JPH0324069A

JPH0324069A - ベンゾ〔ｂ〕フラン誘導体

Info

Publication number: JPH0324069A
Application number: JP16023489A
Authority: JP
Inventors: Tetsukiyo Kamijo; 上條　哲聖; Atsushi Tsubaki; 椿　敦; Toshiaki Yamaguchi; 敏章山口; Kazumitsu Hirata; 一満平田; Kiichi Kurashina; 倉科　喜一
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-06-22
Filing date: 1989-06-22
Publication date: 1991-02-01
Anticipated expiration: 2010-12-25
Also published as: JPH07121931B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、医薬品の製造中間体として有用な、一般式ｐ２（式中のＲ’およびＲ２は同じでも異なっていてもよく
、水素原子または炭素数１〜３のアルコヰシ基であり、
Ｙは水素原子または炭素数２〜５のアルコキシ力ルボニ
ル基である〉で表される２−７ェニルベンゾ（ｂ）フラ
ン誘導体（２）式Ｒ１（式中のＲＩおよびＲ２は同じでも異なっていてもよく
、水素原子または炭素数１〜３のアルコキシ基であり、
Ｙは水素原子または炭素数２〜５のアルコキシ力ルボニ
ル基である）で表される２−フエニルベンゾ〔ｂ〕フラ
ン誘導体に関するものである。

さらに詳しく・言えば、本発明は骨吸収抑制作用および
骨形戒促進作用を有し、骨粗壓症治療剤として有用な一
船式Ｒ２（式中のＲｌおよびＲ２は前記と同じ意味をもつ）で表
されるベンゾフロ［３，　２−　Ｃ　）キノリン誘導体
の製造中間体である一般式（ｒ）で表される２−フエニ
ルベンゾ〔ｂ〕フラン誘導体に関するものである。

〔従来の技術〕

前記一般式（ＩＩ）で表されるベンゾフロ（３，　２−
Ｃ〕キノリン誘導体は、骨吸収抑制作用と骨形或促進作
用を有し、骨粗電症治療剤として有用であることが報告
されている（特開昭６３−２９５５８１号、同６３−２
９５５８２号、同６３−２９７３２５号〉。

これまで、前記一般式（ｎ）の化合物のようなベンゾフ
ロ（３．　２−　Ｃ　）キノリン誘導体の製造方法とし
て、例えば、一般式（式中のｎは０または１である〉で表される２−キノロ
ン誘導体をビリジン・塩酸塩の存在下で加熱して、一般
式（式中のｎは０または１である〉で表されるベンゾフロ
Ｃ３．　２−　ｃ　）キノリン誘導体を得る方法が知ら
れている〔ジャーナル　オブ　ヘテロサイクリック　ケ
ミストリー（Ｊ，　｝ｌｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈ
ｅｍ，）、２１巻、１９８４年、７３７〜７３９ページ
、特開昭６３２９５５８１号、同６３−２９５５８２号
、同６３−２９７３２５号〕。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明の目的は医薬品として有用な前記一般式（Ｉｆ）
で表されるベンゾフロ（３．　２−　ｃ　）キノリン誘
導体を効率的に製造できる中間体を提供することである
。

上述した前記一般式（ＩＩＩ）で表されるような２一キ
ノロン誘導体をビリジン・塩酸塩の存在下で加熱して、
前記一般式（ｎ）で表されるベンゾフロ［３．　２−　
Ｃ　）キノリン誘導体を製造する従来の方法は、脱水環
化反応が２つの方向に起こるため、全く異なる２つの化
合物が同時に製造される。

例えば、式で表される２−キノロン誘導体を、ピリジン・塩酸塩と
加熱すると、式で表されるベンゾフロ〔３．　２−　ｃ　〕キノリン誘
導体と、式で表されるベンゾフロ（２．　３−　ｂ　）キノリン誘
導体がそれぞれ約４７％および約１９％の単離収率で得
られる〔ジャーナル　オブ　ヘテロサイクリックケ　ミ
　ス　ト　リ　ー　　（Ｊ，　　　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｉｃ　　Ｃｈｅｍ，）　　　、　２１　巻、７３７〜
７３９ページ、１９８４年〕。

