JPH0324070A - ベンゾ〔ｂ〕フラン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬品の製造中間体として有用な、一般式 ｐ２ （式中のＲ１およびＲ２は同じでも異なっていてもよく
、水素原子または炭素数１〜３の低級アルコキシ基であ
る）で表される２〜（２−アミノフェニル）一ベンゾ〔
ｂ〕フラン−３−カルボン酸誘導体 （２）式 （式中のＲ′およびＲ２は同じでも異なっていてもよく
、水素原子または低級アルコキシ基である）で表される
ベンゾ（ｂ）フラン誘導体に関するものである。

さらに、詳しく言えば、本発明は、骨吸収抑制作用およ
び骨形戊促進作用を有し、骨粗電症治療剤として有用な
、一般式 （式中のＲ′およびＲ２は前記と同じ意味をもつ）で表
されるベンゾフロ（３，　２−　Ｃ　）キノリン誘導体
の製造中間体である一般式（１）で表される２−（２−
アミノフェニル）一ベンゾ〔ｂ〕フラン−３−カルボン
酸誘導体に関するものである。

〔従来の技術〕

本発明の一般弐Ｈ）化合物から容易に製造される前記一
般式（ＩＩ）で表されるベンゾフロ〔３．２一Ｃ〕キノ
リン誘導体は、骨吸収抑制作用と骨形戊促進作用を有し
、骨粗壓症治療剤として有用であることが報告されてい
る（特開昭６３−２９５５８１号、同６３−２９５５８
２号〉。これまで、前記一般式（Ｉ［）の化合物の様な
ベンゾフロ（３，　２−　Ｃ　）キノリン誘導体の製造
方法として、例えば、一般式（式中のｎは０または１で
ある）で表される２一キノロン誘導体をピリジン・塩酸
塩の存在下で加熱して、一般式 （式中のｎはＯまたは１である）で表されるベンゾフロ
（３，　２−　Ｃ　）キノリン誘導体を得る方法が知ら
れている〔ジャーナル　オプ　ヘテロサイクリック　ケ
ミストリー（Ｊ，　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅ
ｍ．）、２１巻、７３７〜７３９ページ、１９８４年、
特開昭６３２９５５８１号、同６３−２９５５８２号、
同６３−２９７３２５号〕。

〔発明が解決しようとする課題〕 前記一般式（ＩＩＩ）で表される２−キノロン誘導体を
ピリジン・塩酸塩の存在下で加熱して、前記一般式（Ｉ
ｆ）で表されるようなベンゾフロ（３．　２−Ｃ〕キノ
リン誘導体を製造する従来の方法は、２００℃以上の高
温条件を必要とする。また、脱水環化反応が２つの方向
に起こるため、異なる２つの化合物が同時に製造される
。

例えば、式 で表される２−キノロン誘導体をピリジン・塩酸塩と加
熱すると、式 で表されるベンゾフロ（３，　２−　ｃ　）キノリン誘
導体と、式 で表されるベンゾフロ（２．　３−　ｂ　）キノリン誘
導体がそれぞれ約４７％および約１９％の単離収率で得
られる〔ジャーナル　オブ　ヘテロサイクリックケ　ミ
　ス　　ト　　リ　　ー　　　　（Ｊ，　　　　Ｈｅｔ
ｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　　　Ｃｈｅｍ，）　　　２１　　
巻　、７３７〜７３９ページ、１９８４年〕。

このように、従来の方法は目的とする前記一般式（ＩＩ
）で表されるベンゾフロ（３．　２−　Ｃ　）キノリン
誘導体の製造方法としてはきわめて効率が悪く、反応温
度もかなりの高温を要するなど多くの問題があるもので
あるため、より効率的で安全な製造方法の開発が望まれ
ていた。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは上述した従来の方法における問題点を解決
すべく鋭意検討した結果、本発明の前記一般式（１）で
表されるベンゾ〔ｂ〕フラン誘導体を用い、縮合剤の存
在下、閉環させることにより、容易に、効率よく前記一
般式（ｎ）で表されるベンゾフロ（３，　２−　ｃ　）
キノリン銹導体を製造できることを見出し、本発明をな
すに至った。

