JPH0739408B2 - 6−アシルー7ーデアセチルフオルスコリン誘導体の新規製造法 - Google Patents
6−アシルー7ーデアセチルフオルスコリン誘導体の新規製造法Info
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- JPH0739408B2 JPH0739408B2 JP63159381A JP15938188A JPH0739408B2 JP H0739408 B2 JPH0739408 B2 JP H0739408B2 JP 63159381 A JP63159381 A JP 63159381A JP 15938188 A JP15938188 A JP 15938188A JP H0739408 B2 JPH0739408 B2 JP H0739408B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬として期待される6−アシル−7−デアセ
チルフオルスコリン誘導体の新規製造方法に関する。
チルフオルスコリン誘導体の新規製造方法に関する。
6−アシル−7−デアセチルフオルスコリンの製法とし
ては例えば7−アシル−7−デアセチルフオルスコリン
に溶媒中アルカリを作用させ、室温で7−アシル基を6
−位に転位させる方法(EP222413号)が知られている。
ては例えば7−アシル−7−デアセチルフオルスコリン
に溶媒中アルカリを作用させ、室温で7−アシル基を6
−位に転位させる方法(EP222413号)が知られている。
しかし、上記従来法は7−アシル化−7−デアセチルフ
オルスコリンの加水分解により副生成物として7−デア
セチルフオルスコリンを与え、収量、精製法に問題があ
り、精製にクロマトグラフィーを用いねばならない等大
量合成に適さないという欠点がある。
オルスコリンの加水分解により副生成物として7−デア
セチルフオルスコリンを与え、収量、精製法に問題があ
り、精製にクロマトグラフィーを用いねばならない等大
量合成に適さないという欠点がある。
そこで本発明者らは、種々検討した結果、式II (式中R1はエステル化されていてもよい水酸基であり、
R2はアシル基であり、R3はC2〜C3の炭化水素基を示す)
で表わされる7−アシル化−7−デアセチルフオルスコ
リン誘導体をアルカリを使用することなく単に加熱する
だけで7位のアシル基が6位に転位し、式(I) (式中R1、R2、R3は前記と同じ) で表わされる6−アシル−7−デアセチルフオルスコリ
ン誘導体が得られることを見い出した。
R2はアシル基であり、R3はC2〜C3の炭化水素基を示す)
で表わされる7−アシル化−7−デアセチルフオルスコ
リン誘導体をアルカリを使用することなく単に加熱する
だけで7位のアシル基が6位に転位し、式(I) (式中R1、R2、R3は前記と同じ) で表わされる6−アシル−7−デアセチルフオルスコリ
ン誘導体が得られることを見い出した。
本発明は上記知見に基づき完成されたものである。
上記一般式(I)、(II)において、R1としては、水酸
基あるいはフオルミロキシ基、アセトキシ基、プロピオ
ニロキシ基、ブチリロキシ基、ベンゾイロキシ基、4−
メトキシベンゾイロキシ基、ジメチルアミノアセトキシ
基、ピペリジノアセトキシ基、ジエチルアミノアセトキ
シ基、モルフオリノアセトキシ基、(4−ヒドロキシピ
ペリジノ)アセトキシ基、ジプロピルアミノアセトキシ
基、2−エチルアミノプロピオニロキシ基、チオモルフ
オリノアセトキシ基、2−モルフオリノプロピオニロキ
シ基、イソプロピルアミノアセトキシ基、2−ジメチル
アミノプロピオニロキシ基、t−ブチルアミノアセトキ
シ基、3−ジメチルアミノプロピオニロキシ基、(4−
メチルピペラジノ)アセトキシ基、2−ジメチルアミノ
ブチリロキシ基、3−ジメチルアミノブチリロキシ基、
4−ジメチルアミノブチリロキシ基、グリコロイロキシ
基、2、3−ジヒドロキシプロピオニロキシ基、チオグ
リコロイロキシ基、ヘミサクシニロキシ基、ヘミグルタ
リロキシ基、グリシロキシ基、2−アミノプロピオニロ
キシ基、3−アミノプロピオニロキシ基、2−メチルア
ミノブチリロキシ基、ニコチノイロキシ基、フロイロキ
シ基、ヒスチジロキシ基、リシロキシ基等のアシロキシ
基あるいはトリメチルシリロキシ基、t−ブチルジフエ
ニルシリロキシ基、t−ブチルジメチルシリロキシ基等
のシリロキシ基、あるいは2−メトキシエトキシメトキ
シ基、メトキシ基、メチルチオメトキシ基、メトキシメ
トキシ基、ベンジロキシ基等の置換アルコキシ基、ベン
ジロキシカルボニロキシ基、t−ブトキシカルボニロキ
シ基等の置換アルコキシカルボニロキシ基などがあげら
れる。
基あるいはフオルミロキシ基、アセトキシ基、プロピオ
ニロキシ基、ブチリロキシ基、ベンゾイロキシ基、4−
メトキシベンゾイロキシ基、ジメチルアミノアセトキシ
基、ピペリジノアセトキシ基、ジエチルアミノアセトキ
シ基、モルフオリノアセトキシ基、(4−ヒドロキシピ
ペリジノ)アセトキシ基、ジプロピルアミノアセトキシ
基、2−エチルアミノプロピオニロキシ基、チオモルフ
オリノアセトキシ基、2−モルフオリノプロピオニロキ
