TW202337887A - 三并環類化合物製備方法及其中間體 - Google Patents
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Abstract
本發明公開了三并環類化合物製備方法及其中間體，具體地，公開了一種製備式（I-10）所示化合物或其光學異構體的方法，其中，將式（I-8）所示化合物與式（I-9）所示化合物進行接觸，獲得式（I-10）所示化合物或其光學異構體，該製備方法簡單，收率高。
，
，
Description
本發明屬於藥物化學領域，具體地，本發明涉及三并環類化合物製備方法及其中間體。
本申請要求
申請日為2022/3/21的中國專利申請202210281242.7的優先權以及
申請日為2023/3/15的中國專利申請202310251960.4的優先權。
本申請引用上述中國專利申請的全文。
凝血因子XI (FXI)是維持內源性途徑所必需的一種血漿絲胺酸蛋白酶原，激活後生成活化的凝血因子XIa（FXIa），在凝血級聯反應放大過程中發揮關鍵作用。在凝血級聯反應中，凝血酶可反饋激活FXI，活化的FXI又促使凝血酶的大量產生，從而使凝血級聯反應放大。因此，針對FXI靶點的藥物可阻斷內源性途徑並抑制凝血級聯反應的放大，從而具有抗血栓形成的作用。近年來，有關人類凝血因子XI（FXI）缺陷或FXI水平升高與血栓性疾病發生相關的臨床資料，以及動物FXI缺陷或敲除或被抑制的抗栓實驗研究表明，相比直接的FXa抑制劑，抑制FXI可能會出血風險更小，是抗栓防治的新靶點。
目前公開了一些 FXI 抑制劑的專利申請，其中包括：WO2016093285A1、WO2020259668A1等。
專利申請WO2020259668A1（公開日：2020年12月30日）公開了一種新型FXI抑制劑，其通式為
。同時該專利申請還公開了實施例化合物36
，並公開了其兩個合成路線，如下所示，長達11步或15步，操作繁瑣。
合成路線1：
。
合成路線2：
。
目前這類化合物及其合成方法僅在專利申請WO2020259668A1中公開，因而需要開發更多的這類化合物合成方法。
發明人發現，專利申請WO2020259668A1中的兩條合成化合物36的路線，均採用了先合成吡啶酮環，後咪唑環的合成等步驟來完成化合物的合成，然而吡啶酮環的活性位點較多，在合成咪唑和氟代咪唑的反應中都會參與反應產生相關副產物，影響反應的結果，導致合成路線長，步驟繁瑣，收率低。
基於此問題的發現，本發明提出了一種新的合成方法，即先合成咪唑環，再合成2-吡啶酮雜環的策略來合成化合物36及其類似物，簡化了操作步驟，提高了收率，並且在此路線中所採用的中間體也是發明人首次提出。
在本發明的第一方面，本發明提出了一種製備式（I-10）所示化合物或其光學異構體的方法，其中，將式（I-8）所示化合物與式（I-9）所示化合物進行接觸，獲得式（I-10）所示化合物或其光學異構體，
，
，
，其中，R
5分別獨立地選自H、三級丁氧羰基、2-四氫吡喃基、苄氧基羰基、乙醯基、苄基和對甲氧基苄基；R
6分別獨立地選自F、Cl和 Br。
在本發明的一些方案中，所述式（I-10）所示化合物或其光學異構體選自
，其餘變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，所述式（I-10）所示化合物或其光學異構體選自
，其餘變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，所述式（I-8）所示化合物或其光學異構體選自
，其餘變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，所述式（I-8）所示化合物或其光學異構體選自
。
在本發明的一些方案中，上述接觸是在溶劑選自四氫呋喃、水、甲苯、乙醇、二㗁烷、DMF、DMSO中的至少一種中進行的。
在本發明的一些方案中，上述接觸是在溶劑為四氫呋喃和水的混合溶劑中進行的。
在本發明的一些方案中，上述接觸是在碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氟化鉀、氟化銫中的一種或多種存在的條件下進行的。
在本發明的一些方案中，上述接觸是在碳酸氫鉀存在的條件下進行的。
在本發明的一些方案中，上述接觸是在催化劑為鈀催化劑的條件下進行的。
在本發明的一些方案中，上述鈀催化劑選自雙乙腈二氯化鈀、Pd(OAc)
2或Pd(DPEPhos)Cl
2中的一種或幾種。
在本發明的一些方案中，上述鈀催化劑選自雙乙腈二氯化鈀。
在本發明的一些方案中，上述接觸是在配體為雙(2-二苯基磷苯基)醚、dppf、dippf、Ad
2nBuP、dtbpf、BI-DIME、AmgenPhos中的一種或多種的條件下進行的。
在本發明的一些方案中，上述接觸是在配體為雙(2-二苯基磷苯基)醚的條件下進行的。
在本發明的一些方案中，上述接觸是在溫度為60℃~90℃的條件下進行的。
在本發明的一些方案中，上述接觸是在溫度為60℃~90℃的條件下進行16小時。
在本發明的一些方案中，上述接觸是在溫度為60℃的條件下進行16小時。
在本發明的再一方面，本發明提出了一種式（I-8）所示化合物或其光學異構體，
，
其中，R
5分別獨立地選自H、三級丁氧羰基、2-四氫吡喃基、苄氧基羰基、乙醯基、苄基和對甲氧基苄基；R
6分別獨立地選自F、Cl和 Br。發明人發現，該化合物是在合成式（I-10）所示化合物中的一種關鍵中間體，引入該中間體，使得合成式（I-10）所示化合物的方法操作更簡單，收率更高。
在本發明的再一方面，本發明提出了一種式（I-7）或式（I-7a）所示化合物或其光學異構體，
，
，
其中，R
5分別獨立地選自H、三級丁氧羰基、2-四氫吡喃基、苄氧基羰基、乙醯基、苄基和對甲氧基苄基；R
6分別獨立地選自F、Cl和 Br。發明人發現，這兩個化合物也是在合成式（I-10）所示化合物中的關鍵中間體，引入這兩種關鍵中間體之一，使得合成式（I-10）所示化合物的方法操作更簡單，收率更高。
在本發明的一些方案中，所述式（I-7）所示化合物或其光學異構體選自
，其餘變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，所述式（I-7a-a）所示化合物或其光學異構體選自
，其餘變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，所述式（I-7）所示化合物或其光學異構體選自
。
在本發明的一些方案中，所述式（I-7a）所示化合物或其光學異構體選自
。
在本發明的再一方面，本發明提出了一種式（I-6）所示化合物或其光學異構體，
，
其中，R
2、R
4、R
5分別獨立地選自H、三級丁氧羰基、2-四氫吡喃基、苄氧基羰基、乙醯基、苄基和對甲氧基苄基；R
3分別獨立地選自甲基、乙基、異丙基、三級丁基和苄基；R
6分別獨立地選自F、Cl和 Br。發明人發現，該化合物也是在合成式（I-10）所示化合物中的一種關鍵中間體，引入該中間體，使得合成式（I-10）所示化合物的方法操作更簡單，收率更高。
在本發明的一些方案中，所述式（I-6）所示化合物或其光學異構體選自
，其餘變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，所述式（I-6）所示化合物或其光學異構體選自
。
在本發明的再一方面，本發明提出了一種式（I-5）所示化合物或其光學異構體，
，
其中，R
2、R
4、R
5分別獨立地選自H、三級丁氧羰基、2-四氫吡喃基、苄氧基羰基、乙醯基、苄基和對甲氧基苄基；R
6分別獨立地選自F、Cl和 Br。發明人發現，該化合物也是在合成式（I-10）所示化合物中的一種關鍵中間體，引入該中間體，使得合成式（I-10）所示化合物的方法操作更簡單，收率更高。
在本發明的一些方案中，所述式（I-5）所示化合物或其光學異構體選自
，其餘變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，所述式（I-5）所示化合物或其光學異構體選自
。
在本發明的再一方面，本發明提出了一種式（I-4）所示化合物或其光學異構體，
，
其中，R
2、R
4、R
5分別獨立地選自H、三級丁氧羰基、2-四氫吡喃基、苄氧基羰基、乙醯基、苄基和對甲氧基苄基。
在本發明的一些方案中，所述式（I-4）所示化合物或其光學異構體選自
，其餘變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，所述式（I-4）所示化合物或其光學異構體選自
。
在本發明的再一方面，本發明提出了一種式（I-2）所示化合物或其光學異構體，
，
其中，R
1分別獨立地選自H、Cl和Br；R
2分別獨立地選自H、三級丁氧羰基、2-四氫吡喃基、苄氧基羰基、乙醯基、苄基和對甲氧基苄基。發明人發現，該化合物也是在合成式（I-10）所示化合物中的一種關鍵中間體，引入該中間體，使得合成式（I-10）所示化合物的方法操作更簡單，收率更高。
在本發明的一些方案中，所述式（I-2）所示化合物或其光學異構體選自
，其餘變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，所述式（I-2）所示化合物或其光學異構體選自
。
在本發明的再一方面，本發明提出了一種式（I-1）所示化合物或其光學異構體，
，
其中，R
1分別獨立地選自H、Cl和Br；R
2分別獨立地選自H、三級丁氧羰基、2-四氫吡喃基、苄氧基羰基、乙醯基、苄基和對甲氧基苄基。發明人發現，該化合物也是在合成式（I-10）所示化合物中的一種關鍵中間體，引入該中間體，使得合成式（I-10）所示化合物的方法操作更簡單，收率更高。
在本發明的一些方案中，所述式（I-1）所示化合物或其光學異構體選自
。
在本發明的一些方案中，所述式（I-1）所示化合物或其光學異構體選自
。
在本發明的再一方面，本發明還提出了一種製備式（I-10）所示化合物或其光學異構體的方法，其中，包括：使用式（I-8）所示化合物或式（I-7）所示化合物、式（I-7a）所示化合物、式（I-6）所示化合物、式（I-5）所示化合物、式（I-4）所示化合物、式（I-2）所示化合物或式（I-1）所示化合物中的一個或多個化合物做中間體，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
其中，R
1分別獨立地選自H、Cl和Br；R
2、R
4、R
5分別獨立地選自H、三級丁氧羰基、2-四氫吡喃基、苄氧基羰基、乙醯基、苄基和對甲氧基苄基；R
3分別獨立地選自甲基、乙基、異丙基、三級丁基和苄基；R
6分別獨立地選自F、Cl和 Br。發明人發現，式（I-8）所示化合物或式（I-7）所示化合物或式（I-6）所示化合物或式（I-5）所示化合物或式（I-4）所示化合物或式（I-2）所示化合物或式（I-1）所示化合物均是合成式（I-10）所示化合物的關鍵中間體，通過這些關鍵中間體中的其中之一均可以改善式（I-10）所示化合物的合成方法，簡化其操作，提高收率。
在本發明的一些方案中，所述式（I-8）所示化合物是通過如下方法製備獲得的，包括：將式（I-7a）所示化合物進行硼酸化反應獲得的。
在本發明的一些方案中，所述硼化反應是在溶劑為三級戊醇、DMSO、DMF、四氫呋喃、甲苯或二㗁烷中進行的。
在本發明的一些方案中，所述硼化反應是在鈀催化劑和配體存在的條件下的。
在本發明的一些方案中，所述鈀催化劑選自氯化烯丙基鈀二聚物。
在本發明的一些方案中，所述配體選自二苯基三級丁基磷、(o-anisyl)
3P或Ph
2PCy中的一種或多種。
在本發明的一些方案中，所述硼化反應是在BisB(pin)存在的條件下進行的。
在本發明的一些方案中，所述硼化反應是在溫度為70℃~90℃的條件下進行的。
在本發明的一些方案中，所述硼化反應是在溫度為70℃~90℃的條件下進行16小時。
在本發明的一些方案中，所述硼化反應是在溫度為70℃的條件下進行16小時。
在本發明的一些方案中，所述式（I-7a）所示化合物是通過如下方法製備獲得的，包括：將式（I-7）所示化合物進行磺醯化反應獲得的。
在本發明的一些方案中，所述磺醯化反應是在對甲苯磺醯氯存在的條件下進行的。
在本發明的一些方案中，所述式（I-7）所示化合物是通過如下方法製備獲得的，包括：將式（I-6）所示化合物進行環化反應獲得的。需要說明的是，此處的環化反應是先經過將式（I-6）所示化合物進行脫保護以後再進行環化的。
在本發明的一些方案中，所述環化反應是在溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯或乙腈中進行的。
在本發明的一些方案中，所述環化反應是通過三步反應製備獲得的，其中第一步反應是酸性物質存在的條件下進行的，其中酸性物質選自三氟乙酸、鹽酸甲醇、鹽酸二㗁烷、鹽酸水溶液、三甲基矽基三氟甲磺酸酯、三氟甲磺酸和溴化鋅。
