ZA200205326B (uk)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006060597A1 (de) * 2006-12-21 2008-06-26 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Benzofuran-2-carboxamiden
EP2110374A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
UY32481A (es) * 2009-03-10 2010-09-30 Takeda Pharmaceutical Derivados de benzofurano
CZ305317B6 (cs) * 2011-12-20 2015-07-29 Masarykova Univerzita Způsob přímé mono-N-substituce piperazinu
WO2013168126A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Dr.Reddys Laboratories Limited Crystalline forms of vilazodone hydrochloride and vilazodone free base
CN102964323B (zh) * 2012-11-13 2015-03-25 苏州永健生物医药有限公司 一种5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺的合成方法
CN104045608B (zh) * 2013-03-11 2016-06-01 天津药物研究院有限公司 一种取代哌嗪化合物及制备维拉佐酮中间体的方法
CN103360374B (zh) * 2013-07-12 2016-03-09 苏州永健生物医药有限公司 维拉唑酮及其盐的合成方法
CN103965148B (zh) * 2014-05-15 2016-04-06 北京北陆药业股份有限公司 一种5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的合成方法
CN105367525A (zh) * 2014-08-28 2016-03-02 天津药物研究院 一种取代苯并呋喃-2-甲酰胺的制备方法
CN113214200B (zh) * 2021-05-26 2022-03-29 神隆医药（常熟）有限公司 一种以铜催化偶联反应制备维拉佐酮中间体的方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4210646A (en) * 1978-04-11 1980-07-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Antimicrobial compositions containing 1-(aryloxyphenyl)piperazines
EP0264730B1 (en) * 1986-10-10 1993-07-14 Konica Corporation Silver halide photographic light-sensitive material to provide dye-image with improved color-fastness to light
DE19514567A1 (de) * 1995-04-20 1996-10-24 Merck Patent Gmbh Benzofurane
JP3161360B2 (ja) * 1996-04-19 2001-04-25 東ソー株式会社 アリールアミン類の製造方法
US5929281A (en) * 1996-04-19 1999-07-27 Tosoh Corporation Process for producing heterocyclic aromatic amine or arylamine
DE19650213A1 (de) * 1996-12-04 1998-06-10 Hoechst Ag Synthese von aromatischen Aminen aus Chloraromaten

Also Published As

Publication number Publication date
ES2243347T3 (es) 2005-12-01
DE19958496A1 (de) 2001-06-07
CN1232519C (zh) 2005-12-21
AU2838201A (en) 2001-06-12
CA2393183A1 (en) 2001-06-07
JP2003515605A (ja) 2003-05-07
KR20020062313A (ko) 2002-07-25
SK287467B6 (sk) 2010-10-07
SK7452002A3 (en) 2003-01-09
IL149974A0 (en) 2002-12-01
NO20022620L (no) 2002-07-30
KR100759072B1 (ko) 2007-09-19
US6762300B2 (en) 2004-07-13
CZ20021822A3 (cs) 2002-10-16
AU783355B2 (en) 2005-10-20
CN1407981A (zh) 2003-04-02
WO2001040219A2 (de) 2001-06-07
BR0016149A (pt) 2002-08-13
EP1233961A2 (de) 2002-08-28
BR0016149B1 (pt) 2011-02-22
MXPA02005515A (es) 2002-09-30
MY127851A (en) 2006-12-29
ATE299141T1 (de) 2005-07-15
HUP0203800A3 (en) 2004-12-28
DE50010680D1 (de) 2005-08-11
ZA200205326B (en) 2003-10-03
JP4897174B2 (ja) 2012-03-14
WO2001040219A3 (de) 2002-05-16
CA2393183C (en) 2009-12-29
EP1233961B1 (de) 2005-07-06
CZ300428B6 (cs) 2009-05-20
NO327913B1 (no) 2009-10-19
PL355227A1 (en) 2004-04-05
TWI290554B (en) 2007-12-01
EP1233961B9 (de) 2012-03-21
DK1233961T3 (da) 2005-10-17
HU228841B1 (hu) 2013-06-28
NO20022620D0 (no) 2002-06-03
HUP0203800A2 (hu) 2003-04-28
SI1233961T1 (sl) 2005-12-31
PL199197B1 (pl) 2008-08-29
IL149974A (en) 2008-12-29
RU2266292C2 (ru) 2005-12-20
PT1233961E (pt) 2005-11-30
HK1053471A1 (en) 2003-10-24
AR026677A1 (es) 2003-02-19
US20030125558A1 (en) 2003-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2006239569B2 (en) Method for the production of 5-(4-[4-(5-cyano-3-indolyl)-butyl]-1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamide
UA76944C2 (en) A method for producing 5-(1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamide (variants) and an intermediary compound
CN102448947A (zh) 生产决奈达隆中间体的方法
KR20170131508A (ko) 레디파스비르 및 이의 유도체의 제조방법 및 레디파스비르를 제조하기 위한 중간체 화합물
WO2020171073A1 (ja) ベンゾアゼピン誘導体の製造方法及びその中間体
JP6276894B2 (ja) キナゾリン誘導体作製方法
JP4908706B2 (ja) ベンゾフラン誘導体
CN116332919A (zh) 一种alk抑制剂化合物及其中间体的制备方法
WO1996026181A1 (fr) Derives d'aminotetralone et leurs procede de production
KR19990008411A (ko) 4-히드록시-2-피롤리돈의 개량 제법
WO2001017971A1 (fr) Procede de preparation de derives 2,3-dihydroazepine
CN114805170B (zh) 一种新型赛洛多辛手性中间体的制备方法
Tomer IV et al. Synthesis of the novel thieno [4, 3, 2‐ef][1, 4] benzoxazepine ring system: 4, 5‐Dihydro‐3‐(4‐pyridinyl) thieno [4, 3, 2‐ef][1, 4] benzox‐azepine maleate
CA3214107A1 (en) New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3s)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h)- carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds
JP4296747B2 (ja) ６，７−ジアルコキシキナゾリン−４−オンの製法
KR20210015781A (ko) 디아릴메탄 화합물의 제조 방법
CN111825604A (zh) 一种图卡替尼及其中间产物的合成方法
EP0920427A1 (en) Process for the preparation of benzopyran compounds
JPH0739408B2 (ja) ６−アシルー７ーデアセチルフオルスコリン誘導体の新規製造法