シ基、イソプロピルアミノアセトキシ基、2−ジメチル
アミノプロピオニロキシ基、t−ブチルアミノアセトキ
シ基、3−ジメチルアミノプロピオニロキシ基、(4−
メチルピペラジノ)アセトキシ基、2−ジメチルアミノ
ブチリロキシ基、3−ジメチルアミノブチリロキシ基、
4−ジメチルアミノブチリロキシ基、グリコロイロキシ
基、2、3−ジヒドロキシプロピオニロキシ基、チオグ
リコロイロキシ基、ヘミサクシニロキシ基、ヘミグルタ
リロキシ基、グリシロキシ基、2−アミノプロピオニロ
キシ基、3−アミノプロピオニロキシ基、2−メチルア
ミノブチリロキシ基、ニコチノイロキシ基、フロイロキ
シ基、ヒスチジロキシ基、リシロキシ基等のアシロキシ
基あるいはトリメチルシリロキシ基、t−ブチルジフエ
ニルシリロキシ基、t−ブチルジメチルシリロキシ基等
のシリロキシ基、あるいは2−メトキシエトキシメトキ
シ基、メトキシ基、メチルチオメトキシ基、メトキシメ
トキシ基、ベンジロキシ基等の置換アルコキシ基、ベン
ジロキシカルボニロキシ基、t−ブトキシカルボニロキ
シ基等の置換アルコキシカルボニロキシ基などがあげら
れる。
R2としては、フオルミル基、アセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基、ジメチルアミノアセチル基、ブチルア
ミノアセチル基、ジエチルアミノアセチル基、ピロリジ
ノアセチル基、ピペラジノアセチル基、モルフオリノア
セチル基、ピペリジノアセチル基、N−シクロヘキシル
−N−メチルアミノアセチル基、(4−メチルピペラジ
ノ)アセチル基、ジプロピルアミノアセチル基、(4−
ヒドロキシピペリジノ)アセチル基、チオモルフオリノ
アセチル基、イソプロピルアミノアセチル基、t−ブチ
ルアミノアセチル基、グリシル基、ベンジロキシカルボ
ニルアミノアセチル基、2−アミノプロピオニル基、3
−アミノプロピオニル基、2−ジメチルアミノプロピオ
ニル基、3−ジメチルアミノプロピオニル基、2−ピロ
リジノプロピオニル基、3−ピペラジノプロピオニル
基、2−ブチルアミノプロピオニル基、3−ジエチルア
ミノプロピオニル基、2−モルフオリノプロピオニル
基、3−ピペリジノプロピオニル基、3−(t−ブトキ
シカルボニルアミノ)プロピオニル基、2−アミノブチ
リル基、3−アミノブチリル基、4−ジメチルアミノブ
チリル基、4−アミノブチリル基、2−ジメチルアミノ
ブチリル基、3−ジエチルアミノブチリル基、4−イソ
プロピルアミノブチリル基、2−ブチルアミノブチリル
基、3−ピロリジノブチリル基、4−モルフオリノブチ
リル基、2−ピペラジノブチリル基、3−ピペリジノブ
チリル基、4−チオモルフオリノブチリル基、2−アミ
ノペンタノイル基、3−ジメチルアミノペンタノイル
基、4−ジエチルアミノペンタノイル基、5−ピロリジ
ノペンタノイル基、2−ピペリジノヘキサノイル基、3
−モルフオリノヘキサノイル基、4−(4−メチルピペ
ラジノ)ヘキサノイル基、5−(t−ブチルアミノ)ヘ
キサノイル基、6−メチルアミノヘキサノイル基、3−
ジメチルアミノ−2−メチルプロピオニル基、3−ピロ
リジノ−2−メチルプロピオニル基、3−ジメチルアミ
ノ−2−エチルプロピオニル基、4−ジメチルアミノ−
2−メチルブチリル基、4−アミノ−2−プロピルブチ
リル基、ヘミサクシニル基、ヘミグルタリル基、チオグ
リコロイル基、チエノイル基、イソニコチノイル基、プ
ロリル基、ヒスチジル基、リシル基、チロシル基、メチ
オニル基、オルニチル基、グリコロイル基、ラクトイル
基、2,3−ジヒドロキシプロピオニル基などがあげられ
る。
基、ブチリル基、ジメチルアミノアセチル基、ブチルア
ミノアセチル基、ジエチルアミノアセチル基、ピロリジ
ノアセチル基、ピペラジノアセチル基、モルフオリノア
セチル基、ピペリジノアセチル基、N−シクロヘキシル
−N−メチルアミノアセチル基、(4−メチルピペラジ
ノ)アセチル基、ジプロピルアミノアセチル基、(4−
ヒドロキシピペリジノ)アセチル基、チオモルフオリノ
アセチル基、イソプロピルアミノアセチル基、t−ブチ
ルアミノアセチル基、グリシル基、ベンジロキシカルボ
ニルアミノアセチル基、2−アミノプロピオニル基、3
−アミノプロピオニル基、2−ジメチルアミノプロピオ
ニル基、3−ジメチルアミノプロピオニル基、2−ピロ
リジノプロピオニル基、3−ピペラジノプロピオニル
基、2−ブチルアミノプロピオニル基、3−ジエチルア
ミノプロピオニル基、2−モルフオリノプロピオニル
基、3−ピペリジノプロピオニル基、3−(t−ブトキ
シカルボニルアミノ)プロピオニル基、2−アミノブチ
リル基、3−アミノブチリル基、4−ジメチルアミノブ
チリル基、4−アミノブチリル基、2−ジメチルアミノ
ブチリル基、3−ジエチルアミノブチリル基、4−イソ
プロピルアミノブチリル基、2−ブチルアミノブチリル
基、3−ピロリジノブチリル基、4−モルフオリノブチ
リル基、2−ピペラジノブチリル基、3−ピペリジノブ
チリル基、4−チオモルフオリノブチリル基、2−アミ
ノペンタノイル基、3−ジメチルアミノペンタノイル
基、4−ジエチルアミノペンタノイル基、5−ピロリジ
ノペンタノイル基、2−ピペリジノヘキサノイル基、3