在本發明的一些方案中，所述環化反應的第二步反應的pH為12，其中pH是通過氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫調節的。在本發明的一些方案中，所述式（I-6）所示化合物是通過如下方法製備獲得的，包括：將式（I-5）所示化合物進行開環反應獲得的。需要說明的是這裡的開環反應是通過碳負離子進攻內醯胺環實現的。
在本發明的一些方案中，所述開環反應是在溶劑為無水四氫呋喃的條件下進行的。
在本發明的一些方案中，所述開環反應是酯物質存在的條件進行的。
在本發明的一些方案中，所述式（I-5）所示化合物與酯物質的用量比為1:（2-10）。
在本發明的一些方案中，所述酯物質選自乙醯乙酸異丙酯、乙醯乙酸甲酯、乙醯乙酸乙酯、乙醯乙酸三級丁酯和乙醯乙酸苄酯。
在本發明的一些方案中，所述開環反應是鹼性溶液中進行的，所述鹼性溶液是通過如下步驟製備的：將二異丙胺溶解於無水四氫呋喃，冷卻至-30~-40℃，滴加選自正丁基鋰、雙三甲基矽基胺基鋰、雙三甲基矽基胺基鈉或雙三甲基矽基胺基鉀中的一種物質，其中所述二異丙胺與正丁基鋰、雙三甲基矽基胺基鋰、雙三甲基矽基胺基鈉或雙三甲基矽基胺基鉀的莫耳比為1：（4-20）。
在本發明的一些方案中，所述式（I-5）所示化合物與二異丙胺的莫耳比為1:12。
在本發明的一些方案中，所述式（I-5）所示化合物是通過如下方法製備獲得的，包括：將式（I-4）所示化合物進行鹵化鹵化反應獲得的。
在本發明的一些方案中，所述鹵化鹵化反應是在溶劑為二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃中進行的。
在本發明的一些方案中，所述鹵化鹵化反應是在室溫下進行16-24小時進行的。
在本發明的一些方案中，所述鹵化鹵化反應是在鹼鹼為吡啶、三乙胺或DIPEA中進行的。
在本發明的一些方案中，所述鹵化反應鹵化是在selectFluor存在的條件下進行的。
在本發明的一些方案中，所述式（I-4）所示化合物與selectFluor的莫耳比為1：（1.5-4.0）。
在本發明的一些方案中，所述式（I-4）所示化合物是通過如下方法製備獲得的，包括：將式（I-2）所示化合物進行環化反應獲得的。
在本發明的一些方案中，所述環化反應是在溶劑為DMF、DMSO或NMP中進行的。
在本發明的一些方案中，所述環化反應是通過第一步反應和第二步反應進行的。
在本發明的一些方案中，所述第一步反應是在鹼性條件下進行的。
在本發明的一些方案中，所述鹼性條件是由三乙胺、吡啶或DIPEA提供的。
在本發明的一些方案中，所述第一步反應是在溫度為0℃至50℃的條件下進行的。
在本發明的一些方案中，所述第二步反應是第一步反應結束後進行的，所述結束是以式（I-2）所示化合物消失為標誌的。
在本發明的一些方案中，所述第二步反應是在lewis酸存在的條件下進行的。
在本發明的一些方案中，所述lewis酸選自碘化亞銅、溴化銅、溴化亞銅、三氯化鐵、醋酸銅和三氟乙酸銅。
在本發明的一些方案中，所述第二步反應是在1,10-啡啉的條件下進行的。
在本發明的一些方案中，所述第二步反應是在氧化劑存在的條件下進行的。
在本發明的一些方案中，所述氧化劑選自醋酸碘、碘單質、NBS、三氟醋酸碘苯和IBX。
在本發明的一些方案中，所述第二步反應是在溫度為0℃至60℃的條件下進行的。
在本發明的一些方案中，上述式（I-2）所示化合物是通過如下方法製備獲得的，包括：將式（I-1）所示化合物進行脫水反應獲得的。
在本發明的一些方案中，式（I-3）所示化合物選自
。
在本發明的一些方案中，式（I-3）所示化合物選自
。
在本發明的一些方案中，上述脫水反應是在溶劑為二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、氯仿或甲基三級丁基醚的條件下進行的。
在本發明的一些方案中，上述脫水反應是在有機鹼存在的條件下進行的。
在本發明的一些方案中，上述有機鹼選自三乙胺、吡啶和DIPEA。
在本發明的一些方案中，上述式（I-1）所示化合物與有機鹼的莫耳比為1：（1.2-4.0），例如1:1.2、1:1.5、1:1.8、1:2.0、1:1.2、1:2.5、1:2.8、1:3.0、1:3.2、1:3.5、1:3.8、1:4.0等。
在本發明的一些方案中，上述脫水反應是醯氯或酸酐的條件下進行的。
在本發明的一些方案中，上述醯氯選自甲基磺醯氯。
在本發明的一些方案中，上述酸酐選自甲基磺酸酐或三氟甲基磺酸酐。
在本發明的一些方案中，上述脫水反應是在溫度為0~-60℃，例如0℃、-10℃、-20℃、-30℃、-40℃、-50℃或-60℃等的條件下進行的。
在本發明的再一方面，本發明還提出了前面所述的式（I-8）所示化合物或其光學異構體或前面所述的式（I-7）所示化合物或前面所述的式（I-7a）所示化合物或其光學異構體或前面所述的式（I-6）所示化合物或其光學異構體或前面所述的式（I-5）所示化合物或其光學異構體或前面所述的式（I-4）所示化合物或其光學異構體或前面所述的式（I-2）所示化合物或其光學異構體或前面所述的式（I-1）所示化合物或其光學異構體在製備式（I-10）所示化合物中的用途。發明人發現，引入這些關鍵中間體中的至少之一，可以簡化製備式（I-10）所示化合物的操作，提高其收率等。
在本發明的再一方面，本發明還提出了一種製備式（I-10-a）所示化合物或其光學異構體的方法，其中，包括：獲得式（I-8-a）所示化合物或式（I-7-a）所示化合物或式（I-7a-a）所示化合物或式（I-6-a）所示化合物或式（I-5-a）所示化合物或式（I-4-a）所示化合物或式（I-2-a）所示化合物或式（I-1-a）所示化合物，
，
，
，
，
，
，
，
，
，其中，R
1分別獨立地選自H、Cl和Br；R
2、R
4、R
5分別獨立地選自H、三級丁氧羰基、2-四氫吡喃基、苄氧基羰基、乙醯基、苄基和對甲氧基苄基；R
3分別獨立地選自甲基、乙基、異丙基、三級丁基和苄基；R
6分別獨立地選自F、Cl和 Br。發明人發現，式（I-8-a）所示化合物或式（I-7-a）所示化合物或式（I-7a-a）所示化合物或式（I-6-a）所示化合物或式（I-5-a）所示化合物或式（I-4-a）所示化合物或式（I-2-a）所示化合物或式（I-1-a）所示化合物為製備式（I-10-a）所示化合物中的關鍵中間體，其引入之一可以使得本發明操作簡單，收率高，且能控制反應中的反應物的構型，避免手性中間發生消旋。
在本發明的再一方面，本發明還提出了式（I-8-a）所示化合物或其光學異構體或式（I-7-a）所示化合物或其光學異構體或式（I-7a-a）所示化合物或其光學異構體或式（I-6-a）所示化合物或其光學異構體或式（I-5-a）所示化合物或其光學異構體或式（I-4-a）所示化合物或其光學異構體或式（I-2-a）所示化合物或其光學異構體或式（I-1-a）所示化合物或其光學異構體在製備式（I-10-a）所示化合物中的用途。發明人發現，式（I-8-a）所示化合物或式（I-7-a）所示化合物或式（I-7a-a）所示化合物或式（I-6-a）所示化合物或式（I-5-a）所示化合物或式（I-4-a）所示化合物或式（I-2-a）所示化合物或式（I-1-a）所示化合物為製備式（I-10-a）所示化合物中的關鍵中間體，其引入之一可以使得本發明操作簡單，收率高，且能控制反應中的反應物的構型，避免手性中間發生消旋。
在本發明的一些方案中，本發明提出了一種製備式（I-10）所示化合物的方法，
，其餘變量如本發明所定義。發明人發現，該條路線在製備化合物（I-10）的時候採用先合成咪唑環，再合成2-吡啶酮雜環的合成步驟，整體過程中副產物少，操作簡單，收率高。
在本發明的一些方案中，本發明提出了一種製備式（I-10-a）所示化合物的方法，
，其餘變量如本發明所定義。發明人發現，該條路線在製備化合物（I-10-a）的時候採用先合成咪唑環，再合成2-吡啶酮雜環的合成步驟，整體過程中副產物少，操作簡單，收率高，同時。
在本發明的一些方案中，本發明提出了一種製備化合物36的方法，
該路線的中間體能避免手性中心的消旋，且整體操作簡單，收率高。
本發明還提供了一種製備式（I-10）所示化合物或其光學異構體的方法，其中，將式（I-7a）所示化合物或其光學異構體與式（I-11）所示化合物進行接觸，獲得式（I-10）所示化合物或其光學異構體，
，
，
其中，
R
5分別獨立地選自H、三級丁氧羰基、2-四氫吡喃基、苄氧基羰基、乙醯基、苄基和對甲氧基苄基；
R
6分別獨立地選Cl和 Br，其他變量如上述所定義。
在本發明的一些方案中，所述式（I-10）所示化合物或其光學異構體是式（I-7a）所示化合物或其光學異構體與式（I-11）所示化合物以四氫呋喃、水中的一種或多種為溶劑反應製得。
在本發明的一些方案中，所述式（I-7a）所示化合物或其光學異構體與式（I-11）所示化合物反應在以碳酸氫鉀、碳酸鉀、乙酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氟化鉀中的一種或多種為鹼的條件下進行反應。
在本發明的一些方案中，所述式（I-7a）所示化合物或其光學異構體與式（I-11）所示化合物反應在以Pd(OAc)
2、Pd(MeCN)
2Cl
2、[PdCl(C
3H
5)]
2、Pd(TFA)
2、[(cinnamyl)PdCl]
2中的一種或多種為催化劑的條件下進行。
在本發明的一些方案中，所述式（I-7a）所示化合物或其光學異構體與式（I-11）所示化合物反應在以dppb、dippf、BI-DIME、XantPhos、DPEPhos中的一種或多種為配體的條件下進行。
在本發明的一些方案中，所述式（I-7a）所示化合物或其光學異構體與式（I-11）所示化合物反應在45℃~75℃條件下進行。
在本發明的一些方案中，本發明提出了一種製備化合物36的另一種方法，
。
在本發明的一些方案中，所述化合物36或其光學異構體是式（7a）化合物或其光學異構體與化合物（I-11）以四氫呋喃、水中的一種或多種為溶劑反應製得。
在本發明的一些方案中，所述化合物（7a）或其光學異構體與式（I-11）所示化合物反應在以碳酸氫鉀、碳酸鉀、乙酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氟化鉀中的一種或多種為鹼的條件下進行反應。
在本發明的一些方案中，所述化合物（7a）或其光學異構體與式（I-11）所示化合物反應在以Pd(OAc)
2、Pd(MeCN)
2Cl
2、[PdCl(C
3H
5)]
2、Pd(TFA)
2、[(cinnamyl)PdCl]
2中的一種或多種為催化劑的條件下進行。
在本發明的一些方案中，所述化合物（7a）或其光學異構體與式（I-11）所示化合物反應在以dppb、dippf、BI-DIME、XantPhos、DPEPhos中的一種或多種為配體的條件下進行。
在本發明的一些方案中，所述化合物（7a）或其光學異構體與式（I-11）所示化合物反應在45℃~75℃條件下進行。
在本發明的一些方案中，本發明提出了一種製備式（I-10）所示化合物的方法，
，其餘變量如本發明所定義。發明人發現，該條路線在製備化合物（I-10）的時候採用先合成咪唑環，再合成2-吡啶酮雜環的合成步驟，整體過程中副產物少，操作簡單，收率高。同時，減少價格昂貴的原料的損耗，降低了合成成本。
在本發明的一些方案中，本發明提出了一種製備式（I-10-a）所示化合物的方法，
其餘變量如本發明所定義。發明人發現，該條路線在製備化合物（I-10-a）的時候採用先合成咪唑環，再合成2-吡啶酮雜環的合成步驟，整體過程中副產物少，操作簡單，收率高。同時，減少價格昂貴的原料的損耗，降低了合成成本。
在本發明的一些方案中，本發明提出了一種製備化合物36的方法，
該路線的中間體能避免手性中心的消旋，降低副產物的生成比例，反應路線得到精簡，且整體操作簡單，收率高。
在本發明的再一方面，本發明提出了一種式（I-11）和式（III-3）所示化合物或其光學異構體，
，
。
在本發明的一些方案中，所述式（I-11）所示化合物是通過如下方法製備獲得的，包括：將式（III-3）所示化合物進行四氮唑環化反應獲得的。
在本發明的一些方案中，所述式（I-11）所示化合物是通過如下方法製備獲得的，包括：將式（III-3）所示化合物和原甲酸三乙酯和疊氮化物進行四氮唑環化反應獲得的。
在本發明的一些方案中，所述式（I-11）所示化合物是通過如下方法製備獲得的，包括：將式（III-3）所示化合物和原甲酸三乙酯和疊氮化物以冰醋酸為溶劑進行四氮唑環化反應獲得的。
在本發明的一些方案中，所述疊氮化物選自NaN
3、疊氮化三丁基錫或TMS-N
3等疊氮試劑。
本發明的一些方案中，上述將式（III-3）所示化合物和原甲酸三乙酯和疊氮化物在15℃~25℃下進行反應。
本發明的一些方案中，上述將式（III-3）所示化合物和原甲酸三乙酯和疊氮化物反應時間為3小時-5小時。
本發明的一些方案中，所述式（I-11）所示化合物還可以通過如下方法製備獲得的，包括：將式（III-3）所示化合物先和甲酸乙酸酐反應，然後加入吡啶和DPPA進行反應，最終製得式（I-11）所示化合物。
在本發明的一些方案中，所述式（III-3）所示化合物是通過如下方法製備獲得的，包括：將化合物（III-1）與化合物（III-2）通過Miyaura硼化反應製得。