このように、従来の方法は前記一般式（ＩＩ）で表され
るベンゾフロ［３．　２−　ｃ　）キノリン誘導体の製
造方法としてはきわめて効率が悪く、かなりの高温の反
応温度を要するなど多くの問題をもつものであるため、
より効率的で安全な製造方法の開発が望まれていた。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、上述した従来の方法における問題点を解
決すべく鋭意検討した結果、前記一般式（Ｉ）で表され
る２−フェニルベンゾ〔ｂ〕フラン誘導体を用いること
により、効率的でかつ安全に骨粗囚症治療剤である前記
一殻式（ｎ）で表されるベンゾフロ（３．　２−　Ｃ　
）キノリン誘導体を製造できることを見出し、本発明を
なすに至った。

本発明の一般式（１）で表される化合物は新規化合物で
あり、以下のようにして製造することができる。すなわ
ち、一般式サリチルアルデヒド誘導体と、一般式（式中のＸはハロゲン原子であり　Ｒ　Ｉは前記と同じ
意味をもつ）で表される化合物を塩基の存在下に反応さ
せて、一般式Ｒ２〈式中のＲ１およびＲ２は前記と同じ意味をもつ〉で表
される化合物を製し、これを塩基、例えば水酸化ナ｝　
ＩＪウムと処理して脱水閉環させ、一般式（式中のＲ２
は前記と同じ意味をもつ）で表されることにより、一般
式ｏ２（式中のＲ１およびＲ２は前記と同じ意味をもつ）で表
される２−（２−二トロフエニル）ベンゾ〔ｂ〕フラン
誘導体を得る。ついでこれを適当な還元剤を用いてニト
ロ基を還元することにより、一般式Ｒ２（式中のＲｌおよびＲ２は前記と同じ意味をもつ）で表
される２−（２−アミノフェニル）ベンゾ（ｂ〕フラン
誘導体を製造することができる。

また、このようにして得・た一般式（Ｉａ）で表される
化合物をハロゲン化炭酸アルキル、例えば、クロル炭酸
エチルと、塩基の存在下に反応させるＲ↓ 〈式中のＲ１およびＲ２は前記と同じ意味をもち、Ｒは
炭素数１〜４のアルキル基である〉で表される２−（２
−アルコキシ力ルポニルアミノフェニル）ベンゾ〔ｂ〕
フラン誘導体を製造することができる。

このようにして得た本発明の一般式（Ｉａ）で表される
化合物は等モル〜２０倍モル量のハロゲン化炭酸アルキ
ル誘導体またはカルボニルジイミダゾール等のカルボニ
ル基の導入試薬と適当な有機溶媒、例えば、ジフェニル
エーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ニトロトル
エンまたはピリジン中、所望により等モル〜５倍モル量
の塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸水
素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の存
在下、室温で数時間反応させ、ついで、１００〜２名０
℃、好ましくは１１５〜１５０℃で１〜５時間加熱し、
常法に従い処理することにより容易に骨粗電症治療剤で
あるベンゾフロ（３．　２−　Ｃ　）キノリン誘導体（
ｎ）とすることができる。

また、一投式（Ｉｂ）で表される化合物は、適当な有機
溶媒、例えば、ジフェニルエーテル、Ｎ，　Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ビリジン、ニトロベンゼン中、１００
〜２６０℃、好ましくは１１５〜１５０℃でｌ〜５時間
加熱し、常法に従い処理することによりベンゾフロ（３
．　２−　Ｃ　］キノリン誘導体（ＩＩ）とすることが
できる。

〔実施例〕

本発明をさらに詳述するために以下に参考例および実施
例をあげる。なお、実施例中の化合物の融点は未補正で
ある。また、化合物のＮＭＲスペクトルは日本電子ＪＮ
Ｍ−ＧＸ２７０型高分解能核磁気共鳴装置を用いて測定
した。

参考例　１２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド４００
　ｍｇオヨｌＪ４−メトキシ−２−二トロベンジルブロ
マイド６７６■を乾燥Ｎ，　Ｎ−ジメチルホルムアミド
５一に溶かし、炭酸カリウム４００　ｍｇを加え、室温
で１８時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、５
規定水酸化ナトリウム、２規定塩酸、水で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し
た。残留物をエーテルで洗浄し、無色粉末の２−（４−
メトキシー２−ニトローペンジルオキシ〉−４−メトキ
シーベンズアルデヒド７９８ｍｇを得た。