−モルフオリノヘキサノイル基、4−(4−メチルピペ
ラジノ)ヘキサノイル基、5−(t−ブチルアミノ)ヘ
キサノイル基、6−メチルアミノヘキサノイル基、3−
ジメチルアミノ−2−メチルプロピオニル基、3−ピロ
リジノ−2−メチルプロピオニル基、3−ジメチルアミ
ノ−2−エチルプロピオニル基、4−ジメチルアミノ−
2−メチルブチリル基、4−アミノ−2−プロピルブチ
リル基、ヘミサクシニル基、ヘミグルタリル基、チオグ
リコロイル基、チエノイル基、イソニコチノイル基、プ
ロリル基、ヒスチジル基、リシル基、チロシル基、メチ
オニル基、オルニチル基、グリコロイル基、ラクトイル
基、2,3−ジヒドロキシプロピオニル基などがあげられ
る。
R3としては例えばビニル基、エチル基、シクロプロピル
基などのC2〜C3の炭化水素基があげられる。
基などのC2〜C3の炭化水素基があげられる。
一般式(II)の化合物としては例えば、 7−デアセチル−7−ジメチルアミノアセチルフオルス
コリン、7−デアセチル−7−グリシルフオルスコリ
ン、7−デアセチル−7−ピペリジノアセチルフオルス
コリン、7−デアセチル−7−(2−ジメチルアミノプ
ロピオニル)フオルスコリン、7−デアセチル−7−
(3−ジメチルアミノプロピオニル)フオルスコリン、
7−デアセチル−7−(2−モルフオリノプロピオニ
ル)フオルスコリン、7−デアセチル−7−アラニルフ
オルスコリン、7−デアセチル−7−(2−アミノブチ
リル)フオルスコリン、7−デアセチル−7−(4−ジ
メチルアミノブチリル)フオルスコリン、7−デアセチ
ル−7−(2,3−ジヒドロキシプロピオニル)フオルス
コリン、7−デアセチル−7−ヘミサクシニルフオルス
コリン、7−デアセチル−7−ヒスチジルフオルスコリ
ン、7−デアセチル−7−プロリルフオルスコリン、7
−デアセチル−7−リシルフオルスコリン、7−デアセ
チル−7−グリコロイルフオルスコリン、7−デアセチ
ル−14,15−ジヒドロ−7−ジメチルアミノアセチルフ
オルスコリン、7−デアセチル−14,15−ジヒドロ−7
−(3−ジメチルアミノプロピオニル)フオルスコリ
ン、7−デアセチル−14,15−ジヒドロ−7−(4−ジ
メチルアミノブチリル)フオルスコリン、13−シクロプ
ロピル−7−デアセチル−7−(3−ジメチルアミノプ
ロピオニル)−14,15−ジノルフオルスコリン、13−シ
クロプロピル−7−デアセチル−7−(4−ジメチルア
ミノブチリル)−14,15−ジノルフオルスコリン、7−
デアセチル−14,15−ジヒドロ−7−ピロリジノアセチ
ルフオルスコリン、7−デアセチル−14,15−ジヒドロ
−7−(2−モルフオリノプロピオニル)フオルスコリ
ン、1−アセチルフオルスコリン、1−t−ブチルジメ
チルシリルフオルスコリン、1−ベンゾイルフオルスコ
リン、1−ベンジルフオルスコリン、1−メトキシフオ
ルスコリン、1−トリメチルシリルフオルスコリン、1
−t−ブチルジフエニルシリルフオルスコリン、1−
(2−メトキシエトキシメチル)フオルスコリン、1−
メチルチオメチルフオルスコリン、1−メトキシメチル
フオルスコリン、1−ベンジロキシカルボニルフオルス
コリン、1−(t−ブトキシカルボニル)フオルスコリ
ン、1−アセチル−7−デアセチル−7−プロピオニル
フオルスコリン、1−t−ブチルジメチルシリル−7−
ブチリル−7−デアセチルフオルスコリン、1−ベンジ
ル−7−デアセチル−7−ペンタノイルフオルスコリ
ン、7−デアセチル−7−ヘキサノイル−1−(2−メ
トキシエトキシメチル)フオルスコリン、1−ベンゾイ
ル−14,15−ジヒドロフオルスコリン、14,15−ジヒドロ
−1−トリメチルシリルフオルスコリン、1−メトキシ
−14,15−ジヒドロ−7−デアセチル−7−プロピオニ
ルフオルスコリン、1−t−ブチルジフエニルシリル−
13−シクロプロピル−14,15−ジノル−7−デアセチル
−7−ブチリルフオルスコリン、1−ベンジロキシ−13
−シクロプロピル−14,15−ジノル−7−デアセチル−
7−(3−ジメチルプロピオニル)フオルスコリン、1
−(t−ブトキシカルボニル)−13−シクロプロピル−
14,15−ジノル−7−デアセチル−7−(4−ジメチル
ブチリル)フオルスコリン、1−メチルチオメチル−13
−シクロプロピル−14,15−ジノル−7−デアセチル−
7−ジメチルアミノアセチルフオルスコリン、14,15−
ジヒドロフオルスコリン、13−シクロプロピル−14,15
−ジノルフオルスコリン、7−デアセチルフオルスコリ
ン−7−(2,2−ジメチル−1、3−ジオキソラン−4
−カルボキシラート)、7−デアセチル−7−(3−ジ
メチルアミノ−2−メチルプロピオニル)フオルスコリ
ン、14,15−ジヒドロ−7−デアセチル−7−(3−ジ
メチルアミノ−2−メチルプロピオニル)フオルスコリ
ン、7−デアセチル−7−(4−ジメチルアミノ−2−
メチルブチリル)フオルスコリン、14,15−ジヒドロ−
7−デアセチル−7−(4−ジメチルアミノ−2−メチ
ルブチリル)フオルスコリンなどがあげられる。
コリン、7−デアセチル−7−グリシルフオルスコリ
ン、7−デアセチル−7−ピペリジノアセチルフオルス