本発明の一船式＜ｒ＞で表される化合物は新規化合物で
あり、以下のようにして製造することができる。すなわ
ち、一般式 （式中のＲｌは前記と同じ意味をもち、Ｘはハロゲン原
子である）で表される化合物と、一般−式（式中の８２
は前記と同じ意味をもち、Ｒは低級アルキル基である）
で表されるフェニル酢酸エステル誘導体とを塩基の存在
下に反応させて、一般式（式中のＲＩＳＲ２およびＲは
前記と同じ意味をもつ）で表される化合物を製し、これ
を塩基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムと処理し
て、脱水閉環させ、一般式 Ｒ２ （式中のＲ１およびＲ２は前記と同じ意味をもつ〉で表
される２−（２−ニトロフェニル）ペンゾフラン−３−
カルボン酸誘導体を得る。ついで、これを適当な還元剤
を用いてニトロ基を還元することにより製造することが
できる。

このようにして製造される前記一般式（Ｉ）で表される
ベンゾ〔ｂ〕フラン銹導体を、無溶媒または不活性有機
溶媒中、縮合剤の存在下、反応温度約８０〜１５０℃で
、８〜２０時間加熱し、必要に応じ得られた生戒物を酸
性または塩基性溶媒中で加熱処理することにより、一般
式（ｎ）で表されるベンゾフロＣ３．　２−　ｃ　）キ
ノリン誘導体に導くことができる。

この反応に用いる縮合剤としては、一般に脱水縮合反応
に用いられるものであればよく、例えば、オキシ塩化リ
ン、五塩化リンがあげられる。

不活性有機溶媒としては、トルエン、キシレン等の有機
溶媒があげられる。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物から一般式（ｎ）の化合
物に導く反応で最も一般的な方法として、例えば、一般
式（Ｉ）で表されるベンゾ（ｂ）フラン誘導体にオキシ
塩化リンを加え、１００　℃で一夜攪拌し、生底物を酢
酸水溶液中、２日程加熱還流することにより一般式（Ｉ
Ｉ）で表されるベンゾフロ（３．　２−　ｃ　）キノリ
ン誘導体を得る方法をあげることができる。

〔実施例〕

本発明をさらに詳述するために以下の参考例および実施
例をあげる。なお、実施例中の化合物の融点は未補正で
ある。また、化合物のＮＭＲスペクトルは日本電子ＪＮ
Ｍ−ＧＸ２７０型高分解能核磁気共鳴装置を用いて測定
した。

参考例　１ ４−メトキシー２−ニトロ安息番酸５００■の乾燥ベン
ゼン２５１Ｒ１懸濁液に、塩化チオニル２．５ｍｌを加
え、１時間加熱還流した。減圧下に溶媒を留去し、４−
メトキシ−２一二トロ安息香酸クロライドを得た。

別に、２−ヒドロキシーフェニル酢酸メチル３５０■の
乾燥ベンゼン５ｍ７！溶液に乾燥ピリジン０．７−を加
え、このベンゼン溶液に、先の安息審酸クロライドの乾
燥ベンゼン２−の溶液を室温で加え、そのまま１夜攪拌
した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し
、酢酸エチル層を水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）で精
製して、白色結晶の目的物６８０■を得た。

融　　点：　　　９９　〜　１００℃ ＩＲ　（ＫＢｒ）：　　　νＣｏ　　１７４５　　Ｃｆ
ｌｌ−’νｙｏ　　１５３Ｑ　　ｃｍ−’ ＮＭＲ　　（ＣＤＣＩ３） δ：　　３．６２（ｓ，　　３Ｎ），　　３、９４（ｓ
，　　３｝１），　　７．１５〜７．　４０　（ｍ．　
　６Ｈ）．　　７．　９６　（ｄ，　　ＩＨ，　　Ｊ＝
８．　２Ｈｚ）参考例　２ ２−ヒドロキシフェニル酢酸メチルの代わりに２−ヒド
ロキシ−４−メトキシフェニル酢酸メチルを用いて、参
考例１と同様の方法で以下の化合物を製造した。