融　　点　二　　１３７　〜　１３８℃ＩＲ　（ＫＢｒ
）　：　　　ｊ／　ｃｏ　　１６６０　　Ｃｍ−　’Ｎ
ＭＲ　（ＣＤＣＩ，） δ：　３．８７（ｓ．　３｝１），　３．９１（ｓ．　
３Ｈ），　５．５０（ｓ，２１｛）．　６．５３（ｄ．
　ＩＨ，　Ｊ＝２．７Ｈｚ）．　６．６１（ｄｄ，　Ｉ
Ｈ，　Ｊ＝２．７，　８．Ｈｚ）．　７．２０　〜７．
２５（ｍ．　　ＩＨ）．　　７．６９（ｄ，　　ＩＨ，
　　Ｊ＝２．７Ｈｚ）．７．８０〜７。９０（＋ｎ．　
　２Ｈ）．　　１０．３７（ｓ．　　１｝１）参考例　
２２−　（４−メトキシー２−ニトローペンジルオキシ〉
−４−メトキシーベンズアルデヒド５００■をエタノー
ル４０−に溶かし、粉末状の水酸化ナトリウム３００■
を加え、６０℃で１．５時間撹拌した。冷却後、２規定
塩酸２０−を加え、２時間攪拌した。反応液を減圧下に
濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：ベンゼン）で精製し、淡黄色結晶の２−《４−
メトキシ−２−二トロフェニル）−６−メトキシペンゾ
〔ｂ〕フラン４４１ｍｇを得た。

融　　点二　　８２　〜　８４　℃ ＩＲ　（ＫＢｒ）：　　　ｖｗｏ　　１５１５　　ｃｍ
−’ＮＭＲ　　（ＣＯＣ１ａ） δ：　　３．８５（ｓ．　　３｝１）．　　３．８９（
ｓ．　　３Ｈ）．　　６．８３（ｓ．１１｛），　　６
，８７（ｄｄ，　　ＩＨ，　　Ｊ＝２．７．　　８．８
｝１ｚ）．７．００（ｄ．ＩＨ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．７
．１４（ｄｄ，　　ＩＨ，Ｊ＝２．７．　　８．８Ｈｚ
）．　　７．２６（ｄ．　　ＩＨ，　　Ｊ＝２。７Ｈｚ
），　　７、４３（ｄ，　　ＩＨ，　　Ｊ＝８．　８Ｈ
ｚ＞．　　７．　７１（ｄ，　　ＩＨ，　　　Ｊ＝８．
　８Ｈｚ）実施例　１２−（４−メトキシー２−ニトロフェニル〉−６−メト
キシベンゾ（ｂ）フラン３００ｍｇをクロロホルム／メ
タノール＝１／５の混合溶媒３０−に溶解し、１０％パ
ラジウムー炭素８０■を加え、３気圧の水素雰囲気下、
１５時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下に留去
し、淡褐色結晶の２−（２−アミノー４−メトキシフェ
ニル）−６−メトキシベンゾ〔ｂ〕フラン２５６ｍｇを
得た。

融　　点；　　１２５　〜　１２７℃ ＩＲ　　（ＫＢｒ）：　　　”Ｉｌ１　　３４２０．　
　３２９０　　ｃｍ−’ＮＭＲ　　（ＣＤＣＩｓ） δ：　　３．８０（ｓ，　　３Ｈ）．　　３．８５（ｓ
，　　３Ｈ），　　６，３４（ｄ．１｝１，　　Ｊ＝２
．７Ｈｚ）．　　６．４３（ｄｄ，　　ＩＨ，　　Ｊ＝
２．７，８．８Ｈｚ）．　　６．７５（ｓ．　　Ｉｆｆ
）．　　６．８６（ｄｄ．　　１８，Ｊ＝２．７，　　
８．８Ｈｚ）．　　７．０６（ｄ，　　１Ｍ．　　Ｊ＝
２．７Ｈｚ）．７．４１（ｄ．　　ＩＨ，　　Ｊ４．８
Ｈｚ）．　　７．５０（ｄ．　　ｌｔｌ．Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ）実施例　２２−（２−アミノー４−メトキシフェニル）−６−メト
キシーベンゾ（ｂ）フラン５０■をクロロホルム３一に
溶解し、クロル炭酸エチル０．２−およびトリエチルア
ミンｏ，ｉｉを加え、室温で２０時間撹拌した。