コリン、7−デアセチル−7−(2−ジメチルアミノプ
ロピオニル)フオルスコリン、7−デアセチル−7−
(3−ジメチルアミノプロピオニル)フオルスコリン、
7−デアセチル−7−(2−モルフオリノプロピオニ
ル)フオルスコリン、7−デアセチル−7−アラニルフ
オルスコリン、7−デアセチル−7−(2−アミノブチ
リル)フオルスコリン、7−デアセチル−7−(4−ジ
メチルアミノブチリル)フオルスコリン、7−デアセチ
ル−7−(2,3−ジヒドロキシプロピオニル)フオルス
コリン、7−デアセチル−7−ヘミサクシニルフオルス
コリン、7−デアセチル−7−ヒスチジルフオルスコリ
ン、7−デアセチル−7−プロリルフオルスコリン、7
−デアセチル−7−リシルフオルスコリン、7−デアセ
チル−7−グリコロイルフオルスコリン、7−デアセチ
ル−14,15−ジヒドロ−7−ジメチルアミノアセチルフ
オルスコリン、7−デアセチル−14,15−ジヒドロ−7
−(3−ジメチルアミノプロピオニル)フオルスコリ
ン、7−デアセチル−14,15−ジヒドロ−7−(4−ジ
メチルアミノブチリル)フオルスコリン、13−シクロプ
ロピル−7−デアセチル−7−(3−ジメチルアミノプ
ロピオニル)−14,15−ジノルフオルスコリン、13−シ
クロプロピル−7−デアセチル−7−(4−ジメチルア
ミノブチリル)−14,15−ジノルフオルスコリン、7−
デアセチル−14,15−ジヒドロ−7−ピロリジノアセチ
ルフオルスコリン、7−デアセチル−14,15−ジヒドロ
−7−(2−モルフオリノプロピオニル)フオルスコリ
ン、1−アセチルフオルスコリン、1−t−ブチルジメ
チルシリルフオルスコリン、1−ベンゾイルフオルスコ
リン、1−ベンジルフオルスコリン、1−メトキシフオ
ルスコリン、1−トリメチルシリルフオルスコリン、1
−t−ブチルジフエニルシリルフオルスコリン、1−
(2−メトキシエトキシメチル)フオルスコリン、1−
メチルチオメチルフオルスコリン、1−メトキシメチル
フオルスコリン、1−ベンジロキシカルボニルフオルス
コリン、1−(t−ブトキシカルボニル)フオルスコリ
ン、1−アセチル−7−デアセチル−7−プロピオニル
フオルスコリン、1−t−ブチルジメチルシリル−7−
ブチリル−7−デアセチルフオルスコリン、1−ベンジ
ル−7−デアセチル−7−ペンタノイルフオルスコリ
ン、7−デアセチル−7−ヘキサノイル−1−(2−メ
トキシエトキシメチル)フオルスコリン、1−ベンゾイ
ル−14,15−ジヒドロフオルスコリン、14,15−ジヒドロ
−1−トリメチルシリルフオルスコリン、1−メトキシ
−14,15−ジヒドロ−7−デアセチル−7−プロピオニ
ルフオルスコリン、1−t−ブチルジフエニルシリル−
13−シクロプロピル−14,15−ジノル−7−デアセチル
−7−ブチリルフオルスコリン、1−ベンジロキシ−13
−シクロプロピル−14,15−ジノル−7−デアセチル−
7−(3−ジメチルプロピオニル)フオルスコリン、1
−(t−ブトキシカルボニル)−13−シクロプロピル−
14,15−ジノル−7−デアセチル−7−(4−ジメチル
ブチリル)フオルスコリン、1−メチルチオメチル−13
−シクロプロピル−14,15−ジノル−7−デアセチル−
7−ジメチルアミノアセチルフオルスコリン、14,15−
ジヒドロフオルスコリン、13−シクロプロピル−14,15
−ジノルフオルスコリン、7−デアセチルフオルスコリ
ン−7−(2,2−ジメチル−1、3−ジオキソラン−4
−カルボキシラート)、7−デアセチル−7−(3−ジ
メチルアミノ−2−メチルプロピオニル)フオルスコリ
ン、14,15−ジヒドロ−7−デアセチル−7−(3−ジ
メチルアミノ−2−メチルプロピオニル)フオルスコリ
ン、7−デアセチル−7−(4−ジメチルアミノ−2−
メチルブチリル)フオルスコリン、14,15−ジヒドロ−
7−デアセチル−7−(4−ジメチルアミノ−2−メチ
ルブチリル)フオルスコリンなどがあげられる。
本発明において、溶媒を使用しない場合加熱温度は100
℃以上、好ましくは約130〜300℃、さらに好ましくは約
150〜250℃程度である。溶媒を使用する場合、加熱温度
は約50℃以上、好ましくは約70℃から溶媒の沸点までが
よい。
℃以上、好ましくは約130〜300℃、さらに好ましくは約
150〜250℃程度である。溶媒を使用する場合、加熱温度
は約50℃以上、好ましくは約70℃から溶媒の沸点までが
よい。
加熱時間は温度により異なるが通常1分以上、好ましく
は約5分〜10時間程度、さらに好ましくは溶媒を使わな
い場合、約15分〜60分程度、溶媒を使う場合、約3〜8
時間程度である。
は約5分〜10時間程度、さらに好ましくは溶媒を使わな
い場合、約15分〜60分程度、溶媒を使う場合、約3〜8
時間程度である。
又加熱方法としては、式(II)の化合物を直接加熱する
方法や、溶媒中で加熱する方法など特に制限はない。直
接加熱する場合、溶媒状態で転位反応をおこなう方が好
ましい。又、溶媒を用いる場合は、式(II)の化合物を
溶解する溶媒でも、溶解しない溶媒でもいずれも区別な
く使用でき又、加水分解によるアシル基の脱落を防ぐた
め無水溶媒を使用する方が好ましく、例えばN,N−ジメ