２−（４−メトキシ −２一二 トロベンゾイルオキシ）一 淡黄色結晶 融　　点　＝ ＩＲ　（κＢｒ）　： ７５　〜　７６　℃ νｃｏ　　１７４５．　　１７３Ｏ　　ｃｔ’ｎ−’ν
、。　１５３５　　ｃｍ−’ ＮＭＲ （ＣＤＣＩ３） δ：　　３．５３（ｓ，　　２Ｈ）．　　３．６２（ｓ
，　　３Ｈ）．　　３．８２（ｓ，３Ｈ）．　　３．９
５（ｓ．　　３Ｈ），　　６．７５　〜６．９０（ｍ．
２Ｈ）．　　７．２６（ｄｄ，　　ＬＨ，　　Ｊ＝２．
７，　　８．８ｆｌｚ）．７．３６（ｄ，　　ＩＨ，　
　Ｊ＝２，７｝１ｚ）．　　７．９６（ｄ，　　ＩＨ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ） 参考例 ３ ２−（４−メトキシー２−ニトロベンゾイルオキシ）一
フェニル酢酸メチル４００ｍｇの無水テトラヒドロフラ
ン５ｗ４１溶液に、カリウムーｔｅｒｔ−ブトキシド１
９５■の無水テトラヒドロ７ラン５一懸濁液を、−３０
℃で加え、２時間攪拌した。反応混合物に食塩水を加え
、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、１規定塩酸
、食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下に溶媒を留去し、エーテルより再結晶し、褐色結晶
の目的物３３０■を得た。

融　　点：　　１６４　〜　１６５℃ ＩＲ　（ＫＢｒ）　：　　　ｖ　ｃｏ　　１７３０　　
ＣＯ＋−　’ν買ｏ　　１５３０　　Ｃｍ−’ ＮＭＲ　　（ＣＤＣＩ３） δ：　　６．５４（ｄ，　　ＩＨ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）．
６．９１（ｄｄ．ＩＨ．Ｊ＝２．２．　　７．７Ｈｚ）
．　　７．１０　　〜７．３０（ｍ．　　２Ｈ）．７．
３２（ｄｄ，　　ＩＨ，　　Ｊ＝２．７，　　８．８｝
１ｚ），　　７．６１（ｄ．　　ＩＨ，　　Ｊ＝８．８
Ｈｚ）．　　７．７５（ｄ，　　ＩＨ，　　Ｊ＝２．　
７Ｈｚ） 参考例　４ ２−（４−メトヰシー２−ニトロベンゾイルオキシ）一
フェニル酢酸メチルの代わりに、２−（４−メトキシ−
２−二トロベンゾイルオキシ）−４−メトキシフェニル
酢酸メチルを用いて、参考例３と同様の方法で以下の化
合物を製造した。

赤色結晶 融　　点：　　　１４８．５　　〜　１４９．５℃ＩＲ
　（κ１３ｒ）：　　　Ｓ’ｃａ　　１７２０　　Ｃｌ
’ｌｌ−’νＪＩＧ　　　１５３０　　　Ｃｌｌ＋−’
ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） δ：　３．７９（ｓ．　　３Ｎ）．　　３．９９（ｓ，
　　３Ｎ）．　　６．４５（ｄ，ＩＨ，　　Ｊ＝８．８
Ｈｚ），　　６．５１（ｄｄ．　　ＩＨ，　　Ｊ＝２．
７，８．８Ｈｚ＞，　　６．７６（ｄ，　　Ｅ，　　Ｊ
＝２．２Ｈｚ）．　　７．３０（ｄｄ，　　ＩＨ，　　
Ｊ＝２．７，　　８．８｝１ｚ）．　　７．６１（ｄ．
ＩＨ，　　Ｊ＝８．８｝１ｚ），　　７．７２（ｄ，　
　ＩＨ，　　Ｊ＝２．７Ｈｚ）実施例 １ ２−（４−メ｝＋シー２−ニトロフエニル〉−ペンゾ〔
ｂ〕フラン−３−カルボン酸１００■のメタノール７−
の溶液に、ｌＯ％パラジウム炭素２０　■およびＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドを数滴加え、３．５気圧の水素
雰囲気下、室温で一夜攪拌した。触媒をろ去後、減圧下
に溶媒を留去し、白色結晶の目的物８６ｍｇを得た。