反応液を減圧下に濃縮し、シリカゲル薄層クロマトグラ
フィー〈展開溶媒：クロロホルム／ベンゼン＝１／１）
で精製し、無色結晶の２−（２−エトキシ力ルポニルア
ミノ−４−メトキシフエニル〉−６−メトキシベンゾ〔
ｂ〕フラン６０■を得た。

融　　点二　　　８５　〜　８６　℃ ＴＲ　（ＫＢｒ）：　　　νｃｏ　　１７３０　　Ｃｍ
−’ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ．） δ：　ＩＪ３（ｔ．　３Ｈ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　３
．８７（ｓ，　３Ｈ）．３．　８９　（Ｓ．　３Ｈ）　
．　４．　２５　（Ｑ．　２Ｈ，　Ｊ＝７．　２Ｈｚ）
　，６．６９（ｄｄ，　ＩＨ，　Ｊ＝２．７．　８．８
Ｈｚ）．　７．０９（ｄ．　ＩＨ．　Ｊ＝２．７｝１ｚ
）．　７．４６（ｄ，　Ｉｆｆ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
　７．５１（ｄ，　ＩＨ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ）．　７．
８９（ｂｒ−ｓ，　ＩＨ）．　７．９７（ｂｒ−ｓ，　
１｝１）参考例　３２−（２−アミノー４−メトキシフェニル）−６−メト
キシペンゾ（ｂ）フラン２０■を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド１．５−に溶解し、クロル炭酸エチル０．
０５０　ｗＩ１およびトリエチルアミ／０．０２５　ｒ
ｎｌを加え、室温で１時間撹拌し、さらに、１５０　ｔ
：で３時間加熱還流した。冷却後、反応液に２規定塩酸
を加え、析出した結晶をろ取した。その結晶を順次水、
メタノールで洗い、無色結晶の３，９−ジメトキシー５
｝１−ベンゾフロ（３．　２−　ｃ　）キノリン−６−
オン１５■を得た。

融　点：３００℃以上ｒＲ（ＫＢｒ）：　　　ｖｃａ　　１６６０　　ｃｍ−
’ＮＭＲ　　（口ＭＳローａｍ） δ：　３，９７（ｓ．　３｝１）．　３．９８（ｓ，　
３Ｈ）．　７．０５　〜７．２０（ｍ．　３８）．　７
．５６（ｄ，　１１｛，　Ｊ＝２．２Ｈｚ）．８．００
〜８．１０（ｍ．　２Ｈ）．　１１．９４（ｂｒ−ｓ，
　１｝１）参考例　４２−（２−アミノー４−メトキシフェニル）−６−メト
キシーベンゾ（ｂ）フラン５０■ヲ乾燥Ｎ，　Ｎ−　シ
メチルホルムアミド２−に溶解し、カルボニルジイミダ
ゾール４０■を加え、室温で３０分間撹拌した後、１２
０℃で一夜加熱した。冷却後、析出結晶をろ取し、メタ
ノールで洗浄し、無色結晶の３．９−ジメトキシー５Ｈ
−ベンゾフロ（３．　２−　ｃ　）キノリン−６−オン
４２■を得た。融点、ＩＲおよびＮＭＲ値は参考例３で
得た化合物と同一であった。

参考例　５２−（２−エトキシ力ルポニルアミノ−４−メトキシフ
ェニル）−６−メトキシベンゾ〔ｂ〕フラン５０ｍｇを
ジフェニルエーテル１ｍｊ２に溶解し、１時間加熱還流
した。冷却後、析出結晶をろ取し、クロロホルムで洗浄
し、無色結晶の３．９−ジメトキシ−５０−ベンゾフロ
（３，　２−　ｃ　）キノリン−６−オン４３■を得た
。

融点、ＩＲおよびＮＭＲ値は参考例３で得た化合物と同
一であった。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＾１およびＲ＾２は同じでも異なっていても
よく、水素原子または炭素数１〜３のアルコキシ基であ
り、Ｙは水素原子または炭素数２〜５のアルコキシカル
ボニル基である）で表される２−フェニルベンゾ〔ｂ〕
フラン誘導体
（２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＹは水素原子または炭素数２〜５のアルコキシ
カルボニル基である）で表される請求項１記載の２−フ
ェニルベンゾ〔ｂ〕フラン誘導体