在本發明的一些方案中，所述Miyaura硼化反應是在以醋酸鉀、碳酸鉀或碳酸氫鉀中的一種或多種為鹼的條件下進行。
在本發明的一些方案中，所述Miyaura硼化反應是在以二㗁烷、DMSO、DMF、三級戊醇、甲苯和四氫呋喃中的一種或多種為溶劑的條件下進行。
在本發明的一些方案中，所述Miyaura硼化反應以PdCl
2(dppf)、醋酸鈀或氯化烯丙基鈀二聚物中的一種或多種為催化劑。
在本發明的一些方案中，所述Miyaura硼化反應在75℃~90℃下進行。
在本發明的一些方案中，所述Miyaura硼化反應在80℃~85℃下進行。
在本發明的一些方案中，所述式（III-3）所示化合物還通過如下方法製備獲得的，包括：將化合物（III-4）與化合物（III-2）通過C-H活化的硼化反應製得。
在本發明的一些方案中，所述C-H活化的硼化反應是在以環戊基甲醚、二㗁烷、DMSO、DMF、三級戊醇、甲苯和四氫呋喃中的一種或多種為溶劑的條件下進行。
在本發明的一些方案中，所述C-H活化的硼化反應以[Ir(OMe)(cod)]
2、PdCl
2(dppf)、醋酸鈀或氯化烯丙基鈀二聚物中的一種或多種為催化劑。
在本發明的一些方案中，所述C-H活化的硼化反應以Tmphen或1,10-菲囉啉中的一種或兩種為配體
在本發明的一些方案中，所述C-H活化的硼化反應在75℃~90℃下進行。
在本發明的一些方案中，所述C-H活化的硼化反應在80℃~85℃下進行。
在本發明的第一方面，本發明提出了一種製備式（II-10）所示化合物或其光學異構體的方法，其中，將式（II-8）所示化合物與式（I-9）所示化合物進行接觸，獲得式（II-10）所示化合物或其光學異構體，
，
，
，
其中，R
5a分別獨立地選自H、三級丁氧羰基、2-四氫吡喃基、苄氧基羰基、乙醯基、苄基和對甲氧基苄基；R
6a分別獨立地選自F、Cl和 Br。
在本發明的一些方案中，所述式（II-10）所示化合物或其光學異構體選自
，其餘變量如本發明所定義。
在本發明的一些方案中，所述式（II-8）所示化合物或其光學異構體選自
。
在本發明的一些方案中，上述接觸是在溶劑選自四氫呋喃、水、甲苯、乙醇、二㗁烷、DMF、DMSO中的至少一種中進行的。
在本發明的一些方案中，上述接觸是在溶劑為四氫呋喃和水的混合溶劑。
在本發明的一些方案中，上述接觸是在碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氟化鉀、氟化銫中的一種或多種存在的條件下進行的。
在本發明的一些方案中，上述接觸是在碳酸氫鉀存在的條件下進行的。
在本發明的一些方案中，上述接觸是在催化劑為鈀催化劑的條件下進行的。
在本發明的一些方案中，上述鈀催化劑選自雙乙腈二氯化鈀、Pd(OAc)
2或Pd(DPEPhos)Cl
2中的一種或幾種。
在本發明的一些方案中，上述鈀催化劑選自雙乙腈二氯化鈀。
在本發明的一些方案中，上述接觸是在配體為雙(2-二苯基磷苯基)醚、dppf、dippf、DPEPhos、Ad
2nBuP、dtbpf、BI-DIME、AmgenPhos中的一種或多種的條件下進行的。
在本發明的一些方案中，上述接觸是在配體為雙(2-二苯基磷苯基)醚的條件下進行的。
在本發明的一些方案中，上述接觸是在溫度為60℃~90℃的條件下進行的。
在本發明的一些方案中，上述接觸是在溫度為60℃~90℃的條件下進行16小時。
在本發明的一些方案中，上述接觸是在溫度為60℃的條件下進行16小時。
在本發明的再一方面，本發明提出了一種式（II-8）所示化合物或其光學異構體，
，
其中，R
5a分別獨立地選自H、三級丁氧羰基、2-四氫吡喃基、苄氧基羰基、乙醯基、苄基和對甲氧基苄基；R
6a分別獨立地選自F、Cl和 Br。發明人發現，該化合物是在合成式（II-10）所示化合物中的一種關鍵中間體，引入該中間體，使得合成式（II-10）所示化合物的方法操作更簡單，收率更高。
在本發明的再一方面，本發明提出了一種式（II-7）或式（II-7a）所示化合物或其光學異構體，
，
，
其中，R
5a分別獨立地選自H、三級丁氧羰基、2-四氫吡喃基、苄氧基羰基、乙醯基、苄基和對甲氧基苄基；R
6a分別獨立地選自F、Cl和 Br。發明人發現，這兩個化合物也是在合成式（II-10）所示化合物中的關鍵中間體，引入這兩種關鍵中間體之一，使得合成式（II-10）所示化合物的方法操作更簡單，收率更高。
在本發明的一些方案中，所述式（II-7）所示化合物或其光學異構體選自
。
在本發明的一些方案中，所述式（II-7a）所示化合物或其光學異構體選自
。
在本發明的再一方面，本發明提出了一種式（II-6）所示化合物或其光學異構體，
，
其中，R
2a、R
4a、R
5a分別獨立地選自H、三級丁氧羰基、2-四氫吡喃基、苄氧基羰基、乙醯基、苄基和對甲氧基苄基；R
3a分別獨立地選自甲基、乙基、異丙基、三級丁基和苄基；R
6a分別獨立地選自F、Cl和 Br。發明人發現，該化合物也是在合成式（II-10）所示化合物中的一種關鍵中間體，引入該中間體，使得合成式（II-10）所示化合物的方法操作更簡單，收率更高。
在本發明的一些方案中，所述式（II-6）所示化合物或其光學異構體選自
。
在本發明的再一方面，本發明提出了一種式（II-5）所示化合物或其光學異構體，
，
其中，R
2a、R
4a、R
5a分別獨立地選自H、三級丁氧羰基、2-四氫吡喃基、苄氧基羰基、乙醯基、苄基和對甲氧基苄基；R
6a分別獨立地選自F、Cl和 Br。發明人發現，該化合物也是在合成式（II-10）所示化合物中的一種關鍵中間體，引入該中間體，使得合成式（II-10）所示化合物的方法操作更簡單，收率更高。
在本發明的一些方案中，所述式（II-5）所示化合物或其光學異構體選自
。
在本發明的再一方面，本發明提出了一種式（II-4）所示化合物或其光學異構體，
，
其中，R
2a、R
4a、R
5a分別獨立地選自H、三級丁氧羰基、2-四氫吡喃基、苄氧基羰基、乙醯基、苄基和對甲氧基苄基。
在本發明的一些方案中，所述式（II-4）所示化合物或其光學異構體選自
。
在本發明的再一方面，本發明提出了一種式（II-2）所示化合物或其光學異構體，
，
其中，R
1a分別獨立地選自H、Cl和Br；R
2a分別獨立地選自H、三級丁氧羰基、2-四氫吡喃基、苄氧基羰基、乙醯基、苄基和對甲氧基苄基。發明人發現，該化合物也是在合成式（II-10）所示化合物中的一種關鍵中間體，引入該中間體，使得合成式（II-10）所示化合物的方法操作更簡單，收率更高。
在本發明的一些方案中，所述式（II-2）所示化合物或其光學異構體選自
。
在本發明的再一方面，本發明提出了一種式（II-1）所示化合物或其光學異構體，
，
其中，R
1a分別獨立地選自H、Cl和Br；R
2a分別獨立地選自H、三級丁氧羰基、2-四氫吡喃基、苄氧基羰基、乙醯基、苄基和對甲氧基苄基。發明人發現，該化合物也是在合成式（II-10）所示化合物中的一種關鍵中間體，引入該中間體，使得合成式（II-10）所示化合物的方法操作更簡單，收率更高。
在本發明的一些方案中，所述式（II-1）所示化合物或其光學異構體選自
。
在本發明的再一方面，本發明還提出了一種製備式（II-10）所示化合物或其光學異構體的方法，其中，包括：使用式（II-8）所示化合物或式（II-7）所示化合物、式（II-7a）所示化合物、式（II-6）所示化合物、式（II-5）所示化合物、式（II-4）所示化合物、式（II-2）所示化合物或式（II-1）所示化合物中的一個或多個化合物做中間體，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
其中，R
1a分別獨立地選自H、Cl和Br；R
2a、R
4a、R
5a分別獨立地選自H、三級丁氧羰基、2-四氫吡喃基、苄氧基羰基、乙醯基、苄基和對甲氧基苄基；R
3a分別獨立地選自甲基、乙基、異丙基、三級丁基和苄基；R
6a分別獨立地選自F、Cl和 Br。發明人發現，式（II-8）所示化合物或式（II-7）所示化合物或式（II-6）所示化合物或式（II-5）所示化合物或式（II-4）所示化合物或式（II-2）所示化合物或式（II-1）所示化合物均是合成式（II-10）所示化合物的關鍵中間體，通過這些關鍵中間體中的其中之一均可以改善式（II-10）所示化合物的合成方法，簡化其操作，提高收率。
在本發明的一些方案中，所述式（II-8）所示化合物是通過如下方法製備獲得的，包括：將式（II-7a）所示化合物進行硼酸化反應獲得的。
在本發明的一些方案中，所述硼化反應是在溶劑為三級戊醇、DMSO、DMF、四氫呋喃、甲苯或二㗁烷中進行的。
在本發明的一些方案中，所述硼化反應是在鈀催化劑和配體存在的條件下的。
在本發明的一些方案中，所述配體選自二苯基三級丁基磷、(o-anisyl)
3P或Ph
2PCy中的一種或多種。
在本發明的一些方案中，所述硼化反應是在BisB(pin)存在的條件下進行的。
在本發明的一些方案中，所述硼化反應是在溫度為70℃~90℃的條件下進行的。
在本發明的一些方案中，所述硼化反應是在溫度為70℃~90℃的條件下進行16小時。
在本發明的一些方案中，所述硼化反應是在溫度為70℃的條件下進行16小時。
在本發明的一些方案中，所述式（II-7a）所示化合物是通過如下方法製備獲得的，包括：將式（II-7）所示化合物進行磺醯化反應獲得的。
在本發明的一些方案中，所述磺醯化反應是在對甲苯磺醯氯存在的條件下進行的。
在本發明的一些方案中，所述式（II-7）所示化合物是通過如下方法製備獲得的，包括：將式（II-6）所示化合物進行環化反應獲得的。需要說明的是，此處的環化反應是先經過將式（II-6）所示化合物進行脫保護以後再進行關環的。
在本發明的一些方案中，所述環化反應是在溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯或乙腈中進行的。
在本發明的一些方案中，所述環化反應是通過三步反應製備獲得的，其中第一步反應是酸性物質存在的條件下進行的，其中酸性物質選自三氟乙酸、鹽酸甲醇、鹽酸二㗁烷、鹽酸水溶液、三甲基矽基三氟甲磺酸酯、三氟甲磺酸和溴化鋅。
在本發明的一些方案中，所述環化反應的第二步反應的pH為12，其中pH是通過氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫調節的。在本發明的一些方案中，所述式（II-6）所示化合物是通過如下方法製備獲得的，包括：將式（II-5）所示化合物進行開環反應獲得的。需要說明的是這裡的開環反應是通過碳負離子進攻內醯胺環實現的。
在本發明的一些方案中，所述開環反應是在溶劑為無水四氫呋喃的條件下進行的。
在本發明的一些方案中，所述開環反應是酯物質存在的條件進行的。
在本發明的一些方案中，所述式（II-5）所示化合物與酯物質的用量比為1:（2-10）。
在本發明的一些方案中，所述酯物質選自乙醯乙酸異丙酯、乙醯乙酸甲酯、乙醯乙酸乙酯、乙醯乙酸三級丁酯和乙醯乙酸苄酯。
在本發明的一些方案中，所述開環反應是鹼性溶液中進行的，所述鹼性溶液是通過如下步驟製備的：將二異丙胺溶解於無水四氫呋喃，冷卻至-30~-40℃，滴加選自正丁基鋰、雙三甲基矽基胺基鋰、雙三甲基矽基胺基鈉或雙三甲基矽基胺基鉀中的一種物質，其中所述二異丙胺與正丁基鋰、雙三甲基矽基胺基鋰、雙三甲基矽基胺基鈉或雙三甲基矽基胺基鉀的莫耳比為1：（4-20）。
在本發明的一些方案中，所述式（II-5）所示化合物與二異丙胺的莫耳比為1:12。
在本發明的一些方案中，所述式（II-5）所示化合物是通過如下方法製備獲得的，包括：將式（II-4）所示化合物進行鹵化反應獲得的。
在本發明的一些方案中，所述鹵化反應是在溶劑為二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃中進行的。
在本發明的一些方案中，所述鹵化反應是在室溫下進行16-24小時進行的。
在本發明的一些方案中，所述鹵化反應是在鹼為吡啶、三乙胺或DIPEA中進行的。
在本發明的一些方案中，所述鹵化反應是在selectFluor存在的條件下進行的。
在本發明的一些方案中，所述式（II-4）所示化合物與selectFluor的莫耳比為1：（1.5-4.0）。
在本發明的一些方案中，所述式（II-4）所示化合物是通過如下方法製備獲得的，包括：將式（II-2）所示化合物進行環化反應獲得的。
在本發明的一些方案中，所述環化反應是在溶劑為DMF、DMSO或NMP中進行的。
在本發明的一些方案中，所述環化反應是通過第一步反應和第二步反應進行的。
在本發明的一些方案中，所述第一步反應是在鹼性條件下進行的。
在本發明的一些方案中，所述鹼性條件是由三乙胺、吡啶或DIPEA提供的。
在本發明的一些方案中，所述第一步反應是在溫度為0℃至50℃的條件下進行的。
在本發明的一些方案中，所述第二步反應是第一步反應結束後進行的，所述結束是以式（II-2）所示化合物消失為標誌的。
在本發明的一些方案中，所述第二步反應是在lewis酸存在的條件下進行的。
在本發明的一些方案中，所述lewis酸選自碘化亞銅、溴化銅、溴化亞銅、三氯化鐵、醋酸銅和三氟乙酸銅。