融　　点＝　　２８６　〜　２８８℃ ［Ｒ　（ＫＢｒ）　：　　　νｃｏ　　１６３０　　ｃ
ｍ−’ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ．） δ：　３．９３（ｓ．　３Ｈ）．　６．８５〜７．００
（ｍ．　４１｛）．７．２０　〜７ＪＯ（ｍ．　２Ｈ）
．　７．９４（ｄ．　ＩＨ，　Ｊ＝９．　３Ｈｚ），　
１１．　４０（９．　１１｛）実施例　２ ２−（４−メトキシー２−ニトロフエニル〉一ベンゾ〔
ｂ〕フラン−３−カルボン酸の代わりに２−（４−メト
キシ−２−ニトロフェニル〉−６−メトキシベンゾ〔ｂ
〕フラン−３−カルボン酸を用いて、実施例１と同様の
方法で以下の化合物を製造した。

白色結晶 融　　点　：　　２６５　〜　２６７℃ＩＲ　　（ＫＢ
ｒ）：　　　　νＣ０　　１６２０　　ｃｍ−’ＮＭＲ
　　（ＤＭＳＯ−ｄａ） δ：　　３．４５（ｓ，　　３Ｈ）．　　３．８５（ｓ
，　　３８），　　６．５０〜６．６０（ｍ，２Ｈ）．
６．８５〜？．ＯＯ（ｍ，２Ｎ）．７、１８（ｄ，ＩＨ
．Ｊ＝８．８Ｈｚ）．７．９２（ｄ，　　ＬＨ，Ｊ＝９
．３｝１ｚ）．　　１１．３４（ｓ．　　ＩＨ）参考例
　５ ３−メトキシー５Ｈ−ベンゾフロ〔３，　２−　ｃ　）
キノリン−６−オン ２−　（２−アミノー４−メトキシフエニル）一ベンゾ
〔ｂ〕フラン−３−カルボン酸５０ｍｇにオキシ塩化リ
ン５！ｎｌを加え、１００℃で一夜攪拌した。反応液を
減圧下で濃縮し、酢酸３−と少量の水を加え、４８時間
加熱還流した。冷後、水を加え、クロロホルムで抽出し
、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマト
グラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１
５／　１　）でｌ［Ｌ、白色結晶の目的物２■を得た。

融　　点：　　３０ｌ　〜　３０２℃ ＩＲ　（ＫＢｒ）　：　　　νｃｏ　　１６６０　　ｃ
ｍ−’ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ．） δ：　３．９８（ｓ．　３Ｈ）．　７．１０（ｄｄ，　
ＩＨ，　Ｊ＝２．２．８．８｝１ｚ）．　７．１５（ｄ
．　ＬＨ，　Ｊ＝２．２Ｈｚ）．　７．５０〜？．７５
（ｍ．　２｝１）．　８．９０〜９．００（ｍ，　ＩＮ
）．８．１０（ｄ．　１８，　Ｊ＝８．８Ｈｚ＞，　８
．１５　〜８．２５（Ｌ　２Ｈ）．　１１．９６（ｓ，
　ｌｔｌ）参考例　６ ２−（２−アミノー４−メトキシフエニル）一ベンゾ〔
ｂ〕フラン＝３−カルボン酸の代わりに２−（２−アミ
ノー４−メトキシフエニル）−６−メトキシベンゾ〔ｂ
〕フラン−３−カルボン酸を用いて、参考例５と同様の
方法で以下の化合物を製造した。

ＮＭＲ　　（ＤＭＳＯ−ｄ，）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＾１およびＲ＾２は同じでも異なっていても
   よく、水素原子または炭素数１〜３の低級アルコキシ基
   である）で表される２−（２−アミノフェニル）−ベン
   ゾ〔ｂ〕フラン−３−カルボン酸誘導体
2. （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される請求項１記載の２−（２−アミノフェニル）
   −ベンゾ〔ｂ〕フラン−３−カルボン酸誘導体