チルフオルムアミド、ジメチルスルフオキシド、スルフ
オラン、1−メチル−2−ピロリジノン、1,1,2,2−テ
トラクロロエタン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、
流動パラフイン、1,1,2,2−テトラクロロエチレン、酢
酸オクチル、ジグライム、トリグライム、酢酸、ピリジ
ン、アセトニトリル、トリエチルアミノ、ブチロニトリ
ルなどが好ましい。
方法や、溶媒中で加熱する方法など特に制限はない。直
接加熱する場合、溶媒状態で転位反応をおこなう方が好
ましい。又、溶媒を用いる場合は、式(II)の化合物を
溶解する溶媒でも、溶解しない溶媒でもいずれも区別な
く使用でき又、加水分解によるアシル基の脱落を防ぐた
め無水溶媒を使用する方が好ましく、例えばN,N−ジメ
チルフオルムアミド、ジメチルスルフオキシド、スルフ
オラン、1−メチル−2−ピロリジノン、1,1,2,2−テ
トラクロロエタン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、
流動パラフイン、1,1,2,2−テトラクロロエチレン、酢
酸オクチル、ジグライム、トリグライム、酢酸、ピリジ
ン、アセトニトリル、トリエチルアミノ、ブチロニトリ
ルなどが好ましい。
反応終了後、反応混合物を室温に冷却し、再結晶するこ
とにより、6−アシル−7−デアセチルフオルスコリン
を得る。
とにより、6−アシル−7−デアセチルフオルスコリン
を得る。
なおR2がジメチルアミノプロピオニル基のようにプロピ
オニル基のβ−位にアミン成分の結合しているものであ
る場合、転位反応終了後、反応物を溶媒中そのアミン成
分に対応するアミンで約0℃〜室温、約1分〜12時間程
度処理すると副生物の生成を押さえることができ、好ま
しい。溶媒としては例えばベンゼン、四塩化炭素、ジク
ロロメタン、クロロフオルム、1,2−ジクロロエタン、
1,1,1−トリクロロエタン、エーテル、ジイソプロピル
エーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、ブチロニトリ
ル、N,N−ジメチルフオルムアミド、ジメチルスルフオ
キシド、スルフオラン、1−メチル−2−ピロリジノ
ン、ピリジン、アセトンなどがあげられる。又アミンの
使用量はモル比で0.1〜3倍程度がよい。
オニル基のβ−位にアミン成分の結合しているものであ
る場合、転位反応終了後、反応物を溶媒中そのアミン成
分に対応するアミンで約0℃〜室温、約1分〜12時間程
度処理すると副生物の生成を押さえることができ、好ま
しい。溶媒としては例えばベンゼン、四塩化炭素、ジク
ロロメタン、クロロフオルム、1,2−ジクロロエタン、
1,1,1−トリクロロエタン、エーテル、ジイソプロピル
エーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、ブチロニトリ
ル、N,N−ジメチルフオルムアミド、ジメチルスルフオ
キシド、スルフオラン、1−メチル−2−ピロリジノ
ン、ピリジン、アセトンなどがあげられる。又アミンの
使用量はモル比で0.1〜3倍程度がよい。
本発明方法(実施例1,4)で製造した場合とEP222413A号
で述べた方法で製造した場合の目的化合物の収率(純度
換算)、純度及び副生物(7−デアセチルフオルスコリ
ンの収率)をまとめると次の通りである。
で述べた方法で製造した場合の目的化合物の収率(純度
換算)、純度及び副生物(7−デアセチルフオルスコリ
ンの収率)をまとめると次の通りである。
*純度は高速液体クロマトグラフイーによる この表から明らかなように本発明方法によって高純度の
6−アシル−7−デアセチルフオルスコリンを、収率よ
り、又、副生成物の生成を抑えて得ることができる。
6−アシル−7−デアセチルフオルスコリンを、収率よ
り、又、副生成物の生成を抑えて得ることができる。
なお、EP222413A号で述べた製造方法とは7−デアセチ
ル−7−(4−ジメチルアミノブチリル)フオルスコリ
ンまたは7−デアセチル−7−(3−ジメチルアミノプ
ロピオニル)フオルスコリンにアセトニトリル−水中
(45:55)で水酸化ナトリウムを作用させ、製造する方
法である。
ル−7−(4−ジメチルアミノブチリル)フオルスコリ
ンまたは7−デアセチル−7−(3−ジメチルアミノプ
ロピオニル)フオルスコリンにアセトニトリル−水中
(45:55)で水酸化ナトリウムを作用させ、製造する方
法である。
実施例1. 7−デアセチル−6−(4−ジメチルアミノブチリル)
フオルスコリン 7−デアセチル−7−(4−ジメチルアミノブチリル)
フオルスコリン(29.05g)を160℃に加熱し溶融下10分
間攪拌する。室温に冷却し、得られる反応混合物をジク
ロロメタン−メチルエチルケトンから再結晶することに
より7−デアセチル−6−(4−ジメチルアミノブチリ
ル)フオルスコリン(14.71g)を得る。再結晶母液を濃
縮し、得られる残渣をジイソプロピルエーテルから再結
晶することにより、更に7−デアセチル−6−(4−ジ
メチルアミノブチリル)フオルスコリン(9.64g、合計
の収率84%)を得る。
フオルスコリン 7−デアセチル−7−(4−ジメチルアミノブチリル)