在本發明的一些方案中，所述第二步反應是在1,10-啡啉的條件下進行的。
在本發明的一些方案中，所述第二步反應是在氧化劑存在的條件下進行的。
在本發明的一些方案中，所述氧化劑選自醋酸碘、碘單質、NBS、三氟醋酸碘苯和IBX。
在本發明的一些方案中，所述第二步反應是在溫度為0℃至60℃的條件下進行的。
在本發明的一些方案中，上述式（II-2）所示化合物是通過如下方法製備獲得的，包括：將式（II-1）所示化合物進行脫水反應獲得的。
在本發明的一些方案中，上述脫水反應是在溶劑為二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、氯仿或甲基三級丁基醚的條件下進行的。
在本發明的一些方案中，上述脫水反應是在有機鹼存在的條件下進行的。
在本發明的一些方案中，上述有機鹼選自三乙胺、吡啶和DIPEA。
在本發明的一些方案中，上述式（II-1）所示化合物與有機鹼的莫耳比為1：（1.2-4.0），例如1:1.2、1:1.5、1:1.8、1:2.0、1:1.2、1:2.5、1:2.8、1:3.0、1:3.2、1:3.5、1:3.8、1:4.0等。
在本發明的一些方案中，上述脫水反應是醯氯或酸酐的條件下進行的。
在本發明的一些方案中，上述醯氯選自甲基磺醯氯。
在本發明的一些方案中，上述酸酐選自甲基磺酸酐或三氟甲基磺酸酐。
在本發明的一些方案中，上述脫水反應是在溫度為0~-60℃，例如0℃、-10℃、-20℃、-30℃、-40℃、-50℃或-60℃等的條件下進行的。
在本發明的再一方面，本發明還提出了前面所述的式（II-8）所示化合物或其光學異構體或前面所述的式（II-7）所示化合物或前面所述的式（II-7a）所示化合物或其光學異構體或前面所述的式（II-6）所示化合物或其光學異構體或前面所述的式（II-5）所示化合物或其光學異構體或前面所述的式（II-4）所示化合物或其光學異構體或前面所述的式（II-2）所示化合物或其光學異構體或前面所述的式（II-1）所示化合物或其光學異構體在製備式（II-10）所示化合物中的用途。發明人發現，引入這些關鍵中間體中的至少之一，可以簡化製備式（II-10）所示化合物的操作，提高其收率等。
在本發明的一些方案中，本發明提出了一種製備式（II-10）所示化合物的方法，
，其餘變量如本發明所定義。發明人發現，該條路線在製備化合物（II-10）的時候採用先合成咪唑環，再合成2-吡啶酮雜環的合成步驟，整體過程中副產物少，操作簡單，收率高。
本發明的一些方案中，本發明提出了一種製備化合物36-B的方法，
該路線的中間體能避免手性中心的消旋，且整體操作簡單，收率高。
本發明還提供了一種製備式（II-10）所示化合物或其光學異構體的方法，其中，將式（II-7a）所示化合物或其光學異構體與式（II-11）所示化合物進行接觸，獲得式（II-10）所示化合物或其光學異構體，
，
，
其中，
R
5a分別獨立地選自H、三級丁氧羰基、2-四氫吡喃基、苄氧基羰基、乙醯基、苄基和對甲氧基苄基；
R
6a分別獨立地選F、Cl和Br，其他變量如上述所定義。
在本發明的一些方案中，所述式（II-10）所示化合物或其光學異構體是式（II-7a）所示化合物或其光學異構體與式（I-11）所示化合物以四氫呋喃、水中的一種或多種為溶劑反應製得。
在本發明的一些方案中，所述式（II-7a）所示化合物或其光學異構體與式（I-11）所示化合物反應在以碳酸氫鉀、碳酸鉀、乙酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氟化鉀中的一種或多種為鹼的條件下進行反應。
在本發明的一些方案中，所述式（II-7a）所示化合物或其光學異構體與式（I-11）所示化合物反應在以Pd(OAc)
2、Pd(MeCN)
2Cl
2、[PdCl(C
3H
5)]
2、Pd(TFA)
2、[(cinnamyl)PdCl]
2、中的一種或多種為催化劑的條件下進行。
在本發明的一些方案中，所述式（II-7a）所示化合物或其光學異構體與式（I-11）所示化合物反應在以dppb、dippf、BI-DIME、XantPhos、DPEPhos中的一種或多種為配體的條件下進行。
在本發明的一些方案中，所述式（II-7a）所示化合物或其光學異構體與式（I-11）所示化合物反應在45℃~75℃條件下進行。
在本發明的一些方案中，本發明提出了一種製備化合物36-B的另一種方法，
。
在本發明的一些方案中，所述化合物36-B或其光學異構體是式化合物或其光學異構體與化合物（7a-B）以四氫呋喃、水中的一種或多種為溶劑反應製得。
在本發明的一些方案中，所述式（7a-B）所示化合物或其光學異構體與式（I-11）所示化合物反應在以碳酸氫鉀、碳酸鉀、乙酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氟化鉀中的一種或多種為鹼的條件下進行反應。
在本發明的一些方案中，所述式（7a-B）所示化合物或其光學異構體與式（I-11）所示化合物反應在以Pd(OAc)
2、Pd(MeCN)
2Cl
2、[PdCl(C
3H
5)]
2、Pd(TFA)
2、[(cinnamyl)PdCl]
2、中的一種或多種為催化劑的條件下進行。
在本發明的一些方案中，所述式（7a-B）所示化合物或其光學異構體與式（I-11）所示化合物反應在以dppb、dippf、BI-DIME、XantPhos、DPEPhos中的一種或多種為配體的條件下進行。
在本發明的一些方案中，所述式（7a-B）所示化合物或其光學異構體與式（I-11）所示化合物反應在45℃~75℃條件下進行。
在本發明的一些方案中，本發明提出了一種製備式（II-10）所示化合物的方法，
，其餘變量如本發明所定義。發明人發現，該條路線在製備化合物（II-10）的時候採用先合成咪唑環，再合成2-吡啶酮雜環的合成步驟，整體過程中能避免手性中心的消旋，降低價格昂貴原料的損耗。且反應路線得到精簡，整體操作簡單，反應收率高。
在本發明的一些方案中，本發明提出了一種製備化合物36-B的方法，
該路線的中間體能避免手性中心的消旋，降低價格昂貴原料的損耗。且反應路線得到精簡，整體操作簡單，反應收率高。
在本發明的一些方案中，本發明相對於現有技術具有如下優勢技術特徵至少之一：
1）現有技術採用先合成吡啶酮環，後合成咪唑環的合成等步驟來完成化合物的合成。吡啶酮環的活性位點較多，在合成咪唑和氟代咪唑的反應中都會參與反應產生相關副產物，影響反應的結果。而本發明則是採取的是先合成咪唑環，再合成2-吡啶酮雜環的合成步驟。
2）本發明的每一個中間體均是全新的化合物，是發明人為了完成本發明設計的新穎的化合物，利用這些中間體的其中之一均可達到改善式（I-10）所示化合物的合成工藝，提供其收率，簡化操作等效果。
3）本發明採用的每一個中間體的合成以及最終產物的合成中用到試劑和溶劑均是溫和，可控的試劑。
4）對於化合物（I-10-a）的合成，在現有技術WO2020259668A1中從Int-C合成35-1，為了避免手性中心消旋採用了三甲基矽烷化重氮甲烷等高危試劑將羧酸轉化為了鹵化乙酮基，但後續其與脒基反應（35-1與Int-V合成35-2）合成咪唑同樣是會引起手性中心消旋並且收率低下。在本發明中，發明人創造性地首次引入了新的關鍵中間體（I-1-a）-（I-8-a），徹底避免了手性中心消旋的問題，大大簡化了操作，提高了收率，更安全更綠色，適合工業化大生產。
5）在吡啶酮的合成中，現有技術WO2020259668A1中是將反應受質與丙酮二羧酸二甲酯加熱混合進行無溶劑反應，隨後加熱脫羧才得到目標吡啶酮環，反應收率很低且受質的兼容性很差。而本發明中在合成中通過引入關鍵中間體式（I-6）所示化合物，可使用乙醯乙酸異丙酯二負離子在低溫下進攻Boc-醯胺，再脫掉Boc保護基，隨後水解異丙酯基，產物會自動關環形成吡啶酮，該中間體的引入，使得成吡啶環酮這一步驟反應條件溫和，受質兼容性高，可以以很高的總收率得到吡啶酮環。
6）本發明提供了一種新穎，簡潔的路線合成了化合物II-10。該路線的使用，得以降低II-10化合物合成過程中副產物的產生，防止化合物II-10合成過程中，手性中心的消旋化。簡化了反應操作，提高了收率，更適合工業化大生產。
7）在化合物I-10和化合物II-10的合成中，新路線化合物（Ⅰ-11）的使用，使得合成路線變得簡潔，減少了昂貴原料的使用，僅一步偶聯反應就能得到化合物I-10或化合物II-10，間接提高了反應的總收率。
定義和說明
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)- 和 (+)-對映體、(
R)- 和 (
S)-對映體、非對映異構體、(
D)-異構體、(
L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本發明的範圍之內。
本發明的化合物可以存在特定的。除非另有說明，術語「互變異構體」或「互變異構體形式」是指在室溫下，不同官能團異構體處於動態平衡，並能很快的相互轉化。若互變異構體是可能的 (如在溶液中)，則可以達到互變異構體的化學平衡。例如，質子互變異構體 (proton tautomer) (也稱質子轉移互變異構體 (prototropic tautomer)) 包括通過質子遷移來進行的互相轉化，如酮-烯醇異構化和亞胺-烯胺異構化。價鍵異構體 (valence tautomer) 包括一些成鍵電子的重組來進行的相互轉化。其中酮-烯醇互變異構化的具體實例是戊烷-2,4-二酮與4-羥基戊-3-烯-2-酮兩個互變異構體之間的互變。
本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚（
3H），碘-125（
125I）或C-14（
14C）。又例如，可用重氫取代氫形成氘代藥物，氘與碳構成的鍵比普通氫與碳構成的鍵更堅固，相比於未氘化藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發明的範圍之內。「任選」或「任選地」指的是隨後描述的事件或狀況可能但不是必需出現的，並且該描述包括其中所述事件或狀況發生的情況以及所述事件或狀況不發生的情況。
當任何變量（例如R）在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2個R所取代，則所述基團可以任選地至多被兩個R所取代，並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。例如，
可以選自
、
、
和
等。
本發明中「室溫」指的是溫度由大約10℃到大約40℃。在一些實施方案中，「室溫」指的是溫度由大約20℃到大約30℃；在外一些實施方案中，「室溫」指的是20℃，22.5℃，25℃，27.5℃等等。
本發明中「室溫或加熱條件下」是指所述反應是在一定溫度下進行的，所述的一定溫度為室溫或通過加熱達到的某一具體溫度。例如，本發明所述的由式 (IV) 化合物製備式 (III) 化合物的反應在室溫或加熱條件下進行，表示該反應是在一定溫度條件下進行的，所述的一定溫度為室溫或通過加熱達到的某一具體溫度；例如，該反應是在室溫（如20℃~30℃）或加熱至30℃~65℃的條件下進行的，即，該反應是在20℃~65℃下進行的。
在本發明的上下文中，所有在此公開了的數字均為近似值。每一個數字的數值有可能會出現1%、2%、5%、7%、8%或10%等差異。每當公開一個具有N值的數字時，任何具有N+/-1%，N+/-2%，N+/-3%，N+/-5%，N+/-7%，N+/-8%或N+/-10%值以內的數字會被明確地公開，其中「+/-」是指加或減。每當公開一個數值範圍中的一個下限，DL，和一個上限，DU，時，任何處於該公開了的範圍之內的數值會被明確地公開。
本發明所述的所有反應步驟反應到一定程度如原料消耗大約大於70%，大於80%，大於90%，大於95%，或經檢測反應原料已經消耗完畢後進行後處理，如冷卻，收集，提取，過濾，分離，淨化處理或其組合。可以通過常規的方法如薄層層析法（TLC）、高效液相色譜法（HPLC）、氣相色譜法（GC）等方法檢測反應程度。可以採用常規的方法對反應溶液進行後處理，例如，通過減壓蒸發或常規蒸餾反應溶劑後收集粗產物，直接投入下一步反應；或直接過濾得到粗產物，直接投入下一步反應；或靜置後，傾倒出上層清液得到粗產物，直接投入下一步反應；或選擇適當的有機溶劑或其組合進行萃取，蒸餾，結晶，柱層析，潤洗，打漿等純化步驟。
本發明的數值無論是否修飾術語「大約」，均應理解為該數值是用了「大約」進行修飾，術語「大約」是用於修飾一個上下相差10%的數值。在一些實施方案中，「大約」用於修飾一個上下相差5%的數值。在一些實施方案中，「大約」用於修飾一個上下相差3%或2%或1%的數值。可以理解的是，「大約」修飾的數值誤差範圍是取決於其所修飾的數值的實際或合理的誤差範圍。
本發明所述各步反應過程中，反應原料或其他試劑可以通過滴加的方式加入到反應體系中。所述各滴加過程以及所述的各步反應均在一定溫度條件下進行，任何適合使用於各滴加過程或各反應過程的溫度均包含在本發明中。另外，本領域的許多類似改動，等同替換，或等同於本發明所描述的溫度及溫度範圍，均視為本發明的包含範圍。本發明給出了各滴加過程較佳的溫度或溫度範圍，以及各反應較佳的反應溫度。
本發明所述的各反應步驟所使用的溶劑沒有特別限制，任何在一定程度上能溶解起始原料並且不抑制反應的溶劑均包含在本發明中。另外，本領域的許多類似改動，等同替換，或等同於本發明所描述的溶劑，溶劑組合，及溶劑組合的不同比例，均視為本發明的包含範圍。本發明給出了各反應步驟所使用的較佳的溶劑。
本發明所述的各反應步驟的產物，在合適的條件下，可以通過重結晶的方式進行純化。所使用的重結晶溶劑沒有特別限制，任何在一定程度上能溶解粗產物並且在一定條件下能析出結晶的溶劑均包含在本發明中。另外，本領域的許多類似改動，等同替換，或等同於本發明所描述的溶劑，溶劑組合，及溶劑組合的不同比例，均視為本發明的包含範圍。其中，所述的溶劑可以是醇類，醚類，烷烴類，鹵化烴類，酯類，酮類，芳烴類，乙腈，乙酸，水，DMF 或它們的組合。例如水，乙酸，甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇，三級丁醇，石油醚，正戊烷，正己烷，正庚烷，環己烷，DMF，四氫呋喃，乙醚，異丙醚，二㗁烷，甲基三級丁基醚，二甲氧乙烷，二乙二醇二甲醚，三甘醇二甲醚，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，氯仿，四氯化碳，乙酸乙酯，乙酸異丙酯，丙酮，丁酮，苯，甲苯，二甲苯或它們的組合。
本發明所述的溶劑中水分的含量，沒有特別的限制，即，溶劑中水分的含量不影響本發明所述反應的發生。任何在一定程度上能在本發明中使用的含有一定量的水分的溶劑，均視為本發明所述的溶劑。如溶劑中水分的含量大約小於0.05%，小於0.1%，小於0.2%，小於0.5%，小於5%，小於10%，小於25%，小於30%，或為0%。在一些實施方案中，所述溶劑的水分含量在一定範圍內，更有利於反應的進行；例如，在以乙醇作為反應溶劑的步驟，使用無水乙醇，更有利反應的進行。在一些實施方案中，所述溶劑的水分含量超出一定範圍，可能會影響反應的進行（例如，影響反應的收率），但並不影響反應的發生。
本發明的涉及的中間化合物可以通過本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。但均應認為包含在本發明的保護範圍內。
本發明所使用的溶劑可經市售獲得。
本發明採用下述縮略詞：
DPEphos代表雙(2-二苯基磷苯基)醚，Boc代表三級丁氧羰基，THP代表2-四氫吡喃基，CBz代表苄氧基羰基，Ac代表乙醯基，Bn代表苄基，PMB代表對甲氧基苄基，MsCl代表甲磺醯氯，LDA代表二異丙基胺基鋰，TFA代表三氟乙酸，LiOH代表氫氧化鋰，Ts代表對甲苯磺醯基，DMF代表N,N-二甲基甲醯胺，DMSO代表二甲基亞碸，NMP代表N-甲基吡咯烷酮，DIPEA代表N,N-二異丙基乙胺，NBS代表N-溴代琥珀醯亞胺，IBX代表2-碘醯基苯甲酸，DCM代表二氯甲烷，heptane代表正庚烷，selectFluor代表1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二環2.2.2辛烷雙(四氟硼酸)鹽，BisB(pin)代表聯硼酸頻那醇酯，EA代表乙酸乙酯，dppb代表1,4-雙（二苯基膦）丁烷，(o-anisyl)
3P代表三（2-甲氧基苯基）膦，Ph
2P(t-Bu)代表三級丁基二苯基膦，Ph
2PCy代表二苯基環己基膦，Cy
3P代表三環己基膦，dppf代表雙二苯基膦二茂鐵，dippf代表1,1’-雙（二異丙基膦）二茂鐵，Ad
2nBuP代表正丁基二金剛烷基膦，dtbpf代表1,1’-雙（二三級丁基膦基）二茂鐵，XantsPhos代表4,5-雙（二苯基膦）-9,9’-二甲基氧雜蒽，DPPA代表疊氮磷酸二苯酯，NaN
3代表疊氮化鈉，TMSN
3代表疊氮基三甲基矽烷，[Ir(OMe)(cod)]
2代表甲氧基（環辛二烯）合銥二聚體，TmPhen代表3,4,7,8-四甲基啡啉。Pd(OAc)
2代表醋酸鈀，Pd(MeCN)
2Cl
2代表雙乙腈二氯化鈀（Ⅱ），[PdCl(C
3H
5)]
2代表氯化烯丙基鈀二聚物，Pd(TFA)
2代表三氟乙酸鈀，[(cinnamyl)PdCl]
2代表氯化鈀（π-肉桂基）二聚物。
化合物依據本領域常規命名原則或者使用ChemDraw®軟體命名，市售化合物採用供應商目錄名稱。
下面通過實施例對本申請進行詳細描述，但並不意味著存在對本申請而言任何不利的限制。本文已經詳細地描述了本申請，其中也公開了其具體實施例方式，對本發明所屬技術領域具有通常知識者而言，在不脫離本申請精神和範圍的情況下針對本申請具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。
本發明所使用的原料如無特殊說明，均來自市售。
實施例1
步驟1
將化合物1（1.0 kg， 3.49 mol）溶解於二氯甲烷（10 L）中，冷卻至-30 ℃，加入三乙胺（1.17 kg, 11.53 mol）。攪拌溶解，緩慢滴加（約30分鐘加完）甲基磺醯氯（560.1 g, 4.89 mol）。保溫反應30分鐘，取樣HPLC監控，反應完全。將反應液滴加至5%檸檬酸水溶液（5 L）中淬滅，保證水相呈酸性（產物在鹼性條件下不穩定），維持淬滅溫度0-5℃，滴加完全，攪拌20分鐘。分離有機相，飽和食鹽水（10 L）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾（30℃）得淡黃色固體化合物2（937.0 g, yield 100%，理論收率計），直接用於下一步。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-
d) δ 7.25 – 7.08 (m, 2H), 4.73 (dd,
J= 6.8, 1.3 Hz, 1H), 2.13 (dddd,
J= 8.9, 5.8, 3.3, 1.3 Hz, 1H), 1.85 (ddd,
J= 7.5, 5.8, 4.3 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.35 (ddd,
J= 8.8, 7.5, 5.4 Hz, 1H), 0.95 (ddd,
J= 5.4, 4.3, 3.3 Hz, 1H).
步驟2
將化合物3的鹽酸鹽（1.21 kg, 4.19 mol）分散於DMF(4 L)中，加入三乙胺（706.9 g, 6.99 mol），攪拌溶解。室溫下，滴加化合物2（937.0 g, 3.49 mol）的DMF(6 L)溶液。室溫攪拌20分鐘，取樣HPLC監控，反應完全。向反應液中加入碘化亞銅（66.52 g， 349.6 mmol）和1,10-啡啉（125.9 g, 698.5 mmol），攪拌溶解，加入醋酸碘苯（1.24 kg, 3.84 mol），室溫攪拌40分鐘。取樣HPLC監控，反應完全，向反應液中加入10%亞硫酸鈉水溶液（10 L）淬滅，反應液用乙酸乙酯萃取（10 L×2），合併有機相依次用10%EDTA二鈉鹽水溶液洗滌（5 L×2），5%檸檬酸水溶液洗滌（5 L），水洗滌（5 L），減壓蒸餾去除溶劑，粗品用甲基三級丁基醚（5 L）和正庚烷（7 L）打漿的棕色固體化合物4（1.08 kg, 收率65%）
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.17 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.35 (dd,
J= 10.2, 8.4 Hz, 1H), 7.82 (dd,
J= 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 2.12 – 2.02 (m, 1H), 1.98 (ddd,
J= 7.5, 5.9, 4.3 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.31 (s, 9H), 1.26 – 1.14 (m, 1H), 0.90 (d,
J= 3.7 Hz, 1H).
步驟3
將化合物4（1.08 kg, 2.28 mol）溶解於DCM(10.8 L)中，加入吡啶（541.2 g, 6.84 mol）和苯甲醛（290.5 g, 2.74 mol），攪拌溶解。加入selectFluor（1.6 kg, 4.56 mol，提前微粉化）。室溫攪拌16-24小時（具體情況根據HPLC結果，化合物4：化合物5約1：1左右，停止反應）。加入10%亞硫酸氫鈉（5.4 L）水溶液，攪拌1小時，分離有機相，洗滌兩遍；有機相依次用10%檸檬酸水溶液（5 L×2），飽和食鹽水（5.4 L）洗滌，合併有機相，加壓蒸餾去除溶劑，柱層析（10 kg,100-200目矽膠，DCM/heptane=1:1至3:1）純化得粗品。產物粗品在甲醇（500 mL）打漿，得白色固體。將固體溶解於四氫呋喃（2 L）溶解，滴加至正庚烷（10 L）中，析出固體，烘乾得白色固體化合物5（470 g, 收率41%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.50 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.26 (dd,
J= 10.2, 8.4 Hz, 1H), 7.82 (dd,
J= 8.5, 1.8 Hz, 1H), 5.12 (d,
J= 1.2 Hz, 1H), 2.16 – 2.05 (m, 1H), 1.99 (ddd,
J= 7.6, 5.9, 4.1 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.30 (s, 9H), 1.22 (td,
J= 7.6, 4.7 Hz, 1H), 0.97 (q,
J= 4.3 Hz, 1H).
步驟4
將二異丙胺（1.16 kg, 11.48 mol）溶解於無水四氫呋喃(4.7 L)中，冷卻至-30~-40℃，滴加正丁基鋰（4.6 L, 11.48 mol, 2.5 M），製備LDA溶液備用；
將乙醯乙酸異丙酯（827.2 g, 5.74 mol）溶解於無水四氫呋喃(4.7 L)中，記作S1溶液；
將化合物5（470 g, 0.956 mol）溶解於無水四氫呋喃(9.4 L)中，記作S2溶液；
搭建PFR設備，物料流速經計算得：LDA溶液=0.96 mL/min、S2=0.5 mL/min、S3=0.88 mL/min；
運行PFR設備，外溫-25~-35℃下，將S1、LDA泵入反應管路， 反應10 min，乙醯乙酸異丙二負離子反應完全；泵入S2，反應10 min，HPLC監控，反應完全，並泵入飽和NH
4Cl溶液（流速：3.5 mL/min）。
收集反應液，分離有機相，水相用乙酸乙酯萃取（10 L），合併有機相，依次用5%檸檬酸水溶液（5 L）洗滌，飽和食鹽水（5 L）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾得粗品；
將粗品溶解於甲基三級丁基醚（1L）中，加入正庚烷（10L），攪拌打漿過夜，析出固體，過濾，濾餅烘乾得黃色固體化合物6（610 g，收率 40.7%）。MS (ESI) m/z (M+H)
+= 636.2。
步驟5
秤取化合物6（1.0 kg, 1.57 mol）溶解於二氯甲烷（10 L）中，反應液冷卻至5-10 ℃，向反應液中鼓入氮氣。加入2，6-二甲基吡啶（0.51 kg, 4.72 mol）滴加三氟甲磺酸三甲基矽酯（1.05 kg, 4.72 mol），滴加完全，緩慢升至室溫攪拌，反應2小時，取樣HPLC監控。反應完全，撤去氮氣鼓入裝置，反應液冷卻至0-10℃，滴加5%氫氧化鋰水溶液至反應液pH為12，室溫攪拌4小時。取樣HPLC監控，反應完全，過濾除去不溶物，分離有機相，水相用加入活性炭（100 g），室溫攪拌4小時，過濾，濾渣用5%氫氧化鋰水溶液洗滌，合併水相，用2 M稀鹽酸調pH至5，析出固體，過濾，濾餅用水洗滌，烘乾得到淡黃色固體化合物7（190 g，收率33.7%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 7.86 (dd,
J= 10.4, 8.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.39 (dd,
J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.93 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.36 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 2.81 – 2.69 (m, 1H), 2.29 – 2.17 (m, 1H), 1.30 (td,
J= 8.0, 4.8 Hz, 1H), 0.53 (q,
J= 4.4 Hz, 1H).