フオルスコリン(29.05g)を160℃に加熱し溶融下10分
間攪拌する。室温に冷却し、得られる反応混合物をジク
ロロメタン−メチルエチルケトンから再結晶することに
より7−デアセチル−6−(4−ジメチルアミノブチリ
ル)フオルスコリン(14.71g)を得る。再結晶母液を濃
縮し、得られる残渣をジイソプロピルエーテルから再結
晶することにより、更に7−デアセチル−6−(4−ジ
メチルアミノブチリル)フオルスコリン(9.64g、合計
の収率84%)を得る。
IR(KBr)ν:3150,1730,1710cm-1. 実施例2. 7−デアセチル−6−(4−ジメチルアミノブチリル)
フオルスコリン 7−デアセチル−7−(4−ジメチルアミノブチリル)
フオルスコリン(49mg)を140℃に加熱する。
フオルスコリン 7−デアセチル−7−(4−ジメチルアミノブチリル)
フオルスコリン(49mg)を140℃に加熱する。
融点以下であるが、まもなく溶融する。
1時間後に加熱を止め、7−デアセチル−6−(4−ジ
メチルアミノブチリル)フオルスコリン(35mg、71%)
を得る。
メチルアミノブチリル)フオルスコリン(35mg、71%)
を得る。
実施例3. 7−デアセチル−6−(4−ジメチルアミノブチリル)
フオルスコリン 7−デアセチル−7−(4−ジメチルアミノブチリル)
フオルスコリン(1.00g)、N,N−ジメチルフオルムアミ
ド(15ml)の混合液を150℃で加熱攪拌する。
フオルスコリン 7−デアセチル−7−(4−ジメチルアミノブチリル)
フオルスコリン(1.00g)、N,N−ジメチルフオルムアミ
ド(15ml)の混合液を150℃で加熱攪拌する。
1時間後に反応を止め、7−デアセチル−6−(4−ジ
メチルアミノブチリル)フオルスコリン(720mg、72
%)を得る。
メチルアミノブチリル)フオルスコリン(720mg、72
%)を得る。
実施例4. 7−デアセチル−6−(3−ジメチルアミノプロピオニ
ル)フオルスコリン 7−デアセチル−7−(3−ジメチルアミノプロピオニ
ル)フオルスコリン(40.10g)を150℃に加熱し、溶融
下、10分間攪拌する。室温に冷却し、反応混合物をジク
ロロメタン(500ml)に溶解し、この混合液に氷冷下で
ジメチルアミンガスを導入する。反応終了後、反応液を
濃縮し、得られる個体の残渣をジイソプロピルエーテル
で洗浄することにより7−デアセチル−6−(3−ジメ
チルアミノプロピオニル)フオルスコリン(19.8g、49
%)を得る。
ル)フオルスコリン 7−デアセチル−7−(3−ジメチルアミノプロピオニ
ル)フオルスコリン(40.10g)を150℃に加熱し、溶融
下、10分間攪拌する。室温に冷却し、反応混合物をジク
ロロメタン(500ml)に溶解し、この混合液に氷冷下で
ジメチルアミンガスを導入する。反応終了後、反応液を
濃縮し、得られる個体の残渣をジイソプロピルエーテル
で洗浄することにより7−デアセチル−6−(3−ジメ
チルアミノプロピオニル)フオルスコリン(19.8g、49
%)を得る。
洗浄後の母液を濃縮し、得られる残渣(23.41g)を前述
と同様の転位反応にかけ、更に7−デアセチル−6−
(3−ジメチルアミノプロピオニル)フオルスコリン
(9.71g、合計の収率74%)を得る。
と同様の転位反応にかけ、更に7−デアセチル−6−
(3−ジメチルアミノプロピオニル)フオルスコリン
(9.71g、合計の収率74%)を得る。
実施例5. 7−デアセチル−6−ピペリジノアセチルフオルスコリ
ン 7−デアセチル−7−ピペリジノアセチルフオルスコリ
ン(145mg)を180℃に加熱し溶融下、30分間放置する。
冷却後、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶することにより
7−デアセチル−6−ピペリジノアセチルフオルスコリ
ン(83mg、57%)を得る。
ン 7−デアセチル−7−ピペリジノアセチルフオルスコリ
ン(145mg)を180℃に加熱し溶融下、30分間放置する。
冷却後、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶することにより
7−デアセチル−6−ピペリジノアセチルフオルスコリ
ン(83mg、57%)を得る。
実施例6. 7−デアセチル−6−(2,3−ジヒドロキシプロピオニ
ル)フオルスコリン 7−デアセチル−7−(2,3−ジヒドロキシプロピオニ
ル)フオルスコリンのジアステレオマー混合物(190m
g)を210℃に加熱し、溶融下に放置する。10分後に反応
を止め、7−デアセチル−6−(2,3−ジヒドロキシプ
ロピオニル)フオルスコリンのジアステレオマー混合物
を得る。
ル)フオルスコリン 7−デアセチル−7−(2,3−ジヒドロキシプロピオニ
ル)フオルスコリンのジアステレオマー混合物(190m
g)を210℃に加熱し、溶融下に放置する。10分後に反応
を止め、7−デアセチル−6−(2,3−ジヒドロキシプ
ロピオニル)フオルスコリンのジアステレオマー混合物
を得る。
実施例7. 6−アセチル−7−デアセチルフオルスコリン フオルスコリン(120mg)を240℃に加熱し、溶融下、5