步驟6
將化合物7（190 g，0.53 mol）溶解於四氫呋喃（1.6L）中，加入三乙胺（80.3 g, 0.80 mol），反應液冷卻至0-5℃，滴加對甲苯磺醯氯（110.78 g, 0.58 mol）的四氫呋喃（400 mL）溶液，保溫攪拌 2小時，取樣HPLC監控，反應完全，加入乙酸乙酯（1 L×2）萃取，合併有機相，依次用水（1 L），飽和食鹽水（1 L）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾去除溶劑，加入異丙醇（2 L），加熱至回流反應2小時，降至室溫，析出固體，過濾，濾餅用異丙醇洗滌，烘乾得灰色固體化合物7a（230 g, 收率 84.6%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6) δ 11.94 (s, 1H), 7.90 – 7.78 (m, 3H), 7.50 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 6.73 (s, 2H), 6.39 (dd,
J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.25 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 5.71 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 2.88 – 2.79 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.30 – 2.20 (m, 1H), 1.34 (td,
J= 8.0, 4.8 Hz, 1H), 0.67 (q,
J= 4.4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)
+= 512.12，
步驟7
將化合物7a(217.5 g, 425.2 mmol)，無水乙酸鉀（125.1 g, 1275 mmol），分散於三級戊醇（2.6 L）中。向反應液中鼓入氮氣，1個小時後，依次加入BisB(pin)(161.9 g, 637.8 mmol)，二苯基三級丁基磷（5.15 g, 21.2 mmol），氯化烯丙基鈀二聚物（1.87 g, 5.10 mmol）。撤去氮氣鼓入裝置，安裝氮氣球，置換2次。加熱至70℃，反應16小時。取樣分析，反應完全，反應 液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯（2 L）稀釋，過濾，濾液減壓蒸餾去除溶劑。剩餘固體中加入甲基三級丁基醚（2 L）和5%氫氧化鋰水溶液（2 L），室溫攪拌2小時，過濾去除不溶物，濾餅用5%氫氧化鋰水溶液洗滌，合併濾液，靜置分層，水相用甲基三級丁基醚（1 L）洗滌，水相用2 M稀鹽酸調至溶液pH 4-5，析出固體，過濾，濾餅用水洗滌，55℃鼓風乾燥，得灰色固體化合物8（163.7 g, 收率87%，純度95%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.86 (dd,
J= 10.4, 8.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.52 (d,
J= 6.8 Hz, 2H), 6.39 (dd,
J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 2.89 – 2.76 (m, 1H), 2.29 – 2.18 (m, 1H), 1.32 (td,
J= 8.0, 4.8 Hz, 1H), 0.53 (q,
J= 4.4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)
+= 386.12
對上述步驟7中Pd源、Pd用量、配體和反應溫度進行篩選，結果匯總如下：
化合物8的製備
| 編號 | Pd 源 | Pd 用量 | 配體 | 溫度 | 純度 |
| 1 | [Pd(C 3H 5)Cl] 2 | 0.5 mol% | Ph 2P(t-Bu) | 90℃ | 82.5% |
| 2 | [Pd(C 3H 5)Cl] 2 | 0.8 mol% | Ph 2P(t-Bu) | 90℃ | 84.0% |
| 3 | [Pd(C 3H 5)Cl] 2 | 1.0 mol% | Ph 2P(t-Bu) | 90℃ | 82.7% |
| 4 | [Pd(C 3H 5)Cl] 2 | 2.0 mol% | Ph 2P(t-Bu) | 90℃ | 96.7% |
| 5 | [Pd(C 3H 5)Cl] 2 | 2.0 mol% | (o-anisyl) 3P | 90℃ | 97.6% |
| 6 | [Pd(C 3H 5)Cl] 2 | 2.0 mol% | Ph 2PCy | 90℃ | 94.6% |
| 7 | [Pd(C 3H 5)Cl] 2 | 1.5 mol% | Ph 2P(t-Bu) | 70℃ | 92.1% |
| 8 | [Pd(C 3H 5)Cl] 2 | 1.5 mol% | Ph 2P(t-Bu) | 60℃ | 89.4% |
步驟8
將化合物8(163.7 g, 425.2 mmol)，化合物（Ⅰ-9）（115.8 g, 446.4 mmol）和碳酸氫鉀（127.6 g, 1275.6 mmol），溶解於四氫呋喃（2.5 L）和水（500 mL）中，向反應液中鼓入氮氣，1個小時後，依次加入雙乙腈二氯化鈀(2.21 g, 8.58 mmol)，DPEphos（4.62 g, 8.58 mmol）。撤去氮氣鼓入裝置，安裝氮氣球，置換2次。加熱至60℃，反應16小時。取樣分析，反應完全，反應液冷卻至室溫，加入水（1 L）和乙酸乙酯（1 L），攪拌10分鐘，過濾去除不溶物，分離有機相，水相用乙酸乙酯（1 L×2）萃取，合併有機相，加入活性炭（32 g），室溫攪拌2小時，過去去除活性炭，濾液加入巰基矽膠（32 g, 100目），室溫攪拌2小時。過濾，濾渣用四氫呋喃洗滌，合併濾液，減壓蒸餾去除溶劑，柱層析純化得化合物36（202.3 g, 收率 90%，純度97%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.55 (s, 1H), 7.80 (dd,
J= 10.5, 8.3 Hz, 1H), 7.75 – 7.66 (m, 3H), 6.69 (s, 2H), 6.33 (dd,
J= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.45 (d,
J= 1.3 Hz, 1H), 2.65 (dtd,
J= 8.2, 4.2, 3.7, 2.0 Hz, 1H), 2.21 – 2.08 (m, 1H), 1.26 (td,
J= 8.0, 4.8 Hz, 1H), 0.46 (q,
J= 4.3 Hz, 1H). MS(ESI)m/z:(M+H)
+=520.1。
對上述步驟8中Pd源、Pd用量、配體和鹼進行篩選，結果匯總如下：
化合物36的製備
| 編號 | Pd 源 | Pd 用量 | 配體 | 鹼 | 純度 |
| 1 | Pd(OAc) 2 | 5.0 mol% | dppf | K 2CO 3 | 91.6% |
| 2 | Pd(OAc) 2 | 5.0 mol% | dippf | K 2CO 3 | 89.6% |
| 3 | Pd(OAc) 2 | 5.0 mol% | DPEPhos | K 2CO 3 | 91.2% |
| 4 | Pd(OAc) 2 | 5.0 mol% | Ad 2nBuP | K 2CO 3 | 89.3% |
| 5 | Pd(OAc) 2 | 5.0 mol% | dtbpf | K 2CO 3 | 90.9% |
| 6 | Pd(OAc) 2 | 5.0 mol% | BI-DIME | K 2CO 3 | 88.6% |
| 7 | Pd(OAc) 2 | 5.0 mol% | AmgenPhos | K 2CO 3 | 86.6% |
| 8 | Pd(OAc) 2 | 1.0 mol% | dippf | K 2CO 3 | 92.5% |
| 9 | Pd(MeCN) 2Cl 2 | 1.0 mol% | dippf | K 2CO 3 | 92.5% |
| 10 | Pd(MeCN) 2Cl 2 | 1.0 mol% | DPEPhos | K 2CO 3 | 94.4% |
| 11 | Pd(MeCN) 2Cl 2 | 1.0 mol% | DPEPhos | KHCO 3 | 96.2% |
| 12 | Pd(MeCN) 2Cl 2 | 1.0 mol% | DPEPhos | Na 2CO 3 | 94.6% |
| 13 | Pd(MeCN) 2Cl 2 | 1.0 mol% | DPEPhos | KF | 95.4% |
| 14 | Pd(MeCN) 2Cl 2 | 1.0 mol% | DPEPhos | CsF | 93.7% |
| 15 | Pd(DPEPhos)Cl 2 | 1.0 mol% | / | KHCO 3 | 96.5% |
| 16 | Pd(MeCN) 2Cl 2 | 0.8 mol% | DPEPhos | KHCO 3 | 96.8% |
實施例2：
將化合物7a（51.1 g，100 mmol）溶解於四氫呋喃（500 mL）和水（250 mL）中，氮氣置換氣體三次，氮氣保護下依次加入碳酸氫鉀(35.0 g，350 mmol)和Ⅰ-11（38.1 g，105 mmol），Pd(OAc)
2(0.27 g，1.2 mmol)和dppb (0.51 g，1.2 mmol)。加熱至50℃，反應16小時，取樣HPLC監控，反應完全。反應液冷卻至室溫，分離有機相，水相用乙酸乙酯（250 mL×2）萃取，合併有機相，依次用5%檸檬酸水溶液，水洗滌，飽和食鹽水洗滌，濃縮，粗品，柱層析純化得化合物36（41.5 g，產率80%）。
對上述實施例2中Pd源、Pd用量、配體、鹼、溶劑和溫度進行篩選，結果匯總如下：
化合物36的製備
| 編號 | Pd 源 | Pd 用量 | 配體 | 鹼 | 溶劑 | 溫度 | 純度 |
| 1 | Pd(MeCN) 2Cl 2 | 5.0 mol% | dppb | KHCO 3 | Me-THF/水 | 60℃ | 97.20% |
| 2 | Pd(MeCN) 2Cl 2 | 5.0 mol% | dppf | KHCO 3 | Me-THF/水 | 60℃ | 95.15% |
| 3 | Pd(MeCN) 2Cl 2 | 5.0 mol% | dippf | KHCO 3 | THF/水 | 60℃ | 88.88% |
| 4 | Pd(MeCN) 2Cl 2 | 5.0 mol% | BI-DIME | KHCO 3 | THF/水 | 60℃ | 75.43% |
| 5 | Pd(MeCN) 2Cl 2 | 5.0 mol% | XantPhos | KHCO 3 | Me-THF/水 | 60℃ | 90.90% |
| 6 | Pd(MeCN) 2Cl 2 | 5.0 mol% | DPEPhos | KHCO 3 | MeCN/水 | 60℃ | 90.71% |
| 7 | Pd(MeCN) 2Cl 2 | 5.0 mol% | dppb | KHCO 3 | THF/水 | 60℃ | 95.32% |
| 8 | Pd(MeCN) 2Cl 2 | 5.0 mol% | dppb | KHCO 3 | t-AmylOH/水 | 60℃ | 92.57% |
| 9 | Pd(MeCN) 2Cl 2 | 5.0 mol% | XantPhos | KHCO 3 | MeCN/水 | 60℃ | 82.67% |
| 10 | Pd(MeCN) 2Cl 2 | 5.0 mol% | XantPhos | KHCO 3 | i-PrOH/水 | 60℃ | 70.46% |
| 11 | [PdCl(C 3H 5)] 2 | 2.5 mol% | dppb | KHCO 3 | Me-THF/水 | 60℃ | 97.51% |
| 12 | [PdCl(C 3H 5)] 2 | 2.5 mol% | dppb | KHCO 3 | Me-THF/水 | 45℃ | 97.67% |
| 13 | [PdCl(C 3H 5)] 2 | 2.5 mol% | dppb | KHCO 3 | Me-THF/水 | 75℃ | 97.58% |
| 14 | Pd(TFA) 2 | 2.5 mol% | dppb | KHCO 3 | Me-THF/水 | 60℃ | 96.86% |
| 15 | [(cinnamyl)PdCl] 2 | 2.5 mol% | dppb | KHCO 3 | Me-THF/水 | 60℃ | 96.81% |
| 16 | Pd(MeCN) 2Cl 2 | 2.5 mol% | dppb | KHCO 3 | Me-THF/水 | 60℃ | 96.09% |
| 17 | Pd(OAc) 2 | 2.5 mol% | dppb | KHCO 3 | Me-THF/水 | 60℃ | 95.73% |
| 18 | Pd(OAc) 2 | 2.5 mol% | dppb | KHCO 3 | THF/水 | 45℃ | 95.92% |
| 19 | Pd(OAc) 2 | 1.0 mol% | dppb | KHCO 3 | Me-THF/水 | 45℃ | 97.69% |
| 20 | Pd(OAc) 2 | 1.0 mol% | dppb | K 2CO 3 | Me-THF/水 | 45℃ | 97.15% |
| 21 | Pd(OAc) 2 | 1.0 mol% | dppb | KF | Me-THF/水 | 45℃ | 90.60% |
| 22 | Pd(OAc) 2 | 1.0 mol% | dppb | KOAc | Me-THF/水 | 45℃ | 96.25% |
| 23 | Pd(OAc) 2 | 1.0 mol% | dppb | NaHCO 3 | Me-THF/水 | 45℃ | 90.95% |
| 24 | Pd(OAc) 2 | 1.0 mol% | dppb | Na 2CO 3 | Me-THF/水 | 45℃ | 97.49% |
| 25 | Pd(OAc) 2 | 1.0 mol% | dppb | KHCO 3 | THF/水 | 50℃ | 96.57% |
| 26 | Pd(OAc) 2 | 1.2 mol% | dppb | KHCO 3 | THF/水 | 50℃ | 96.57% |
實施例3：
步驟1：
將化合物1-B（7.0 g， 25.5 mmol）溶解於二氯甲烷（70 mL）中，N
2置換反應瓶中氣體。將反應液冷卻至-30 ℃，加入三乙胺（8.5 g, 84.1 mmol）。緩慢滴加甲基磺醯氯（4.1 g, 35.7 mmol）。保溫反應60分鐘，取樣HPLC監控反應。將反應液滴加至5%檸檬酸水溶液（100 mL）中淬滅，維持淬滅溫度0-5℃，攪拌20分鐘。分離有機相，飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾（30℃），柱層析（100-200目矽膠，EA/heptane=1:2至1:1）得淡黃色固體化合物2-B（5.2 g, yield 80%）。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-
d) δ 7.34 – 7.22 (m, 1H), 7.12 (d,
J= 13.2 Hz, 1H), 5.01 – 4.85 (m, 1H), 2.75 – 2.55 (m, 2H), 2.52 – 2.39 (m, 1H), 2.07 – 1.96 (m, 1H), 1.56 (s, 9H). MW = 256.26, MS (ESI) m/z (M+H)
+= 257.09.
步驟2：
將化合物3分散於DMF(25 mL)中，加入三乙胺（4.1 g, 41.0 mmol），攪拌溶解。室溫下滴加化合物2-B（5.2 g, 20.5 mmol）的DMF(25 mL)溶液。室溫攪拌30分鐘，取樣HPLC監控，反應完全。向反應液中加入碘化亞銅（0.38 g， 2.0 mmol）和1,10-啡啉（0.74 g, 4.1 mmol），攪拌溶解，加入醋酸碘苯（7.2 g, 22.5 mmol），室溫攪拌2小時。取樣HPLC監控，反應完全，向反應液中加入10%亞硫酸鈉水溶液（40 mL）淬滅，反應液用乙酸乙酯萃取（200 mL×2），合併有機相依次用10%EDTA二鈉鹽水溶液洗滌（20 mL×2），5%檸檬酸水溶液洗滌（20 mL），水洗滌（20 mL），減壓蒸餾去除溶劑，柱層析（100-200目矽膠，DCM/MeOH=50:1至30:1）得到棕色固體化合物4-B（6.6 g, 收率70%）。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-
d) δ 9.78 (s, 1H), 8.54 (t,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.29 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 2.99 – 2.70 (m, 1H), 2.56 – 2.18 (m, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.43 (s, 9H). MW = 461.49, MS (ESI) m/z (M+H)
+= 462.18
步驟3：
將化合:4-B（6.6 g, 14.4 mmol）溶解於DCM(52 mL)中，加入吡啶（3.4 g, 43.2 mmol）和苯甲醛（1.8 g, 17.3 mmol），攪拌溶解。加入Selectfluor（10.2 g, 28.8 mmol）。室溫攪拌24-36小時。加入10%亞硫酸氫鈉（25 mL）水溶液，攪拌1小時，分離有機相，洗滌兩遍；有機相依次用10%檸檬酸水溶液（20 mL×2），飽和食鹽水（20 mL）洗滌，合併有機相，加壓蒸餾去除溶劑，柱層析（100-200目矽膠，EA/heptane=1:2至1:1）純化得目標化合物，烘乾得棕色固體5-B（3.4 g, 收率50%）。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-
d) δ 10.48 (s, 1H), 8.42 (t,
J= 9.2 Hz, 1H), 7.90 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.32 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 2.89 – 2.74 (m, 1H), 2.66 – 2.51 (m, 2H), 2.47 – 2.32 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.49 (s, 9H). MW = 479.48, MS (ESI) m/z (M+H)
+= 480.19。
步驟4：
將二異丙胺（35.9 g, 355.2 mmol）溶解於無水四氫呋喃(110 mL)中，冷卻至-30~-40℃，滴加正丁基鋰（222 mL, 355.2 mmol, 1.6 M），製備LDA溶液備用。將乙醯乙酸異丙酯（25.9 g, 177.6 mmol）溶解於無水四氫呋喃(110 mL)中，將此溶液滴加到製備的LDA溶液中，並於-30℃攪拌30min。將化合物5-B（14.2 g, 29.6 mmol）溶解於無水四氫呋喃(220 mL)中，將此溶液滴加到反應中，並於-30℃攪拌30min。反應完全，並泵入加入飽和NH
4Cl溶液，分離有機相，水相用乙酸乙酯萃取（200 mL），合併有機相，依次用5%檸檬酸水溶液（100 mL）洗滌，飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾得粗品，將粗品溶解於甲基三級丁基醚（20 mL）中。將粗品的甲基三級丁基醚溶液滴加到正庚烷（200 mL）中，攪拌打漿，析出固體，過濾，濾餅烘乾得黃色固體6-B（14.8 g，收率80%）。MW = 623.65, MS (ESI) m/z (M+H)
+= 624.30。
步驟5：
秤取化合物6-B（14.8 g, 23.5 mmol）溶解於二氯甲烷（150 mL）中，加入2,6-二甲基吡啶（15.1 g, 141 mmol）和TMSOTf（29.1 g, 141 mmol），室溫攪拌，反應完全。反應液冷卻至0-10℃，滴加5%氫氧化鈉水溶液至反應液pH為12，室溫攪拌2小時。反應完全，過濾除去不溶物，分離有機相，水相加入稀鹽酸溶液，調水相PH為6~7左右，有固體析出。過濾，烘乾得到化合物7-B（7.7 g, yield 95%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.67 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 7.88 (dd,
J= 10.4, 8.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.39 (dd,
J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.63 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 5.47 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 3.14 – 2.97 (m, 2H), 2.49 – 2.24 (m, 2H). MW = 345.31，MS (ESI) m/z (M+H)
+= 346.03。
步驟6：
秤取化合物7-B(7.7 g, 22.3 mmol)，溶解於四氫呋喃（80 mL）中。加入三乙胺（3.4 g, 33.4 mmol），將反應置於冰浴中，滴加對甲基苯磺醯氯（5.3 g, 27.2 mmol）的四氫呋喃溶液。滴加成後，反應於室溫攪拌過夜。反應完全，加入水和乙酸乙酯，分離有機相，水相用乙酸乙酯萃取（200 mL），合併有機相，依次用水（100 mL）洗滌，飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，柱層析（100-200目矽膠，EA/heptane=2:3至1:1）得到棕色固體產物7a-B（10.2 g，產率90%）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.74 (s, 1H), 7.90 – 7.81 (m, 3H), 7.51 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 6.76 (s, 2H), 6.39 (dd,
J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.22 – 6.16 (m, 1H), 5.78 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 5.65 (dd,
J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.25 – 3.02 (m, 2H), 2.56 – 2.50 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.26 – 2.16 (m, 1H). MW = 499.49，MS (ESI) m/z (M+H)
+= 500.05.
步驟7：
將化合: 7a-B (3.4 g, 6.8 mmol)，無水乙酸鉀（2.0 g, 20.4 mmol），分散於三級戊醇（35 mL）中。依次加入BisB(pin)
(2.6 g, 10.2 mmol)，二苯基三級丁基磷（0.080 g, 0.34 mmol），氯化烯丙基鈀二聚物（0.030 g, 0.082 mmol）。氮氣置換3次。加熱至70℃，反應16小時。取樣分析，反應完全，濃縮反應液。向濃縮化合物中加入二氯甲烷（100 mL）和10%氫氧化鋰水溶液（35 mL），室溫攪拌1小時，過濾去除不溶物，濾餅用水洗滌，合併濾液，靜置分層，水相用二氯甲烷（50 mL）洗滌。靜置分層，水相用2M稀鹽酸調至溶液pH 5-6，析出固體，過濾，濾餅用水洗滌，55℃鼓風乾燥，得淡黃色固:8-B (2.0 g, 產率80%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.74 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 7.86 (dd,
J= 10.4, 8.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.39 (dd,
J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.71 (dd,
J= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 3.26 – 3.03 (m, 2H), 2.49 – 2.40 (m, 1H), 2.35 – 2.21 (m, 1H). MW = 373.13，MS (ESI) m/z (M+H)
+= 374.04.
步驟8：
將化合物8-B(0.50 g, 1.34 mmol)和化合物Ⅰ-9（0.36 g, 1.41 mmol），碳酸氫鉀（0.40 g, 4.02 mmol），溶解於四氫呋喃（10 mL）和水（2 mL）中，氮氣置換3次後，依次加入雙乙腈二氯化鈀(0.007 g, 0.027 mmol)，DPEphos（0.014 g, 0.027 mmol），氮氣置換3次。加熱至60℃，反應16小時。取樣分析，反應完全，反應液冷卻至室溫，加入水（50 mL）和乙酸乙酯（50 mL），攪拌10分鐘，過濾祛除不溶物。靜置分層，分離有機相，水相用乙酸乙酯（40 mL×2）萃取，合併有機相，加入巰基矽膠（1.5 g, 100目），室溫攪拌2小時。過濾，濾渣用乙酸乙酯洗滌，合併濾液，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸餾祛除溶劑，柱層析（100-200目矽膠，DCM/MeOH=30:1）純化得淡黃色固體化合物36-B（0.54 g, 產率80%）
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.72 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 7.88 (dd,
J= 10.8, 8.0 Hz, 1H), 7.83 – 7.77 (m, 2H), 7.76 (t,
J= 1.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.40 (dd,
J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.71 (dd,
J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 3.15 – 2.94 (m, 2H), 2.49 – 2.42 (m, 1H), 2.32 – 2.20 (m, 1H). MW = 507.89 MS，(ESI) m/z (M+H)
+= 508.08.
實施例4
將化合物7a-B（0.50 g，1 mmol）溶解於四氫呋喃（5 mL）和水（2.5 mL）中，氮氣置換氣體三次，氮氣保護下依次加入碳酸氫鉀(0.35 g，3.50 mmol)和化合物Ⅰ-11（0.38 g，1.05 mmol），Pd(OAc)
2(0.003 g，0.012 mmol)和dppb (0.005 g，0.012 mmol)。加熱至50℃，反應16小時，取樣HPLC監控，反應完全。反應液冷卻至室溫，分離有機相，水相用乙酸乙酯（15 mL×2）萃取，合併有機相，依次用5%檸檬酸水溶液，水洗滌，飽和食鹽水洗滌，濃縮，粗品，柱層析純化得化合物36-B（0.39 g，產率76%）。
實施例5
步驟1A：
向250 mL三口瓶中加入原料Ⅲ-1 （7.5 g，36.3 mmol)，Ⅲ-2 （18.4 g ，50.2 mmol)，醋酸鉀（11.4 g，116.2 mmol)，二㗁烷75 mL，真空置換5次，氮氣保護下加入PdCl
2(dppf) （2.6 g，3.6 mmol)。攪拌升溫至80~85℃，反應19 h。取樣檢測反應完成後，將反應降溫至20~30℃，過濾，濾液於55~60℃減壓濃縮至無餾分。加入正庚烷75 mL攪拌後，過濾，濾液濃縮至無餾分得到油狀物Ⅲ-3（19.5 g，純度70%~75%），MW=309.64, MS (ESI) m/z (M+H)
+=310.30, 直接用於下步反應。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.27 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 7.14 (dd,
J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.62 (d,
J= 10.8 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 1.41 (q,
J= 7.6 Hz, 8H), 0.89 (t,
J= 7.6 Hz, 12H).