分間放置する。冷却後、反応混合物をヘキサン−クロロ
フオルムで再結晶することにより6−アセチル−7−デ
アセチルフオルスコリン(56mg、47%)を得る。
分間放置する。冷却後、反応混合物をヘキサン−クロロ
フオルムで再結晶することにより6−アセチル−7−デ
アセチルフオルスコリン(56mg、47%)を得る。
実施例8. 7−デアセチル−1.6−ジアセチルフオルスコリン 1−アセチルフオルスコリン(145mg)を240℃に加熱
し、溶融下に放置する。
し、溶融下に放置する。
5分後に反応を止め、7−デアセチル−1.6−ジアセチ
ルフオルスコリンを得る。
ルフオルスコリンを得る。
実施例9. 7−デアセチル−6−(3−ジメチルアミノプロピオニ
ル)フオルスコリン 7−デアセチル−7−(3−ジメチルアミノプロピオニ
ル)フオルスコリン(297mg)、アセトニトリル(20m
l)の混合液を加熱還流する。4時間で反応を止め反応
液を減圧下に濃縮する。得られる残渣をジクロロメタン
で(20ml)希釈し、50%ジメチルアミン水溶液(2ml)
を加え、室温で3時間撹拌することにより、7−デアセ
チル−6−(3−ジメチルアミノプロピオニル)フオル
スコリンを得る。
ル)フオルスコリン 7−デアセチル−7−(3−ジメチルアミノプロピオニ
ル)フオルスコリン(297mg)、アセトニトリル(20m
l)の混合液を加熱還流する。4時間で反応を止め反応
液を減圧下に濃縮する。得られる残渣をジクロロメタン
で(20ml)希釈し、50%ジメチルアミン水溶液(2ml)
を加え、室温で3時間撹拌することにより、7−デアセ
チル−6−(3−ジメチルアミノプロピオニル)フオル
スコリンを得る。
実施例10. 7−デアセチル−6−(3−ジメチルアミノプロピオニ
ル)フオルスコリン 7−デアセチル−7−(3−ジメチルアミノプロピオニ
ル)フオルスコリン(1.12g)、酢酸(30ml)の混合液
を還流下に加熱攪拌する。1時間で反応を止め、7−デ
アセチル−6−(3−ジメチルアミノプロピオニル)フ
オルスコリンを得る。
ル)フオルスコリン 7−デアセチル−7−(3−ジメチルアミノプロピオニ
ル)フオルスコリン(1.12g)、酢酸(30ml)の混合液
を還流下に加熱攪拌する。1時間で反応を止め、7−デ
アセチル−6−(3−ジメチルアミノプロピオニル)フ
オルスコリンを得る。
実施例11. 7−デアセチル−6−(3−ジメチルアミノプロピオニ
ル)フオルスコリン 7−デアセチル−7−(3−ジメチルアミノプロピオニ
ル)フオルスコリン(1.02g)、ピリジン(20ml)の混
合液を還流下に加熱攪拌する。30時間後に反応を止め、
7−デアセチル−6−(3−ジメチルアミノプロピオニ
ル)フオルスコリンを得る。
ル)フオルスコリン 7−デアセチル−7−(3−ジメチルアミノプロピオニ
ル)フオルスコリン(1.02g)、ピリジン(20ml)の混
合液を還流下に加熱攪拌する。30時間後に反応を止め、
7−デアセチル−6−(3−ジメチルアミノプロピオニ
ル)フオルスコリンを得る。
実施例12. 7−デアセチル−6−(3−ジメチルアミノプロピオニ
ル)フオルスコリン 7−デアセチル−7−(3−ジメチルアミノプロピオニ
ル)フオルスコリン(394mg)、1,1,2,2−テトラクロロ
エタン(10ml)の混合液を130゜で加熱還流する。22時
間で反応を止め、7−デアセチル−6−(3−ジメチル
アミノプロピオニル)フオルスコリンを得る。
ル)フオルスコリン 7−デアセチル−7−(3−ジメチルアミノプロピオニ
ル)フオルスコリン(394mg)、1,1,2,2−テトラクロロ
エタン(10ml)の混合液を130゜で加熱還流する。22時
間で反応を止め、7−デアセチル−6−(3−ジメチル
アミノプロピオニル)フオルスコリンを得る。
実施例13. 7−デアセチル−6−(3−ジメチルアミノプロピオニ
ル)−14,15−ジヒドロフオルスコリン 7−デアセチル−7−(3−ジメチルアミノプロピオニ
ル)−14,15−ジヒドロフオルスコリン(101mg)とアセ
トニトリル(10ml)の混合液を還流下に6時間加熱す
る。反応終了後、反応液を冷却し、50%ジメチルアミン
水溶液(0.20ml)を加え室温で2.5時間攪拌することに
より7−デアセチル−6−(ジメチルアミノプロピオニ
ル)−14,15−ジヒドロフオルスコリンを得る。
ル)−14,15−ジヒドロフオルスコリン 7−デアセチル−7−(3−ジメチルアミノプロピオニ
ル)−14,15−ジヒドロフオルスコリン(101mg)とアセ
トニトリル(10ml)の混合液を還流下に6時間加熱す
る。反応終了後、反応液を冷却し、50%ジメチルアミン
水溶液(0.20ml)を加え室温で2.5時間攪拌することに
より7−デアセチル−6−(ジメチルアミノプロピオニ
ル)−14,15−ジヒドロフオルスコリンを得る。
参考例 7−デアセチル−7−(3−ジメチルアミノプロピオニ
ル)−14,15−ジヒドロフオルスコリン塩酸塩 7−デアセチル−7−(3−ジメチルアミノプロピオニ
ル)フオルスコリン(1.00g)、5%パラジウム炭素触
媒(26mg)とメタノール(20ml)の混合液を水素雰囲気
下室温で2時間攪拌する。反応終了後、触媒をろ別す
る。ろ液を濃縮し、得られる油状の残渣をジクロロメタ
ン(5ml)で希釈し、4N塩酸ジオキサン溶液(0.6ml)を
加える。得られる混合液を濃縮し、得られる残渣をメタ
ノールから再結晶することにより7−デアセチル−7−
(3−ジメチルアミノプロピオニル)−14,15−ジヒド
ロフオルスコリン塩酸塩(339mg、収率31%)を得る。
ル)−14,15−ジヒドロフオルスコリン塩酸塩 7−デアセチル−7−(3−ジメチルアミノプロピオニ
ル)フオルスコリン(1.00g)、5%パラジウム炭素触
媒(26mg)とメタノール(20ml)の混合液を水素雰囲気
下室温で2時間攪拌する。反応終了後、触媒をろ別す
る。ろ液を濃縮し、得られる油状の残渣をジクロロメタ
ン(5ml)で希釈し、4N塩酸ジオキサン溶液(0.6ml)を
加える。得られる混合液を濃縮し、得られる残渣をメタ
ノールから再結晶することにより7−デアセチル−7−
(3−ジメチルアミノプロピオニル)−14,15−ジヒド
ロフオルスコリン塩酸塩(339mg、収率31%)を得る。
mp260−261℃(分解) IR(ヌジョール)ν:3230,2720,1735,1710cm-1 MSm/z(相対強度):469(フリーベースのM+,6),159(1
1),118(41),116(12),86(16),84(25),71(1
1),69(11),58(100),57(16),55(16)。
1),118(41),116(12),86(16),84(25),71(1
1),69(11),58(100),57(16),55(16)。
Claims (1)
- 【請求項1】式(II) (式中R1はエステル化されていてもよい水酸基であり、
R2はアシル基であり、R3はC2〜C3の炭化水素基を示す)
で表わされる7−アシル−7−デアセチルフオルスコリ
ン誘導体を塩基の不存在下に加熱することを特徴とする
式(I) (式中R1、R2、R3は前記と同じ) で表わされる6−アシル−7−デアセチルフオルスコリ
ン誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63159381A JPH0739408B2 (ja) | 1987-06-29 | 1988-06-29 | 6−アシルー7ーデアセチルフオルスコリン誘導体の新規製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP15963987 | 1987-06-29 | ||
JP62-159639 | 1987-06-29 | ||
JP63159381A JPH0739408B2 (ja) | 1987-06-29 | 1988-06-29 | 6−アシルー7ーデアセチルフオルスコリン誘導体の新規製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6479167A JPS6479167A (en) | 1989-03-24 |
JPH0739408B2 true JPH0739408B2 (ja) | 1995-05-01 |
Family
ID=26486200
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63159381A Expired - Fee Related JPH0739408B2 (ja) | 1987-06-29 | 1988-06-29 | 6−アシルー7ーデアセチルフオルスコリン誘導体の新規製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0739408B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3043332U (ja) * | 1997-05-12 | 1997-11-18 | 本 小竹 | 愛玩動物用糞取り具 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2654796A1 (de) * | 1976-12-03 | 1978-06-08 | Hoechst Ag | Polyoxygenierte labdan-derivate |
-
1988
- 1988-06-29 JP JP63159381A patent/JPH0739408B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3043332U (ja) * | 1997-05-12 | 1997-11-18 | 本 小竹 | 愛玩動物用糞取り具 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS6479167A (en) | 1989-03-24 |
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Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
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