步驟1B：（化合物Ⅲ-3的另一製備方法）
秤量化合物Ⅲ-4（0.51 g，4 mmol)，加入環戊基甲醚（3 mL），於室溫攪拌溶解待用。
秤量[Ir(OMe)(cod)]
2（0.024 g, 0.006 mmol）, 加入環戊基甲醚（0.5 mL）; 秤量Tmphen（0.028 g, 0.024 mmol）, 加入環戊基甲醚（0.5 mL）。將[Ir(OMe)(cod)]
2的環戊基甲醚溶液和Tmphen的環戊基甲醚溶液混合，並於室溫攪拌10min。
秤量化合物Ⅲ-2（2.2 g，6 mmol)，加入環戊基甲醚（5.6 mL），於室溫攪拌。加入[Ir(OMe)(cod)]
2和Tmphen的環戊基甲醚溶液混合溶液，於室溫攪拌10 min，加入化合物Ⅲ-4的環戊基甲醚溶液。用環戊基甲醚（1.0 mL）沖洗反應瓶。反應於室溫攪拌10 min，升溫至80℃~90℃攪拌。反應完成後，將反應液濃縮，柱層析純化得到化合物Ⅲ-3（1.3 g，產率90%）。
步驟2A：
乙酸酐（20 g, 195.9 mmol）和甲酸（10.8 g, 234.6 mmol），升溫至55~60℃，反應兩小時，製備甲酸乙酸酐密封備用。
向化合物Ⅲ-3 （6.5 g，12.1 mmol)中加入甲苯30 mL，攪拌溶解，降溫至0~10℃。秤取2.7g製備好的甲酸乙酸酐和15 mL甲苯攪拌溶解，緩慢滴加入上述反應液中，控制滴加溫度在0~10℃，滴加完畢，攪拌30分鐘，將反應液於55~60℃減壓濃縮至無餾分，加入15 mL吡啶和DPPA （4.6 g, 16.7 mmol），攪拌升溫至90~95℃，反應30~35小時。取樣HPLC監控，反應完全，將反應液濃縮，柱層析純化（100-200目矽膠，heptane:EA = 10:1）得到化合物I-11（3.7 g，產率85%）。MW = 362.66, MS (ESI) m/z (M+H)
+= 363.20.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.78 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 7.86 (dd,
J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.81 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 7.70 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 1.56 (q,
J= 8.0 Hz, 8H), 0.76 (t,
J= 8.0 Hz, 12H)
步驟2B（化合物I-11的另一製備方法）
將化合物Ⅲ-3 （6.5 g，12.1 mmol)，原甲酸三乙酯 (5.4 g，36.3 mmol)，冰乙酸(130 mL)，加入到反應瓶中。氬氣置換三次瓶中氣體，加入NaN
3（2.3 g, 36.3 mmol）（TMS-N
3等疊氮試劑），反應於室溫（20℃）條件下攪拌4 h，取樣HPLC監控，反應完全。加入飽和Na
2CO
3水溶液調PH至8左右，加EA萃取水相兩次，合併有機相，並用飽和食鹽水洗滌。無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，減壓蒸餾祛除溶劑，柱層析（100-200目矽膠，heptane:EA = 10:1）得化合物I-11（3.7 g，產率85%）。
在本說明書的描述中，參考術語「一個實施例」、「一些實施例」、 「示例」、「具體示例」、或「一些示例」等的描述意指結合該實施例或示例描述的具體特徵、結構、材料或者特點包含於本發明的至少一個實施例或示例中。在本說明書中，對上述術語的示意性表述不必須針對的是相同的實施例或示例。而且，描述的具體特徵、結構、材料或者特點可以在任一個或多個實施例或示例中以合適的方式結合。此外，在不相互矛盾的情況下，本發明所屬技術領域具有通常知識者可以將本說明書中描述的不同實施例或示例以及不同實施例或示例的特徵進行結合和組合。
儘管上面已經示出和描述了本發明的實施例，可以理解的是，上述實施例是示例性的，不能理解為對本發明的限制，本發明所屬技術領域具有通常知識者在本發明的範圍內可以對上述實施例進行變化、修改、替換和變型。
無
無
Claims (41)
- 一種製備式（I-10）所示化合物或其光學異構體的方法，其中，將式（I-8）所示化合物與式（I-9）所示化合物進行接觸，獲得式（I-10）所示化合物或其光學異構體， ， ， ， 其中，R 5分別獨立地選自H、三級丁氧羰基、2-四氫吡喃基、苄氧基羰基、乙醯基、苄基和對甲氧基苄基； R 6分別獨立地選F、Cl和 Br。
- 一種式（I-8）所示化合物或其光學異構體， ， 其中，R 5分別獨立地選自H、三級丁氧羰基、2-四氫吡喃基、苄氧基羰基、乙醯基、苄基和對甲氧基苄基； R 6分別獨立地選自F、Cl和 Br。
- 一種式（I-7）或式（I-7a）所示化合物或其光學異構體， ， ， 其中，R 5分別獨立地選自H、三級丁氧羰基、2-四氫吡喃基、苄氧基羰基、乙醯基、苄基和對甲氧基苄基； R 6分別獨立地選自F、Cl和 Br。
- 一種式（I-6）所示化合物或其光學異構體， ， 其中，R 2、R 4、R 5分別獨立地選自H、三級丁氧羰基、2-四氫吡喃基、苄氧基羰基、乙醯基、苄基和對甲氧基苄基； R 3分別獨立地選自甲基、乙基、異丙基、三級丁基和苄基； R 6分別獨立地選自F、Cl和 Br。
- 一種式（I-5）所示化合物或其光學異構體， ， 其中，R 2、R 4、R 5分別獨立地選自H、三級丁氧羰基、2-四氫吡喃基、苄氧基羰基、乙醯基、苄基和對甲氧基苄基； R 6分別獨立地選自F、Cl和 Br。
- 一種式（I-4）所示化合物或其光學異構體， ， 其中，R 2、R 4、R 5分別獨立地選自H、三級丁氧羰基、2-四氫吡喃基、苄氧基羰基、乙醯基、苄基和對甲氧基苄基。
- 一種式（I-2）所示化合物或其光學異構體， ， 其中，R 1分別獨立地選自H、Cl和Br； R 2分別獨立地選自H、三級丁氧羰基、2-四氫吡喃基、苄氧基羰基、乙醯基、苄基和對甲氧基苄基。
- 一種式（I-1）所示化合物或其光學異構體， ， 其中，R 1分別獨立地選自H、Cl和Br； R 2分別獨立地選自H、三級丁氧羰基、2-四氫吡喃基、苄氧基羰基、乙醯基、苄基和對甲氧基苄基。
- 一種製備式（I-10）所示化合物或其光學異構體的方法，其中，包括：使用式（I-8）所示化合物或式（I-7）所示化合物、式（I-7a）所示化合物、式（I-6）所示化合物、式（I-5）所示化合物、式（I-4）所示化合物、式（I-2）所示化合物或式（I-1）所示化合物中的一個或多個化合物做中間體， ， ， ， ， ， ， ， ， 其中，R 1分別獨立地選自H、Cl和Br； R 2、R 4、R 5分別獨立地選自H、三級丁氧羰基、2-四氫吡喃基、苄氧基羰基、乙醯基、苄基和對甲氧基苄基； R 3分別獨立地選自甲基、乙基、異丙基、三級丁基和苄基； R 6分別獨立地選自F、Cl和 Br。
- 如請求項2所述的化合物或其光學異構體，其中，所述式（I-8）所示化合物是通過如下方法製備獲得的，包括：將式（I-7a）所示化合物進行硼酸化反應獲得的。
- 如請求項3所述的化合物或其光學異構體，其中，所述式（I-7a）所示化合物是通過如下方法製備獲得的，包括：將式（I-7）所示化合物進行磺醯化反應獲得的。
- 如請求項3所述的化合物或其光學異構體，其中，所述式（I-7）所示化合物是通過如下方法製備獲得的，包括：將式（I-6）所示化合物進行環化反應獲得的。
- 如請求項4所述的化合物或其光學異構體，其中，所述式（I-6）所示化合物是通過如下方法製備獲得的，包括：將式（I-5）所示化合物進行開環反應獲得的。
- 如請求項5所述的化合物或其光學異構體，其中，所述式（I-5）所示化合物是通過如下方法製備獲得的，包括：將式（I-4）所示化合物進行鹵化反應獲得的。
- 如請求項6所述的化合物或其光學異構體，其中，所述式（I-4）所示化合物是通過如下方法製備獲得的，包括：將式（I-2）所示化合物進行環化反應獲得的。
- 如請求項7所述的化合物或其光學異構體，其中，所述式（I-2）所示化合物是通過如下方法製備獲得的，包括：將式（I-1）所示化合物進行脫水反應獲得的。
- 一種請求項2或9所述的式（I-8）所示化合物或其光學異構體或請求項3或12所述的式（I-7）所示化合物或其光學異構體或請求項3或11所述的式（I-7a）所示化合物或其光學異構體或請求項4或13所述的式（I-6）所示化合物或其光學異構體或請求項5或14所述的式（I-5）所示化合物或其光學異構體或請求項6或15所述的式（I-4）所示化合物或其光學異構體或請求項7或16所述的式（I-2）所示化合物或其光學異構體或請求項8所述的式（I-1）所示化合物或其光學異構體在製備式（I-10）所示化合物中的用途。
- 一種製備式（I-10-a）所示化合物或其光學異構體的方法，其中，包括：獲得式（I-8-a）所示化合物或式（I-7-a）所示化合物或式（I-7a-a）所示化合物或式（I-6-a）所示化合物或式（I-5-a）所示化合物或式（I-4-a）所示化合物或式（I-2-a）所示化合物或式（I-1-a）所示化合物， ， ， ， ， ， ， ， ， ， 其中，R 1分別獨立地選自H、Cl和Br； R 2、R 4、R 5分別獨立地選自H、三級丁氧羰基、2-四氫吡喃基、苄氧基羰基、乙醯基、苄基和對甲氧基苄基； R 3分別獨立地選自甲基、乙基、異丙基、三級丁基和苄基； R 6分別獨立地選自F、Cl和 Br。
- 一種製備式（I-10）所示化合物或其光學異構體的方法，其中，將式（I-7a）所示化合物與式（I-11）所示化合物進行接觸，獲得式（I-10）所示化合物或其光學異構體， ， ， 其中， R 5分別獨立地選自H、三級丁氧羰基、2-四氫吡喃基、苄氧基羰基、乙醯基、苄基和對甲氧基苄基； R 6分別獨立地選Cl和 Br。
- 一種式（I-11）和式（III-3）所示化合物或其光學異構體， ， 。
- 如請求項20所述的化合物或其光學異構體，其中，所述式（I-11）所示化合物是通過如下方法製備獲得的，包括：將式（III-3）所示化合物進行四氮唑環化反應獲得的。
- 如請求項21所述的化合物或其光學異構體，其中，所述式（III-3）所示化合物是通過如下方法製備獲得的，包括：將化合物（III-1）或化合物（III-4）與化合物（III-2）反應獲得的。
- 一種式（I-8-a）所示化合物或其光學異構體或式（I-7-a）所示化合物或其光學異構體或式（I-7a-a）所示化合物或其光學異構體或式（I-6-a）所示化合物或其光學異構體或式（I-5-a）所示化合物或其光學異構體或式（I-4-a）所示化合物或其光學異構體或式（I-2-a）所示化合物或其光學異構體或式（I-1-a）所示化合物或其光學異構體或式（III-3）所示化合物在製備式（I-10-a）所示化合物中的用途。
- 一種製備式（II-10）所示化合物或其光學異構體的方法，其中，將式（II-8）所示化合物與式（Ⅰ-9）所示化合物進行接觸，獲得式（II-10）所示化合物或其光學異構體， ， ， ， 其中，R 5a分別獨立地選自H、三級丁氧羰基、2-四氫吡喃基、苄氧基羰基、乙醯基、苄基和對甲氧基苄基； R 6a分別獨立地選F、Cl和Br。
- 一種式（II-8）所示化合物或其光學異構體， ， 其中，R 5a分別獨立地選自H、三級丁氧羰基、2-四氫吡喃基、苄氧基羰基、乙醯基、苄基和對甲氧基苄基； R 6a分別獨立地選自F、Cl和Br。
- 一種式（II-7）或式（II-7a）所示化合物或其光學異構體， ， ， 其中，R 5a分別獨立地選自H、三級丁氧羰基、2-四氫吡喃基、苄氧基羰基、乙醯基、苄基和對甲氧基苄基； R 6a分別獨立地選自F、Cl和 Br。
- 一種式（II-6）所示化合物或其光學異構體， ， 其中，R 2a、R 4a、R 5a分別獨立地選自H、三級丁氧羰基、2-四氫吡喃基、苄氧基羰基、乙醯基、苄基和對甲氧基苄基； R 3a分別獨立地選自甲基、乙基、異丙基、三級丁基和苄基； R 6a分別獨立地選自F、Cl和 Br。
- 一種式（II-5）所示化合物或其光學異構體， ， 其中，R 2a、R 4a、R 5a分別獨立地選自H、三級丁氧羰基、2-四氫吡喃基、苄氧基羰基、乙醯基、苄基和對甲氧基苄基； R 6a分別獨立地選自F、Cl和Br。
- 一種式（II-4）所示化合物或其光學異構體， ， 其中，R 2a、R 4a、R 5a分別獨立地選自H、三級丁氧羰基、2-四氫吡喃基、苄氧基羰基、乙醯基、苄基和對甲氧基苄基。
- 一種式（II-2）所示化合物或其光學異構體， ， 其中，R 1a分別獨立地選自H、Cl和Br； R 2a分別獨立地選自H、三級丁氧羰基、2-四氫吡喃基、苄氧基羰基、乙醯基、苄基和對甲氧基苄基。
- 一種式（II-1）所示化合物或其光學異構體， ， 其中，R 1a分別獨立地選自H、Cl和Br； R 2a分別獨立地選自H、三級丁氧羰基、2-四氫吡喃基、苄氧基羰基、乙醯基、苄基和對甲氧基苄基。
- 一種製備式（II-10）所示化合物或其光學異構體的方法，其中，包括：使用式（II-8）所示化合物、式（II-7）所示化合物、式（II-7a）所示化合物、式（II-6）所示化合物、式（II-5）所示化合物、式（II-4）所示化合物、式（II-2）所示化合物或式（II-1）所示化合物中的一個或多個化合物做中間體， ， ， ， ， ， ， ， ， ， 其中，R 1a分別獨立地選自H、Cl和Br； R 2a、R 4a、R 5a分別獨立地選自H、三級丁氧羰基、2-四氫吡喃基、苄氧基羰基、乙醯基、苄基和對甲氧基苄基； R 3a分別獨立地選自甲基、乙基、異丙基、三級丁基和苄基； R 6a分別獨立地選自F、Cl和Br。
- 如請求項25所述的化合物或其光學異構體，其中，所述式（II-8）所示化合物是通過如下方法製備獲得的，包括：將式（II-7a）所示化合物進行硼酸化反應獲得的。
- 如請求項26所述的化合物或其光學異構體，其中，所述式（II-7a）所示化合物是通過如下方法製備獲得的，包括：將式（II-7）所示化合物進行磺醯化反應獲得的。
- 如請求項26所述的化合物或其光學異構體，其中，所述式（II-7）所示化合物是通過如下方法製備獲得的，包括：將式（II-6）所示化合物進行環化反應獲得的。
- 如請求項27所述的化合物或其光學異構體，其中，所述式（II-6）所示化合物是通過如下方法製備獲得的，包括：將式（II-5）所示化合物進行開環反應獲得的。
- 如請求項28所述的化合物或其光學異構體，其中，所述式（II-5）所示化合物是通過如下方法製備獲得的，包括：將式（II-4）所示化合物進行鹵化反應獲得的。
- 如請求項29所述的化合物或其光學異構體，其中，所述式（II-4）所示化合物是通過如下方法製備獲得的，包括：將式（II-2）所示化合物進行環化反應獲得的。
- 根據權利要30所述的化合物或其光學異構體，其中，所述式（II-2）所示化合物是通過如下方法製備獲得的，包括：將式（II-1）所示化合物進行脫水反應獲得的。
- 一種請求項25或33所述的式（II-8）所示化合物或其光學異構體或請求項26或35所述的式（II-7）所示化合物或其光學異構體或請求項26或34所述的式（II-7a）所示化合物或其光學異構體或請求項27或36所述的式（II-6）所示化合物或其光學異構體或請求項28或37所述的式（II-5）所示化合物或其光學異構體或請求項29或38所述的式（II-4）所示化合物或其光學異構體或請求項30或39所述的式（II-2）所示化合物或其光學異構體或請求項31所述的式（II-1）所示化合物或其光學異構體在製備式（II-10）所示化合物中的用途。
- 一種製備式（II-10）所示化合物或其光學異構體的方法，其中，將式（II-7a）所示化合物與式（I-11）所示化合物進行接觸，獲得式（II-10）所示化合物或其光學異構體， ， ， 其中， R 5a分別獨立地選自H、三級丁氧羰基、2-四氫吡喃基、苄氧基羰基、乙醯基、苄基和對甲氧基苄基； R 6a分別獨立地選F、Cl和Br。
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2023
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- 2023-03-21 WO PCT/CN2023/082886 patent/WO2023179624A1/zh unknown
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| Publication number | Publication date |
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| TWI833610B (zh) | 2024-02-21 |
| WO2023179624A1 (zh) | 2023-09-28 |
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